弥散性隐球菌病合并水痘-带状疱疹病毒感染的特发性CD4 + T淋巴细胞减少:一例报告及文献复习

背景

特发性CD4 + T淋巴细胞减少症(ICL)是一种罕见的免疫缺陷综合征，不伴有各种机会性感染。隐球菌和水痘带状疱疹病毒是最常见的机会感染。

方法

我们描述了一例ICL患者播散性隐球菌病伴水痘-带状疱疹病毒合并感染的病例，并回顾了所有已发表的报告。ICL共纳入26例隐球菌脑膜炎病例。

讨论

临床医生对ICL仍然知之甚少。ICL隐球菌脑膜炎患者多表现为亚急性或慢性头痛、发热，部分患者表现不典型，难以早期诊断。脑脊液的某些特征有助于预测该病的预后。隐球菌病合并水痘-带状疱疹病毒感染是罕见但严重的。

结论

我们建议在不寻常或复发性感染患者中评估CD4 + T细胞。由于对ICL的病理生理学了解甚少，目前还没有针对ICL的标准治疗方法。需要提高对该病的认识，并及早预防CD4细胞减少。

特发性CD4 + T淋巴细胞减少症(ICL)是一种罕见的免疫缺陷综合征，表现为CD4 + T淋巴细胞不明原因的减少，没有证据表明人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或任何其他原因的免疫缺陷[1］．它被定义为至少两次有记录的CD4 + t细胞绝对计数< 300个/L或<淋巴细胞总数的20%，通常间隔两到三个月[2］．ICL患者通常表现为机会性感染、恶性肿瘤或自身免疫性疾病。隐球菌感染是ICL患者最常见的机会感染[1］．隐球菌脑膜炎是最严重的疾病，发病率和死亡率都很高[3.，4，5］．在这里，我们报告一例ICL患者播散性隐球菌病合并水痘-带状疱疹病毒感染的病例，并对相关文献进行了回顾。ICL在一些似乎具有免疫能力的患者中不应被忽视。

1例44岁男性，因头痛10天无发热等症状就诊急诊科，医生给他开了一些止痛药。两周后出现发热、呕吐、谵妄、尿潴留等症状。他没有医疗或手术史，也没有吸毒或酗酒史。生命体征包括体温38.5℃，呼吸20次/min，心率97次/min，血压133/90 mmHg, O₂环境空气饱和度97%。体格检查显示下肢肌肉力量下降，颈部僵硬，呈Kernig's和Brudzinki's阳性。

实验室检测结果如下:白细胞计数为15.3/mm^3.(参考范围3.5-9.5 /mm^3.)，中性粒细胞为14.18/mm^3.(参考范围1.8-6.3 /mm^3.)，淋巴细胞0.5/mm^3.(参考范围1.1-3.2 /mm^3.)，高敏c反应蛋白26.5 mg/L(参考范围0 ~ 5mg /L)，红细胞沉降速率46 mm/h(参考范围0 ~ 20mm /h)，钾2.95 mm/ L(参考范围3.5 ~ 5.5 mm/ L)，钠132 mm/ L(参考范围137 ~ 147 mm/ L)，氯92 mm/ L(参考范围99 ~ 110 mm/ L)，血清肌酐163 μM/L(参考范围40 ~ 106 μM/L)。肝脏生化测试正常。腰椎穿刺(LP)显示开压升高至> 40 cmH₂O(1厘米高₂O = 0.1 kPa)。脑脊液(CSF)分析为90 /mm^3.白细胞(参考范围0-5 /mm^3.)，其中中性粒细胞占9%，淋巴细胞占86%。葡萄糖水平0.28 mM/L(参考范围2.5 ~ 4.44 mM/L)，氯化物水平116 mM/L(参考范围119 ~ 129 mM/L)，蛋白质水平0.898 g/L(参考范围0.15 ~ 0.45 g/L)。单纯疱疹、eb病毒、水痘、巨细胞病毒聚合酶链反应(PCR)均为阴性。抗酸染色阴性，印墨制剂阳性，隐球菌抗原76.6 μg/L阳性。真菌学培养阳性新型隐球菌变体。头部计算机断层扫描(CT)显示没有脑积水的迹象。脑电图显示轻微异常，肺部CT扫描显示左肺下叶海绵状病变，双侧胸膜积液，右肺中叶有少量纤维性病灶(图。1)．

肺部CT示左肺下叶海绵状病变，右肺中叶少量纤维灶，少量胸腔积液

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进行了彻底的分析以排除免疫功能低下状态。HIV血清学和HIV RNA, T-SPOT。结核试验阴性，抗核抗体阴性，血清免疫球蛋白和补体正常。与播散性非结核分枝杆菌感染相关的抗ifn -γ自身抗体正常。随访期间患者淋巴细胞连续减少，表中CD4 + T细胞明显减少1．

给予两性霉素B (0.7 mg/kg / d)和5-氟胞嘧啶(2.5 g/ 12 h)治疗，植入Ommaya储液器引流脑脊液。患者住院第二周病情恶化，脑脊液培养持续阳性，脑脊液隐球菌抗原升高(3097.6 μg/L)。住院第四周，患者右下肢出现带状弥散性丘疹，双下肢肌肉力量减弱，出现幻觉和幻听。脑脊液出血性，6 /mm^3.白细胞和700 /mm^3.红细胞。磁共振成像(MRI)显示额颞岛顶叶及左小脑半球皮层多发病灶及层状坏死。我们还观察到一些病灶出现脑积水，并伴有间质水肿(图。2)．脑脊液宏基因组下一代测序(mNGS)检测水痘-带状疱疹病毒和隐球菌阳性，开始更昔洛韦抗病毒治疗。不幸的是，他最终在入院3个月后死于脑水肿和呼吸衰竭。

脑MRI扫描显示额颞岛顶叶及左小脑半球皮层多发病灶及板层状坏死，多处病灶出现脑积水，伴间质水肿

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ICL是一种罕见的疾病，在世界范围内发现，发病率和病因不明，它被视为一种综合征，可能包括由CD4细胞数量减少引起的不同疾病。CD4是一种糖蛋白，表达在各种类型的辅助T细胞和调节性T细胞表面。CD4 + T细胞是一种重要的免疫细胞，可调节参与免疫反应的细胞活性，参与细胞凋亡(程序性细胞死亡)和肿瘤监测。ICL患者会出现机会性感染、恶性肿瘤和/或自身免疫性疾病[6］．隐球菌性脑膜炎是最常见的机会性感染。根据一系列研究，三分之一的病人感染隐球菌，而约10%的病人感染水痘带状疱疹病毒[7］．258例ICL患者中隐球菌感染最为常见(26.6%)，其次为分枝杆菌感染(17.0%)、念珠菌感染(16.2%)和水痘-带状疱疹病毒感染(13.1%)[8］．

当患者出现不寻常或复发性感染时，应评估CD4 + T细胞。然而，感染可能与淋巴细胞变化有关，不可能确定这些变化是反映了原发性免疫缺陷还是对感染的反应。患者播散性隐球菌感染和疱疹病毒感染，无基础疾病，无HIV或结核病，但连续CD4 + T细胞低，持续3个多月。据报道，抗细胞因子自身抗体也与机会性感染有关，抗ifn γ自身抗体与播散性非结核分枝杆菌感染有关，抗il -17自身抗体与慢性粘膜皮肤念珠菌病有关，抗il -6自身抗体与葡萄球菌感染有关[9］．抗gm - csf自身抗体也在少数隐球菌性脑膜炎患者中发现隐球菌．Gattii,但不是隐球菌．neoformans［10，11］．但大多数患者CD4 + T细胞正常或略低[12］．

隐球菌性脑膜炎在临床上并不少见，临床医生对ICL仍然知之甚少。关于ICL和隐球菌脑膜炎的系统综述很少。1992年至2020年12月期间，对PubMed进行了系统搜索。使用以下搜索词的组合:隐球菌病、隐球菌感染、隐球菌脑膜炎、特发性CD4淋巴细胞减少症、ICL、HIV阴性CD4淋巴细胞减少症。纳入26例进行分析[13，14，15，16，17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36］．其中男性20例(76.9%)，女性6例(23.1%)。诊断时中位年龄为42岁(范围4.5-75岁)。ICL患者的隐球菌病通常为亚急性或慢性病程，从出现症状到确诊需数周至数月[37］．最常见的症状是头痛、发烧、恶心/呕吐和脑膜刺激。这26例患者的症状见表2．主要症状为头痛、发热(73.1%、61.5%)。恶心、呕吐和定向障碍也很常见。患者早期仅出现头痛症状。因此，部分患者在发病过程中可能出现非典型性表现。

对22例脑脊液进行分析，表中有充分信息3.［13，14，15，16，17，18，19，21，22，23，24，26，27，29，31，32，33，34，35，36］．白细胞中位数为61个/μL(0 ~ 700个)，主要由淋巴细胞组成，葡萄糖为39.1 mg/dL (1.98 ~ 87 mg/dL)， 50%的患者低于40 mg/dL (1 mM/L = 18 mg/dL)，蛋白质为116 mg/dL (20 ~ 266 mg/dL)。印度墨渍和隐球菌抗原滴度阳性率分别为12/14(86%)和15/16(94%)。脑脊液培养阳性率为18 /19(95%)，仅1例隐球菌．gattii其他的都是新型隐球菌。隐球菌性脑膜炎与高发病率和死亡率有关。预后不良与高龄(≥60岁)、实体恶性肿瘤、恶性血液病、肝硬化、呼吸衰竭、长期ICU住院、皮质类固醇治疗和精神状态紊乱(昏迷、癫痫、疝)有关[38，39，40，41］．低脑脊液白细胞计数(小于20个细胞/微升)，低脑脊液葡萄糖，高脑脊液CrAg滴度(>:1024)，高脑脊液打开压力(≥250 mm H₂O)、较低的格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、隐球菌病的血行播散、脑积水和脑梗死均与不良预后有关[38，40，41，42，43，44，45，46］．

隐球菌感染和ICL发生皮肤带状疱疹的可能性增加[47］．然而，由于缺乏系统分析，尚不确定这种合并感染是否会比单一感染更严重。我们认为患者病情恶化与水痘带状疱疹病毒活化有关。我们认为这可能还需要更多的病例或文献综述。

低CD4 + T细胞计数是特发性CD4 + T淋巴细胞减少的特征，通常表现为各种机会性感染、自身免疫性疾病和/或肿瘤。HIV阴性的机会性感染患者应进行ICL评估。在这里，我们报告一例播散性隐球菌病与水痘-带状疱疹病毒合并感染，与不良后果。由于对ICL的病理生理学了解甚少，目前还没有针对ICL的标准治疗方法。目前研究的重点仍然是CD4 + T细胞减少的预防性治疗。

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

ICL:

特发性CD4 + T淋巴细胞减少症

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

CSF:

脑脊髓液

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

CT:

计算机断层扫描

核磁共振成像:

磁共振成像

西班牙芒果:

宏基因组下一代测序

gc:

格拉斯哥昏迷量表

不适用。

浙江省医药卫生科技计划项目资助，项目资助号:2020KY604。

作者及隶属关系

1. 浙江大学医学院邵逸夫医院传染病科，杭州庆春东路3号，310020

   方丽，张俊丽，吕芳芳

贡献

LF以稿件的形式构思和设计案例报告。JZ, FL参与了患者的护理。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到芳芳Lv．

伦理批准并同意参与

所有病人的信息都被删除了。患者提供口头知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

出版商的注意

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