γ -疱疹病毒感染过程中toll样受体的抗病毒和促炎功能

toll样受体(TLRs)在感染细胞和免疫系统的反应细胞中直接控制抗病毒反应。因此，它们对直接感染免疫系统细胞的致癌γ疱疹病毒爱泼斯坦-巴尔病毒和卡波西肉瘤相关疱疹病毒以及相关小鼠病毒MHV68的反应至关重要。然而，由于这些病毒也会导致终身持续性感染，TLRs也可能参与潜伏感染期间的炎症调节，并有助于病毒驱动的肿瘤发生。本文综述了TLR/γ-疱疹病毒相互作用这两个方面的工作，以及显示TLR活性可以驱动这些病毒重新进入复制性裂解循环的结果。

致癌人类γ疱疹病毒eb病毒(EBV)和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)需要克服免疫系统的保护性反应，在患者中建立终身潜伏感染，并间歇性地重新进入溶解循环。虽然引起潜伏感染的能力允许这些病毒持续存在，但裂解复制周期是宿主内部和宿主之间传播的关键。此外，这两种类型的感染对γ疱疹病毒相关疾病的发展都很重要[1］．EBV感染在很大程度上是普遍存在的，但如果在童年时期获得，EBV通常会导致传染性单核细胞增多症[2］．在一部分感染者中，EBV感染可导致各种类型的B细胞淋巴瘤，以及鼻咽癌(NPC)和胃癌的特定亚型[3.］．此外，EBV感染也与自身免疫性疾病的发展有关[4］．KSHV感染的流行程度较低，但存在显著的地理差异，即非洲和世界其他一些地区的血清阳性率要高得多[5］．在一些受感染的个体中，KSHV可引起卡波西肉瘤和两种B细胞增生性疾病，原发性积液淋巴瘤(PEL)和多中心Castleman病(MCD)，以及KSHV相关的炎症细胞因子综合征(KICS) [3.］．这些疾病主要见于免疫抑制患者，尽管一种与免疫抑制不明显相关的卡波西肉瘤在非洲部分地区也很常见[5］．

被感染的细胞被赋予多种机制来感知感染并启动局部和全身反应。反过来，病毒已经进化出了大量的方法来抵消和限制这些反应。在这篇综述中，我们将重点讨论γ疱疹病毒和toll样受体(TLRs)之间的相互作用，TLRs是一类膜相关病原体相关分子模式(PAMP)受体，可在细胞外空间和内小体中检测PAMPs。有趣的是，虽然许多研究研究了TLR在γ疱疹病毒感染中的抗病毒功能和病毒TLR逃避策略，但与TLR信号的相互作用也与γ疱疹病毒生物学的其他方面相关(图2)。1)．一些研究表明TLR激活可能是裂解再激活的触发器之一。此外，TLR对炎症反应的调节与肿瘤发生和自身免疫有关，特别是在EBV感染期间。本文综述了目前关于人EBV和KSHV感染期间TLR生物学方面的知识。我还将介绍有关鼠疱疹病毒68 (MHV68)的研究。由于EBV和KSHV不感染小鼠，MHV68被广泛用作这些感染的小动物模型病毒，并被用于解剖体内γ疱疹病毒生物学[6］．

TLR信号在γ疱疹病毒感染中的潜在作用综述。TLRs有助于对抗γ-疱疹病毒的抗病毒反应，在某些情况下，它们的表达被诱导，可能是抗病毒信号的结果(灰色箭头)。然而，γ-疱疹病毒也降低TLRs的表达和信号，作为一种免疫逃避策略(浅蓝色箭头)。此外，TLRs通过对炎症的作用调节γ-疱疹病毒引起的疾病(黄色箭头)。此外，TLR激活还可以重新激活潜伏感染细胞中γ-疱疹病毒的溶解循环(紫色箭头)。

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哺乳动物TLRs是20世纪90年代中期发现的一个跨膜病原体识别受体家族(在人类中有10个，在小鼠中有12个)。2)．它们具有富含亮氨酸重复序列的外结构域和细胞质Toll-IL-1受体(TIR)结构域。它们因与体内Toll蛋白的同源性而得名黑腹果蝇它在发展中发挥着作用。不同的TLRs对不同的pamp有不同的反应。2)．然而，它们都触发信号通路，最终激活转录因子NF-κB和/或干扰素调节因子3和7 (IRF3和IRF7，图。2)．NF-κB诱导前炎症细胞因子如白细胞介素-6 (IL-6)的转录，而IRF3和7诱导I型干扰素(IFNs)的转录，这是一种有效的抗病毒细胞因子。除了对不同的线索做出反应外，不同的TLRs在质膜或内膜上也有不同的定位，主要是内质网、内小体和内溶小体。许多内部TLRs对核酸有反应，而核酸并不完全是病原体分子。它们的定位被认为自然地限制了内源性dna和rna对这些TLRs的自动激活[7］．尽管在信号传导方面存在许多差异，但所有TLRs都使用两种适配器蛋白中的一种来转导它们的信号——MyD88或TRIF(图2)。2)．两种蛋白都含有TIR结构域。另外两个适配器TRAM和TIRAP也参与了一些信号传递，尽管它们被认为主要是作为排序适配器，帮助将MyD88和TRIF招募到正确的区域[7］．

人TLRs及其配体综述。10个人类TLRs的图表，表明它们的适配器分子和它们信号的下游结果。对于每个TLR，典型配体以粗体列出，用于测试其功能的人工刺激在括号中，来自γ-疱疹病毒(“γ-HV”)的描述配体以斜体列出。pDC =浆细胞样树突状细胞;聚(I:C) =聚肌苷酸:聚胞苷酸;脂多糖。sspolyy (U) =单链聚尿酸

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虽然细胞内pamp识别受体如RIG-I和cGAS在大多数(如果不是所有)细胞类型中表达，但许多TLRs的表达更受限制，它们主要存在于免疫系统的细胞上[8］．由于这种分布，它们在协调整个生物体的反应和调节适应性免疫方面发挥着重要作用[8］．naïve B细胞是EBV、KSHV和MHV68感染的关键长期储存库，TLR激活促进B细胞激活[9]，并且可能足以使naïve B细胞增殖而无需B细胞受体连接[10］．TLR刺激，特别是TLR9的CpG DNA激活，也导致记忆B细胞增殖[11]及增加浆细胞的抗体产生[12］．

虽然炎症细胞因子和ifn的激活似乎是TLR激活的主要结果，但至少有两种TLR, TLR3和TLR4被报道直接导致细胞死亡[13，14］．它们通过形成含trif的信号复合物来激活caspase-8 [13，14］．然而，这一过程在很大程度上被描述为对纯化的TLR配体的响应，目前尚不清楚它是否以及何时在病原体感染期间被调用。

由于TLRs在抗病毒应答中的核心作用，许多研究已经调查了哪些TLRs以及如何促进对γ-疱疹病毒的先天免疫应答(表2)1)．他们已经发现了在感染细胞本身和免疫系统中对感染反应至关重要的其他细胞(如单核细胞和树突状细胞)中的作用。TLR2, 7和9(而不是TLR3)在树突细胞和体内对MHV68的体外反应中是必需的[15，16，17，18，19］．然而，TLR9仅在通过腹腔或静脉途径给药MHV68而非鼻内途径给药时才具有保护动物免受MHV68感染的作用[16，18，19]，可能是因为TLR9在肺树突细胞中不表达。根据接种量的不同，体内TLR9的缺失可增加脾脏中潜伏感染细胞的数量和/或这些细胞中溶解感染的再激活频率[16，18，19]，这两个参数对人类疱疹病毒的肿瘤发展很重要。与TLRs感知并有助于阻断MHV68感染的报道一致，Michaud等人报道了MyD88敲除小鼠．有较高的MHV68感染率[15］．然而，第二项研究MyD88 - / -相反，小鼠报告MyD88的丢失损害了MHV68的感染，这可能是由于MyD88在B细胞激活中的作用[17］．正如Michaud等人提出的，这些差异可能与接种量有关．［15］．值得注意的是，上述TLR研究中使用的接种剂量相差2-3个数量级。宿主反应的动态和/或对不同类型细胞的影响可能不同，这取决于刺激的强度。总的来说，这些研究强调了系统的复杂性，因为TLR信号在髓细胞和B细胞中都发生，并且根据细胞类型可能具有不同的生物学作用。

可获得的关于KSHV和EBV感染的抗病毒作用的数据更有限。TLR9还可诱导KSHV和EBV感染后树突状细胞的I型IFN反应[20.，21，22］．它还介导小鼠腹腔注射EBV DNA或体外小鼠单核细胞治疗后IL-17的分泌[23］．TLR4在KSHV感染淋巴内皮细胞时被激活，淋巴内皮细胞产生KS，可能是由包膜糖蛋白[24］．这种激活刺激I型IFN的产生[24］．此外，TLR4的缺失增加了这些和其他类型细胞对KSHV感染的易感性[24］．TLR2信号被EBV dUTPase BLLF3激活，可能分泌在细胞外囊泡(外泌体)和/或病毒粒子成分中[21，25，26，27]， TLR3和7信号被Epstein-Barr病毒编码的小rna (EBERs)激活，可能也由外泌体中受感染的细胞分泌[21，22，28］．EBV信号刺激这些TLRs可诱导单核细胞和树突状细胞中的I型IFN和细胞因子反应，并促进浆细胞样树突状细胞成熟[21，25，26，27，28］．树突状细胞中TLR介导的信号通路可能是通过激活NK细胞和T细胞来促进感染存活的关键，一项对EBV人源化小鼠模型的研究表明[29］．此外，与TLR信号在EBV反应中的重要作用一致，据报道，一名MyD88突变患者患有持续性EBV病毒血症，尽管无症状[30.］．像其他关于TLR作用的数据一样，这些数据指出了TLR信号在对KSHV和EBV的保护性反应中的作用，也强调了这些病毒可以引起TLR反应的信号范围。

除了TLR被γ疱疹病毒激活外，TLR对这些病毒的抗病毒作用还可以通过刺激TLRs减少KSHV、EBV和MHV68的复制和再激活来证明(表2)1)．特别是，一些研究表明TLR9的激活减少了eb病毒和MHV68在B细胞中潜伏感染和EBV感染和/或重新感染后B细胞和单核细胞中的复制的再激活[19，21，31，32，33］．EBV研究没有测试其他TLR配体，而Haas等人．还发现TLR7(而不是TLR3)配体对B细胞中MHV68再激活的影响[19，31，32，33］．似乎与这些结果相反，Doyle等人．据报道，TLR3和TLR4的激活减少了骨髓巨噬细胞重新感染后MHV68的复制，而TLR9的激活在这些细胞中没有影响[34］．然而，报道的差异很可能是由于不同TLRs的表达水平和/或它们在不同细胞类型中诱导的下游信号，如在巨噬细胞中TLR3/4而不是TLR9刺激I型IFN信号[34］．在KSHV的情况下，TLRs的活性和作用也可能取决于细胞类型的差异。TLR4激活减少内皮细胞的复制[24]，而TLR3或TLR5的激活降低了PEL细胞的自发再激活[35］．除了基于细胞因子的抗病毒反应外，刺激TLR3和9也可能在潜伏ebv感染的细胞中引发另一种保护性反应，即细胞死亡，包括一些伯基特淋巴瘤细胞系和鼻咽癌细胞[36，37］．反过来，EBV可能通过在一些鼻咽癌细胞中诱导高水平的细胞凋亡抑制剂2 (cIAP2)来抵消这一途径，从而保护它们免受tlr3诱导的凋亡[38］．虽然所有这些研究都表明TLR信号具有保护作用，但一些研究表明TLR激活实际上可以增加γ疱疹病毒再激活，这将更广泛地讨论在后面的部分。

如果来自TLRs的信号阻断γ疱疹病毒感染，有理由认为感染本身可能调节这些受体的表达。有报道称两者都在增加[15，21，39，40，41]和TLR表达和/或信号通路的降低[24，39，42，43，44，45，46KSHV, EBV和MHV68感染后(表1)．检测到的变化方向取决于病毒、细胞类型和研究的TLR。有一些差异可能再次与TLR的正常功能及其在特定细胞类型中发挥抗病毒活性的能力有关。只有几项研究观察了同一细胞中的多个TLR [39，42，45)，所以很难在各个研究之间进行比较。此外，多个转化的B细胞系被用于KSHV和EBV研究，使情况进一步复杂化。一个一致的观察结果是EBV在B细胞中TLR9下调[39，44，45]以及巨噬细胞和传统树突状细胞MHV68感染过程中多个TLRs信号的减少[42，43］．EBV对TLR9的影响也与激活TLR减少EBV复制的事实一致[21，31，32，33］．关于γ疱疹病毒降低TLR表达和/或信号转导的报道也与许多细胞对这些病毒的不良反应相一致[42，43]，并表明这些病毒已经进化出逃避机制来处理TLR激活。事实上，几种病毒蛋白与TLR信号的抑制有关:对于KSHV，主要的裂解调节因子ORF50/RTA [42，47，48，49]，病毒干扰素调节因子样(vIRF)蛋白K9/vIRF1 [50]， K11/vIRF2 [50]， K10.5/vIRF3 [42]，病毒巨噬细胞炎症蛋白III K4.2 [42]，病毒胸苷激酶ORF21 [42]，病毒基因表达的调控因子ORF31 [42]及ORF57/MTA [51]和KSHV microRNAs，特别是miR-K5和miR-K9 [52];对于EBV，非编码的EBER rna [53]，潜伏蛋白LMP1 [44]，去泛素酶BPLF1 [54]，以及宿主关闭蛋白BGLF5 [45，55］．这些蛋白质和rna通过多种机制起作用。有些可能会改变tlr的水平和定位[21，42，45，55或下游信号分子，如MyD88和白介素1受体相关激酶1 (IRAK1) [47，48，49，52］．其他可能抑制TLR下游的信号转导，例如通过信号蛋白的去泛素化[54］．值得注意的是，上面列表中的一些基因在γ疱疹病毒中具有同源性(基因表达的调节因子ORF50/RTA/BRLF1, ORF57/MTA/BMLF1/SM和ORF31/BDLF4，病毒胸苷激酶ORF21/vTK/BXLF1，宿主关闭蛋白ORF37/SOX/BGLF5和去泛素酶ORF64/BPLF1)。虽然这些基因在病毒中共享其他功能，但它们仅在其中一种病毒中被鉴定为TLR抑制剂。这可能代表了一种不同的病毒特异性功能，也可能只是当前研究的一个局限。例如，据我所知，目前还没有EBV或MHV68蛋白对TLR抑制的系统筛选发表，这就排除了与KSHV结果的直接比较[42］．最后，除了这些TLR抑制的活性机制，Pezda等人．表明MHV68基因组中CpG序列的缺乏也可能导致TLR9的反应性降低，因为它减少了TLR9可以识别的病毒DNA序列[43］．尽管如此，这项研究和其他研究也报告了tlr9对MHV68的依赖反应，特别是在浆细胞样树突状细胞中[16，18，43]，可能是因为这些细胞中的病毒复制较少，从而TLR抑制因子的表达较少[43］．

有趣的是，最近的一项研究报告了MHV68和TLR信号之间更复杂的相互作用，MHV68利用TLR3信号来逃避其他免疫反应。Shen等人．研究发现，在MHV68感染的骨髓来源巨噬细胞中，TLR3反应导致SOCS1表达增加，从而保护MHV68免受IFN-γ处理的抗病毒作用[56］．与此类似，EBV感染单核细胞中的TLR激活诱导程序性死亡配体1 (PD-L1)表达[57］．由于PD-L1降低了细胞毒性T细胞杀伤的易感性，它可能保护ebv感染的单核细胞[57］．

虽然总体上回顾的研究指出了TLRs在宿主对γ疱疹病毒的保护反应中的作用，但报告的确切效果在不同病毒之间存在差异，在某些情况下，在使用相同病毒的研究中也存在差异。由于TLR表达的模式取决于细胞类型的变化，在某些情况下，TLR激活引起的信号也不同，许多明显的差异可能是由于实验设置的差异。MHV68小鼠研究中的差异更令人费解，但至少部分原因可能是感染途径的选择和接种量的大小。尽管还存在这些问题，但很明显，多种TLRs保护人类和小鼠免受γ疱疹病毒的侵害，既作用于受感染的细胞，也作用于对感染做出反应的先天免疫细胞。需要进一步的研究，特别是在不同细胞类型中同一TLR和同一细胞类型中不同TLR的系统比较，以全面剖析TLR在对γ疱疹病毒的保护反应中的作用。

在受感染的个体或模式生物中，EBV、KSHV和MHV68经过反复的裂解循环再激活。这一过程与肿瘤的发展有关[1，58，59］．刺激再激活的线索只有部分已知，但通常认为它们包含了许多触发受感染细胞死亡的信号。这些病毒被认为已经进化到能够发现导致潜伏感染细胞死亡的条件，并通过重新进入裂解循环作出反应，因此新形成的病毒粒子可以感染新的细胞，病毒可以继续繁殖。有趣的是，一些研究表明TLR激活可以构成一个信号，在KSHV, EBV和MHV68中触发裂解复制(表2)1)．事实上，几年前的研究表明，细菌产物可能通过刺激TLRs，在细胞培养中诱导KSHV的溶解再激活，在离体环境中诱导MHV68的溶解再激活[60，61］．最近的一项研究表明，TLR2下游活性氧的产生可能介导口腔中的这种影响Staphyloccocus球菌感染(62］．Gargano等人．还表明，TLR3、4、5和9的特征良好的配体可以诱导潜伏感染的B细胞在培养物中、外植的脾细胞中，甚至在体内MHV68的再激活[63］．尽管有类似的下游信号，但这种影响并未扩展到其他TLRs。TLR刺激后会刺激溶性感染，因为治疗会诱导B细胞的激活和增殖[63］．这种作用类似于B细胞受体结扎，后者也诱导MHV68和EBV的再激活[61，64］．有趣的是，在小鼠中，tlr诱导的再激活导致潜在mhv68感染细胞的数量增加[63］．作者将这种增加归因于病毒产量的增加和新感染的播下，并推测这可能是在异源感染存在的情况下保持潜伏库的一种方式[63］．然而，后来的一项研究表明，在TLR9刺激后，MHV68的潜在储存库也可以在没有主动复制的情况下扩大[65］．在kshv感染的PEL细胞中，用单链polyU和其他人工配体刺激TLR7/8或水泡性口炎病毒感染可诱导溶解性再激活[35］．尽管其他多种TLRs在PEL细胞中也有表达，但本研究并未发现其他TLRs激活后裂解再激活的显著增加[35］．然而，另一个研究小组发现TLR3的激活直接增加了转染环境中RTA的表达[66]，表明在其他条件下，其他TLRs可能诱导KSHV的裂解再活化。在EBV的情况下，病毒活化和EBV相关肝炎的报告患者感染梅毒病原体梅毒螺旋体,已知的TLR2诱导剂[67］．此外，刺激多个TLRs可诱导EBV潜伏感染细胞系中溶解调节物ZEBRA的表达[68］．总的来说，这些研究强调了TLR信号在γ疱疹病毒感染期间可能具有的多种功能，包括促进溶酶复制的作用。由于TLR信号可以作为B细胞的激活刺激，这种对再激活的积极作用可能在B细胞中特别明显，其中再激活也与其他激活刺激耦合。

虽然大部分关于TLR和γ疱疹病毒的研究都集中在它们的抗病毒作用上，但TLR信号的另一个方面是炎症的调节。在EBV和KSHV感染中，炎症都与疾病进展和癌症发展有关。此外，TLRs调节B细胞反应、增殖和抗体分泌[9，10，11，12]，这意味着TLR刺激可以促进病毒的持久性和感染细胞的扩张。的确，TLR9诱导线索已被用于改善EBV感染的B淋巴细胞在细胞培养中的永生化[69］．此外，在新生EBV感染的实验中，TLR配体治疗增加了EBV驱动的B细胞的激活和增殖[70，71］．一些报道也表明ebv转化的B细胞表达更多的TLR9和TLR10 [72]，尽管其他报告的结果恰恰相反[39］．EBV致癌基因LMP1和LMP2A也可以增加TLRs子集的表达和反应，这为B细胞和NPC细胞提供了生存优势，尽管这些研究是使用过表达而不是EBV感染[73，74］．在鼻咽癌的背景下，EBERs可能诱导TLR3的表达和细胞因子驱动的反应来促进肿瘤的发生，因为TLR3的敲除减少了裸鼠鼻咽癌肿瘤的形成[75］．然而，TLR信号与肿瘤发生之间的关系可能比这些研究表明的要复杂得多。例如，一项针对芬兰鼻咽癌患者的研究发现，低水平的TLR7和9与较差的疾病结局相关，而较低水平的TLR5与较好的结局相关[76］．

关于KSHV中TLR和肿瘤发生的数据有限。在使用啮齿动物间充质干细胞的KSHV转化模型中，TLR4活性与小鼠异种移植细胞增殖、细胞因子分泌和肿瘤发生增加有关[77］．此外，这些kshv永生化细胞的TLR4和MyD88水平升高，表明病毒在肿瘤发生过程中积极促进了它们的诱导[77］．在PEL细胞中发现了TLR信号通路与KSHV肿瘤之间的另一种潜在联系．据报道，作用于TLRs下游的白细胞介素1受体相关激酶1 (IRAK1)促进PEL细胞存活，在PEL样本中通常发生突变[78］．此外，MyD88/IRAK信号在PEL细胞中具有组成性活性[79］．

EBV感染也可能促进自身免疫性疾病的发展[4］．在一些硬皮病研究中，EBV感染对自身免疫的影响与TLR激活下游IFN反应的增加有关[46，80]、重症肌无力[81]和狼疮[82］．特别是，在ebv转化的B细胞中TLR7的激活可能增强LMP1的表达和对其他TLRs激动剂的反应，放大炎症并可能促进狼疮患者的病理[82］．

在γ-疱疹病毒的背景下，许多关于TLR调节癌症和自身免疫性疾病的研究表明，这些影响是由TLR水平升高或信号通路介导的。这似乎是矛盾的，因为增加TLR激活有望帮助清除感染。对这些观察结果的一个潜在解释是，虽然TLR在γ-疱疹病毒感染新宿主的早期激活或在裂解再激活期间具有抗病毒功能(见前一节)，但一旦潜伏期建立，该通路的激活可能会促进疾病进展。这可能是炎症细胞因子表达的结果，或者因为再激活被阻断，有利于潜伏感染细胞的持久性。

一些研究已经确定了改变免疫和传染病易感性的TLRs的多态性[83，84］．在γ疱疹病毒的背景下，TLR多态性与EBV感染和疾病易感性之间的联系已经有了积极和消极的发现。总的来说，这些研究发现降低TLR活性或表达的单核苷酸多态性会增加感染和/或疾病风险。在不同患者群体中，TLR9编码区或启动子的多态性与EBV感染和疾病的指标有关。这些因素包括EBV感染的风险、血液中EBV的水平、感染性单核细胞增多症的发展、口腔癌的发展、鼻咽癌肿瘤的大小和鼻咽癌患者的生存[85，86，87，88］．TLR4编码区和3 ' UTR的多态性也被报道可以改变传染性单核细胞增多症、鼻咽癌和口腔癌的风险[85，88，89］．此外，在一项研究中，TLR2的多态性影响传染性单核细胞增多症患者血液中EBV DNA的水平和特定症状的发展[85］．相比之下，一项中国北方胃癌患者的研究发现，已知的TLR2、3和9基因多态性与ebv相关胃癌易感性之间没有关联[90］．

TLR多态性与KSHV感染和疾病的关系尚不清楚。两项研究调查了TLR4 Asp299Gly多态性，发现它在患有MCD的hiv阳性患者中比患有KS或与KSHV无关的癌症的患者更常见[24]，在非洲裔患者中也更为常见[91］．MCD的发展可能与KSHV复制控制较差有关，因为这些患者也有较高的病毒血症[24，91］．这与Asp299Gly序列改变导致质膜TLR4水平降低和lps触发IFN诱导降低的事实一致[24，91］．然而，最近在非洲队列中对EBV和KSHV感染进行的全基因组关联研究没有在它们的命中中发现任何TLR基因[92］．

EBV, KSHV和MHV68都在感染过程中与TLRs相互作用，特别是当它们感染表达多种TLRs的免疫系统细胞时。这些病毒的多个成分似乎可以被不同的TLRs识别，包括蛋白质和核酸(图。2)．正如本文所述，有大量证据表明tlr可以以抗病毒的方式对抗γ疱疹病毒。然而，TLR的激活也可以控制B细胞的溶潜能开关，促进病毒复制。此外，TLR活性可能与肿瘤的发生和自身免疫性疾病的发展有关，以应对γ疱疹病毒感染，因为TLR在调节炎症反应中起着关键作用。这些发现表明，TLR信号的调节可能被用作EBV或KSHV的潜在治疗干预措施，可能与其他治疗方法联合使用。然而，利用TLR的作用需要更精确和全面地了解特定关键TLR在感染和疾病动力学中的作用。目前，文献中存在不一致的地方，需要在这里回顾的三种病毒的研究中加以解决。这些不一致可能源于TLRs的复杂生物学以及这些受体在不同细胞类型中具有的多种功能。然而，这仍然需要通过系统地比较不同tlr在不同细胞类型中的作用来彻底测试。此外，MHV68的体内感染结果也存在矛盾的结果。 The in vivo MHV68 infection system is currently the best small animal model for γ-herpesviruses, and the only one available to examine the effect of TLRs at different stages of infection in a whole organism. A more systematic comparison of TLR activation and function at different inoculum doses would begin to address potential confounds in this system. Additional studies like these may point to the potential usefulness of TLR agonists and antagonists for anti-viral and/or anti-tumor therapies.

不适用。

注册会计师:

环GMP-AMP合成酶

cIAP2:

细胞凋亡抑制因子2

埃伯斯:

eb病毒编码的小rna

EBV:

爱泼斯坦巴尔病毒

干扰素:

干扰素

il - 6:

白介素- 6

IRAK1:

白介素1受体相关激酶

IRF:

干扰素调节因子

断裂韧性:

卡波西肉瘤相关疱疹病毒相关炎症细胞因子综合征

KS:

卡波济氏肉瘤

KSHV:

卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒

LMP:

潜膜蛋白

有限合伙人:

脂多糖

背景:

多中心Castleman病

MHV68:

鼠疱疹病毒68号

MTA:

mRNA转录本积累

MyD88:

髓细胞分化主要反应88

全国人大:

鼻咽癌

NF -κB:

活化B细胞的核因子κ-轻链增强子

pDC:

浆细胞样树突状细胞

PD-L1:

程序性死亡配体1

PAMP时:

病原体相关分子模式

图像的基本单位:

原发性积液淋巴瘤

保利(我:C):

polyinosinic: polycytidylic酸

rig - i:

维甲酸诱导基因I

等:

复制和转录激活剂

Sspoly (U):

单链聚尿酸

行动领域:

Toll/白细胞介素1受体结构域

TIRAP:

Toll/白细胞介素-1受体结构域的连接蛋白

TLR:

toll样受体

电车:

trif相关适配器分子

TRIF:

含有tir结构域的接合蛋白诱导干扰素-β

vIRF:

病毒干扰素调节因子

很抱歉，由于篇幅限制，我没有引用所有相关研究。

Gaglia实验室对KSHV的研究得到了美国癌症协会研究学者赠款131320-RSG-17-189-01-MPC的支持。

作者及隶属关系

1. 塔夫茨大学医学院分子生物学和微生物学系，波士顿，MA, 02111，美国

   玛尔塔·玛丽亚·加格利亚

贡献

MMG -写作。作者阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到玛尔塔·玛丽亚·加格利亚．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明，这项研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

出版商的注意

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