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慢性丙型肝炎患者隐匿性乙肝病毒感染期间的细胞因子分析

病毒学杂志体积18，文章号:15（2021）引用本文

摘要

背景

乙型肝炎病毒(HBV)是急性、慢性和隐匿性肝炎(OBI)的主要原因之一，对公共卫生构成严重威胁。细胞因子是调节免疫细胞分化、增殖和功能的重要化学介质。越来越多的证据表明，免疫反应不足是HBV持续存在的原因。本研究旨在探讨OBI患者中细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A的水平，并验证这些细胞因子水平是否与HBV隐性感染期间临床病程的确定有关。

方法

对114例慢性丙型肝炎患者进行血清学和分子生物学检测，对OBI合并感染患者进行细胞因子检测。选择10名无肝脏病史的健康供体和10名与OBI患者年龄相仿的慢性HBV单感染患者作为对照。

结果

114例HCV患者中，11例为隐匿性乙型肝炎。各组间细胞因子水平存在异质性，与对照组和HBV单感染患者相比，OBI/HCV患者中大多数细胞因子的生产检测水平较高。我们发现HBV单感染组IL-17A水平较高，OBI/HCV患者TNF-α、IL-10、IL-6、IL-4和IL-2水平较高。

结论

这些细胞因子可能参与了HBV DNA在肝细胞中的持续存在，引发持续的免疫反应，诱导持续的肝脏炎症，从而加速肝损伤，有利于其他慢性肝病肝硬化的发展。

背景

乙型肝炎病毒(HBV)影响全球20亿人。其中，约3.5亿人患有慢性感染，有发展成严重疾病的危险，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)，这两种疾病每年在全世界造成50万至70万人死亡[1，2］．由HBV引起的疾病可导致无症状感染、急性自限性肝炎、慢性肝炎、暴发性肝炎、隐匿性HBV感染(OBI)，在更严重的情况下需要肝移植[3.］．

对于目前可用的乙肝表面抗原(HBsAg)阴性的患者，其肝组织和/或血液中持续存在具有复制能力的HBV DNA(即episomal HBV共价闭合环状DNA [cccDNA])被称为隐匿性HBV感染[4，5，6］．如果有临床证据或肝功能生化变化，使用这些病毒携带者可在自限性急性感染缓解后或感染较长时间后发生，具有传播感染的潜在风险[5，7，8］．在这种情况下，在调查OBI患者时应考虑使用抗病毒核心抗体(抗hbc) [9，10］．

OBI有三种类型:血清阳性，血清阴性和一种称为“假”的情况。血清OBI阳性的特点是检测抗hbc抗体，有或没有抗hbs。OBI血清阴性的特点是无法检测到抗hbc和抗hbs抗体。OBI血清阳性是绝大多数OBI病例的原因，这可以归因于较高比例的HBV感染已被解决。然而，超过20%的OBI患者没有血清学标记物，要么是由于随着时间的推移抗体滴度下降而无法检测，要么是由于从未发生血清转化，后一种情况被称为OBI血清阴性[11］．因此，OBI既可以在血清阳性个体(伴有抗- hbc或不伴有抗- hbc)中发现，也可以在血清阴性个体中发现，使HBV- dna成为HBV感染的唯一标志物，低水平检测(< 200iu /mL) [5］．“假”OBI的发生是由于S基因突变(逃逸突变体)的存在，其产生的改良HBsAg无法被市售检测检测方法识别[11，12，13］．

尽管OBI患者的临床影响几乎微乎其微，但最令人担忧的是，即使病毒载量非常低，也会传播给健康人群。在存在免疫抑制的情况下，也有可能或有能力重新激活病毒复制，这可能导致严重的急性疾病和肝功能失代偿，死亡率很高[6，14］．

OBI的发病机制已成为多项研究的主题，但仍需进一步明确。OBI的发病机制可能是多因素的，主要取决于由免疫反应介导的病毒-宿主相互作用[15］．多项证据表明，病毒与宿主的相互作用与乙型肝炎病毒感染隐匿期的诱导和维持有关。宿主的免疫反应与病毒持久性和感染的免疫发病机制有关[16］．伴随性丙型肝炎病毒(HCV)感染和其他危险因素，如饮酒，也与隐匿性HBV感染有关，可发展为慢性肝病[17］．据报道，慢性HCV感染患者在接受近期直接作用抗病毒药物(DAA)治疗时出现HBV再激活，导致暴发性肝炎、肝功能衰竭，在某些情况下导致死亡[18］．

慢性丙型肝炎(CHC)患者OBI的患病率从0至52%不等[19］．HBV在其感染过程中的所有临床情况下，包括OBI，都能保持其致癌潜力，据估计，其他导致肝损伤的原因的存在，如HCV合并感染，加速了这一过程[20.］．一些研究表明，OBI对CHC患者肝纤维化的进展和HCC的发展有不利影响[21，22，23］．

慢性或已治愈HBV感染患者的适应性免疫存在明显差异。hbv特异性CD4+和CD8+ T细胞与Th1细胞因子产生的反应在高滴度的个体中可检测到良好的结果。这些Th1细胞反应和细胞毒性反应在定量上强于慢性感染患者，而慢性感染患者的特征是对病毒的T细胞反应较弱或无法检测到[24，25，26，27］．

宿主免疫反应的差异可能是乙型肝炎发生和发展的原因之一[28，29］．细胞因子代表了一个大家族的分子，包括与1型(Th1) T细胞反应相关的细胞因子(如白介素(IL-2)，干扰素(IFN-γ))，它们对细胞免疫反应有功能贡献;2型(Th2) T细胞应答(如IL-4、IL-6、IL-10)，在体液免疫应答中起作用;与调节性T细胞(Treg)相关的细胞因子，例如与免疫调节和免疫抑制相关的IL-10;和17型t细胞反应(Th17)(例如IL-17)，它们在介导炎症中起关键作用[30.］．

在此，我们研究了对乙型肝炎临床结果有重大影响的细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A。然而，这种影响仍不清楚，一些细胞因子如IFN- y、IL-6、IL-2和IL-4在HBV感染中具有争议性作用，可能诱导肝硬化和HCC或通过诱导体液和细胞免疫反应消除HBV [28，31，32，33］．TNF-α、IL-10和IL-17A等细胞因子与其他促炎细胞因子联合与慢性肝炎、肝硬化和HCC有关[34，35，36］．

本研究的目的是探讨隐性乙型肝炎患者中促炎和抗炎细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A的存在，并验证这些细胞因子水平与HBV隐性感染期间临床病程的确定是否存在相关性。

材料与方法

人口研究

这是一项回顾性横断面研究，研究对象是2018年1月至12月在Gaffrée和Guinle大学医院(里约热内卢de Janeiro, Brazil)肝病门诊就诊的DAA治疗开始前的患者。所有参与研究的患者在获得做出知情决定所需的所有必要信息后，签署了一份知情同意书。社会流行病学数据、有关感染、HBV治疗和危险行为的信息从每个患者记录或问卷中获得。

从114例连续HCV患者队列中收集血清样本。所有血清样本均为HCV rna阳性，并通过免疫酶测定(EIA)检测总抗hbc和HBsAg。anti-HBc阳性但无HBsAg提示血清OBI阳性的样本进一步采用实时PCR (qPCR)和嵌套PCR进行检测[37］．另外对HBV DNA进行测序进行基因分型，用GenBank中所有基因型的HBV序列对S/S前基因进行系统发育分析进行HBV基因分型。系统发育分析采用最大似然法和在线版本的PhyML程序[38］．系统发育的可靠性由近似似然比检验估计[39]基于shimodaira - hasegawa样程序(SH-aLRT)。

隐性感染被认为是那些在hbsag阴性个体的血清组织中带有病毒DNA的感染。在114例HCV患者中，有11人患有隐匿性乙型肝炎并纳入本研究。选择10名无肝脏病史的健康供体和10名与OBI/HCV患者年龄相仿的慢性HBV单感染患者作为对照。

生化试验

对血清样品进行生化剂量的肝酶，如天门冬氨酸转氨酶(AST);丙氨酸转氨酶(ALT);碱性磷酸酶;总胆红素、直接胆红素和间接胆红素;和γ -谷氨酰转移酶(GGT)，通过动力学模式光度法定量测定系统，使用商业试剂盒(LabMax 560, LabTest, Minas Gerais, Brazil)，根据生产说明。

细胞因子量化

取外周血，800克室温离心10分钟。收集血清并在−70°C保存，直到测试性能。遵循制造商的技术指南和协议，使用BD流式细胞仪珠阵列(CBA) Human Th1/Th2/Th17细胞因子试剂盒(BD Biosciences San Jose, CA)检测IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ和IL17A的血清水平。使用FACS Canto II流式细胞仪(BD Biosciences, NJ, USA)进行样本采集，FCAP-Array软件(ver。3.0.1)计算细胞因子水平及各细胞因子的平均荧光强度。

数据分析

采用SPSS 2.0程序进行统计分析。定性变量的描述性统计采用频率分布，定量变量的描述性统计采用中位数和P25-75。然后，采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布的正态性。采用Mann-Whitney非参数检验比较各组间细胞因子水平。相关性由Spearman检验估计(数据不呈正态分布)。的值p≤0.05和95%置信区间(ci)被认为是所有统计分析的显著性。使用Graphpad 5.0 (Graphpad软件，San Diego, CA, USA)构建图表。

伦理批准

研究方案由Oswaldo Cruz研究所研究伦理委员会(CAAE 34246914.4.1001.5248号2.927.747/18)批准。

结果

研究人群的社会人口学和生物临床特征

11例患者(9.64%)发现隐匿性HBV感染。OBI患者以女性为主(54.5%)，平均年龄(65.17±9.57)岁。患者接受聚乙二醇干扰素(80微克)和利巴韦林(每天1.0克)治疗24周，未清除HCV。所有患者均无ALT、AST突然发作，均为抗- hb阳性，病毒载量为207.14 ~ 266,114.8 IU/mL (8.5 × 102到1.49 × 108拷贝/毫升)。病毒载量最高的患者通过巢式聚合酶链反应(巢式pcr) s区扩增阳性，这些病例中的HBV被分类为基因型A (A1和A2亚型)(附加文件)1:表1)。

表1感染HCV和隐匿性乙型肝炎患者的人口统计学和临床数据里约热内卢里约热内卢，2018年
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慢性活动性丙型肝炎4级9例，肝硬化(F4, 14.1 ~ 46.4 kPa;2例慢性活动性丙型肝炎2级伴肝硬化(F2, 6.8-6.9 kPa;fibroscan)。研究结束后，所有患者再次接受sofosbuvir (400 mg) + daclatasvir (60 mg) +利巴韦林(1.0 g)治疗，此后HCV仍未检测到。OBI患者的性别、年龄分布、病毒载量及基因型分布情况见表1．肝酶(ALT、AST)与患者年龄、HBV、HCV病毒载量无相关性。

细胞因子表达水平

虽然患者多为女性，属于HCV基因1a型，但细胞因子水平、性别、肝酶(ALT、AST)、年龄与HBV或HCV病毒载量无相关性。

在本研究中，我们发现中位数存在显著差异，我们发现HBV单感染组IL-17-A中位数较高;IL-17A (p= 0,0317)。

肿瘤坏死因子-α(p= 0.020)， il-6 (p< 0.0001)， il-4 (p= 0.024)和IL-2 (p= 0.043)在OBI/HCV组中较高，而在INF-Y组中无显著差异(p= 0.512)和IL-10 (p= 0.114)。IL-6 (pOBI/HCV和HBV单感染组之间的细胞因子= 0,0014)，HBV单感染组和对照组之间所有分析的细胞因子均无显著差异(表2)2）.

表2各组细胞因子中值(pg/mL
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IL-6的平均值(p= 0.025)和IL-4 (p= 0.045)，与对照组相比，OBI/HCV组较高，而IFN-Y (p= 0.086)。然而，当比较测量细胞因子的平均值时，我们发现与中位数不同，IL-10 (p= 0.031)均高于OBI/HCV组，IL-2 (p= 0.076)和TNF-α (p= 0.133)。

我们发现HBV单感染组IL-17-A中位数较高;IL-17A (p= 0,0246)。IL-6 (pOBI/HCV和HBV单感染组之间的细胞因子= 0,0011)，HBV单感染组和对照组之间的所有细胞因子分析均无显著差异(图2)。1和表3.）.

图1
图1

不同临床状态的乙型肝炎病毒感染者和对照组血清中炎症因子的表达中位值采用Mann - Whitney非参数检验分析两组间的差异。＊p< 0.05;**p= 0.001 ***p< 0.0001

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表3各组细胞因子均值±标准差(pg/mL
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分析细胞因子产物之间的相关性，了解它们之间可能存在的关系。可以观察到细胞因子、IFN-Y与TNF-α之间的正相关(p= 0.041)， IFN-Y vs IL-10 (p= 0.032)， IFN-Y vs IL-4 (p= 0.013)， IFN-Y vs IL-2 (p= 0.003)， TNF vs IL-2 (p= 0.003)和il - 4 vs IL-2 9 (p= 0.002)。所发现的相关性被划分为中等到强烈。IL-17A和IL-6无显著相关性(表2)4）.

表4 OBI/HCV组细胞因子间Spearman相关系数的相关性
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讨论

OBI中的抗病毒免疫反应持续受到持续/间歇性低浓度HBV抗原的刺激，细胞因子可在控制HBV复制中发挥重要作用[6］．在本研究中，OBI/HCV患者细胞因子水平呈异质性，分布范围大，标准差高，这可能是由于基因型不同，病毒载量范围广所致，但由于样本量较少，无法证实基因型、病毒载量与细胞因子之间的相关性。在本研究中，CHC患者OBI的患病率为9.6%。之前的研究分析了巴西HCV感染者的血清样本，发现OBI的频率在0至24%之间[40，41，42，43，44，45，46］．

OBI患者通常具有低病毒载量和抑制HBV复制，因此，大多数OBI患者具有正常的肝组织或最小的纤维化。然而，他们仍然有发展成肝硬化的风险。肝硬化患者OBI的患病率在世界不同地区之间差异很大，从4%到38%不等[22，47］．

HBV DNA在肝细胞中的持续存在引发持续的免疫反应，诱导轻度但持续的肝脏炎症，可加速肝损伤，并有利于其他慢性肝病(如慢性丙型肝炎患者)肝硬化的发展[22，48，49，50］．OBI可在与慢性HBV感染相似的直接和间接机制下促进HCC的发展[51］．

此外，OBI/HCV合并感染的存在被认为对基于ifn的治疗反应有不良影响[52］．OBI/HCV合并感染与肝内干扰素受体mRNA (IFNAR2)表达降低、血清HCV RNA水平升高和IFN反应差相关，与HCV基因型无关。这些结果表明，合并感染可能是通过肝脏中IFN受体基因表达的负调控导致慢性丙型肝炎IFN不良反应的因素之一[53］．

丙型肝炎合并感染隐匿性乙型肝炎的谷丙转氨酶(ALT)水平一般略高，平均为39 ~ 158 IU/mL [54，55］．在我们的研究中，我们发现ALT/AST的平均值为62.91 IU/ml，但在年龄、病毒载量和分析的细胞因子之间没有发现相关性。

ALT水平与活检的炎症活动密切相关，通常是轻度的[56］．然而，与这种轻度炎症相反，大多数研究表明，隐匿性乙型肝炎患者的纤维化/晚期肝硬化患病率增加[56，57，58］．这些发现证实了本研究的结果，在本研究中，81.8%的OBI/HCV患者表现为F4期纤维化。

关于隐匿性乙型肝炎患者细胞因子产生谱的研究较少，OBI引起肝损伤的机制尚不清楚，但有研究描述HBV cccDNA在肝细胞中的持续存在和转录可导致细胞因子的产生，如TNF-α和INF-γ，可导致肝细胞损伤[59，60］．与健康个体相比，在HBV感染得到缓解的患者中观察到促炎细胞因子如TNF-α的减少[59]， IFN-γ明显降低，特别是在HCV基因1b型单感染患者中[61］．在我们的研究中，我们发现OBI/HCV组TNF-α的中位数较高，而INF-Y组间没有发现显著差异。在我们的研究中，大多数患者的纤维化表现为F4期，这表明纤维化非常晚期，隐匿的HBV和HCV可能是这些细胞因子增加的原因，加重了这些患者的纤维化情况。众所周知，TNF-α参与肝脏炎症和肝细胞损伤，并介导病毒性肝炎并发症[32］．然而，在本研究中，F4期不能仅归因于OBI, HCV/HBV感染的存在可能是晚期纤维化的重要作用。

在我们的研究中，我们发现与健康对照组相比，OBI/HCV患者中IL-2的中位值显著增加，其他研究发现，与健康个体和已治愈HBV感染的患者相比，OBI感染患者中IL-2仅过度表达[62]和单一感染丙肝病毒的患者[63］．IL-2在效应细胞毒性CD8 + T细胞的高效发育中起着重要作用，IL-2受体高表达的效应细胞(IL-2R)是直接损伤肝脏的细胞[64］．

不幸的是，在我们的研究中，无法评估单感染HCV患者的细胞因子水平。然而，Baskic及其同事在2017年进行的一项研究[65]对慢性丙型肝炎细胞因子的研究表明，与对照组相比，HCV患者中IL-17A的中位水平较低。在我们的研究中，在OBI/HCV合并感染患者中也发现了低水平的IL-17A。我们发现HBV单感染患者OBI/HCV与HBV单感染组和健康对照组相比有显著性差异。IL-17A在诱导对抗病毒感染的适当免疫应答中的作用存在争议，IL-17可能在几种疾病的抗病毒免疫应答中发挥积极作用[66］．然而，众所周知，对于慢性乙型肝炎，IL-17A在hbv介导的炎症中被正调控，并可能与肝硬化和HCC的发生有关[36，67，68］．IL-17A还能显著刺激单核细胞和DCs表达其配体(IL-17R)，并产生IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，这些细胞因子在慢性乙型肝炎进展过程中对肝损伤很重要[69］．

其他可能参与OBI的细胞因子包括白细胞介素10 (IL-10)的增加，IL-10可导致IL-12、基质细胞衍生因子(SDF)-1α和C-C趋化因子受体(CCR)的表达降低，从而导致T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)激活中断，免疫细胞招募到受感染的肝脏[70］．慢性丙型肝炎单感染患者IL-10的产生也增加，HCV RNA载量与IL-10表达密切相关，HCV复制的抑制伴随着IL-10的降低[41，61］．为了证实这些发现，我们的研究显示OBI/HCV患者的IL-10水平显著高于对照组。

在HCV单感染的HCC患者中，体内IL-6水平与血浆ALT水平和肝纤维化程度相关[71]，之前的一项研究表明，与健康个体和已治愈HBV感染的患者相比，OBI感染患者中IL-6的检出率较低[62］．在我们的研究中，我们发现OBI/HCV组中IL-6水平较高，OBI/HCV与单感染HBV组和健康对照组相比存在显著差异，IL-6表达的增加可能与HCV合并感染有关，因为多项研究已经发现该细胞因子与HCV慢性感染有关[63，72，73］．

众所周知，IL-6在乙型肝炎的发病机制中发挥着两个重要作用，可以通过刺激对感染肝细胞的免疫应答来保护肝脏免受病毒感染，并且当细胞被IL-6处理时，可以抑制HBV进入肝细胞达90%，导致cccDNA和HBsAg分泌显著减少[74］．但IL-6也可在肝炎、肝硬化和HCC的诱导中发挥重要作用[33，75］．

我们发现OBI/HCV患者IL-4水平显著升高。IL-4是一种细胞因子，可抑制th1型反应，维持HBV持续复制，促进免疫耐受[32，76，77］．一些研究表明，与轻度丙型肝炎患者相比，重度丙型肝炎患者的IL-4水平更高[78]和血清IL-4水平在慢性丙型肝炎患者中显著升高[79］．

在隐匿性乙型肝炎中，血清HBV DNA水平通常较低，但尽管复制率低，但HBV DNA检测可能与ALT暴发有关，而ALT暴发可能与晚期纤维化/肝硬化有关。此外，隐匿性OBI/HCV合并感染与干扰素反应降低有关[53］．

本研究存在一定的局限性。最大的限制是OBI患者数量较少，但大多数OBI和细胞因子分析的研究样本从12到30个[59，62，80];第二个限制是关于OBI/HCV患者细胞因子产生谱的研究很少，最后，不幸的是，我们不能将单感染HCV患者纳入我们的分析。然而，我们的研究与已发表的数据进行了强有力的比较，有助于更好地理解OBI合并HCV感染患者中与细胞因子产生相关的复杂反应过程。

结论

综上所述，本研究结果提示OBI/HCV患者IL-17A、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-4和IL-2的检测与健康对照组或HBV单感染者相比存在显著差异。我们发现HBV单感染组IL-17A水平较高，OBI/HCV患者TNF-α、IL-10、IL-6、IL-4和IL-2水平较高。然而，需要进一步的研究来更好地了解OBI/HCV合并感染期间与细胞因子产生相关的宿主炎症反应的复杂调控机制，并了解感染解决或病毒持久性建立的机制差异。OBI合并HCV感染患者存在细胞因子表达的畸变，探索这种细胞因子的表达模式有助于更好地理解OBI和HCV慢性合并感染的发病机制。

数据和材料的可用性

数据集可从通讯作者处获得。

缩写

乙肝病毒:

乙型肝炎病毒

宽腰带:

隐匿性乙型肝炎

干扰素-γ:

干扰素γ

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

IL:

白介素

丙肝病毒:

丙型肝炎病毒

背景:

脱氧核糖核酸

肝细胞癌:

肝细胞癌

cccDNA:

共价闭合环状DNA

表面:

乙型肝炎表面抗原

Anti-HBc:

对抗病毒核心的抗体

DAA:

直接的抗病毒药物

环境影响评价:

Immunoenzymatic化验

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

qPCR:

实时聚合酶链反应

AST:

转氨酶

丙氨酸ALT:

转氨酶

GGT:

Gamma-glutamyl转移酶

顺式:

置信区间

SD:

标准偏差

ND:

不确定

1α(SDF):

基质细胞衍生因子

CCR:

C-C趋化因子受体

NK细胞:

自然杀伤细胞

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下载参考

确认

我们要感谢Gaffrée和Guinle大学医院(里约热内卢de Janeiro, Brazil)的肝病门诊。

资金

这项工作得到了高等教育人员改善协调(CAPES)和Oswaldo Cruz基金会的支持。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 分子病毒学实验室，Oswaldo Cruz研究所，Oswaldo Cruz基金会，4365,Brasil Av.， Manguinhos，里约热内卢de Janeiro, RJ, 21040-360, Brazil

    Camilla Rodrigues de Almeida Ribeiro, Nathalia Alves Araújo de Almeida, José J. Barros & Vanessa Salete de Paula

  2. 巴西Espírito Santo联邦大学，Espírito Santo

    Katrini Guidolini Martinelli

  3. Gaffrée和Guinle大学医院，肝病门诊，里约热内卢里约热内卢州立联邦大学/UniRio，里约热内卢de Janeiro，巴西

    马西娅·阿门多拉·皮雷和卡洛斯·爱德华多·布兰道·梅洛

作者
  1. Camilla Rodrigues de Almeida Ribeiro
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  2. 纳塔利亚阿尔维斯Araújo德阿尔梅达
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  3. Katrini Guidolini Martinelli
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  4. 马西娅·阿门多拉·皮雷
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  5. 卡洛斯·爱德华多·布兰道·梅洛
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  6. José J.巴罗斯
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  7. Vanessa Salete de Paula
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贡献

CRAR与VSdeP:概念化、方法论CRAR、NAAA和KGM:形式化分析、数据管理CRAR:调查、验证;VSdeP、MAP和CEBM:资源;CRAR:写作-初稿;CRAR、VSdeP、CEBM和JJB:写作-评论与编辑;CRAR:可视化;VSdeP和JJB:监督;VSdeP:项目管理，资金获取。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到José J.巴罗斯．

道德声明

伦理批准并同意参与

研究方案由Oswaldo Cruz研究所研究伦理委员会(CAAE 34246914.4.1001.5248号2.927.747/18)批准。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称，本研究不存在利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1

．本研究纳入的隐匿性乙型肝炎和丙型肝炎患者的临床和流行病学信息数据档案。蛛网膜下腔出血;肝细胞癌;IFN-Peg(聚乙二醇干扰素);乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;甲型肝炎病毒;艾滋病毒(人体免疫机能丧失病毒);免疫球蛋白G; HBsAg (Hepatitis B virus surface antigen); HBc (Antigen “c” or core of the hepatitis B virus); AST (alanine aminotransferase); ALT (alkaline phosphatase); GGT (gamma-glutamyl transferase); TGO (oxalacetic glutamic transaminase); TGP (glutamic-pyruvic transaminase); ALB (albumin); AFP (alpha-fetoprotein); LDL (Low Density Lipoproteins); HDL (High Density Lipoproteins); HGB (Hemoglobin); A.T (After treatment)

权利和权限

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Ribeiro, C.R.A, de Almeida, N.A.A, Martinelli, K.G.et al。慢性丙型肝炎患者隐匿性乙肝病毒感染期间的细胞因子分析性研究J18， 15(2021)。https://doi.org/10.1186/s12985-021-01487-2

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  • 隐匿性乙型肝炎感染
  • 细胞因子
  • 乙肝病毒和丙肝病毒合并感染

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