人巨细胞病毒表达的MicroRNAs

背景

MicroRNAs (miRNAs)是一种长约22个核苷酸的小型非编码rna，在真核生物和病毒的基因调控中发挥着重要作用。它们可以通过mRNA分子内互补序列的碱基配对促进RNA切割和抑制翻译。

主体

人类巨细胞病毒(HCMV)编码大量的mirna，这些mirna调节宿主细胞和自身的转录，从而有利于病毒感染和抑制宿主的免疫反应。迄今为止，已鉴定出约26种成熟的HCMV miRNAs。然而，它们在病毒感染中的作用尚不明确，其机制尚未完全揭示。因此，我们对HCMV miRNA的研究方法进行了讨论，并对HCMV miRNA在感染中的重要作用及其潜在机制进行了综述。

结论

研究病毒编码的miRNAs及其在病毒复制、表达和感染中的作用，不仅有助于制定有效的抗病毒治疗方案，也将为抗病毒药物的开发提供新的分子靶点。

疱疹病毒属于一个普遍存在的包膜dsDNA病毒家族，并根据其序列同源性细分为三个亚家族(α， β和γ)。人巨细胞病毒(HCMV)属于β-疱疹病毒亚家族。HCMV通过抑制自身基因表达来抑制病毒复制和释放，从而实现潜伏感染。与此同时，病毒在适当的刺激下随时准备重新激活。HCMV建立潜伏感染、周期性重新激活和逃避宿主免疫反应的能力决定了它是否成功感染宿主。据报道，在发达国家，约60%的成年人具有抗HCMV的IgG类抗体，而在发展中国家，这一数字接近100% [1］．胎儿和免疫功能低下的患者，如获得性免疫缺陷综合征患者、器官移植后或癌症患者，在感染HCMV后可能遭受严重疾病，包括单核细胞增多综合征、间质性肺炎、胃肠炎和视网膜炎[2，3.］．

MicroRNAs (miRNAs)是真核生物和病毒编码的约22个核苷酸长的非编码rna，可调节基因表达。自从Lee和同事在秀丽隐杆线虫1993年[4]，已鉴定出至少48,000个成熟miRNAs [5］．一般来说，miRNA基因聚集并从多顺子基因转录而来[6］．它们受到自身上游调控序列的调控[7］．成熟的miRNAs参与RISC (rna诱导沉默复合体)的形成。risc负载的miRNA在目标mrna中绑定一个序列。当miRNA的种子序列与其结合位点完全互补时，会导致mRNA降解。相反，如果miRNA与目标mRNA不完全匹配，翻译就会被抑制。虽然来自发夹前体的每一个臂的成熟miRNA序列可能有自己的生物学功能，但在大多数情况下，只有一条链被纳入RISC，主要的成熟序列取决于发育阶段或组织[8］．

病毒编码mirna，调节宿主细胞和病毒的基因表达，以产生更有利的细胞环境或抑制宿主的免疫反应[9，10］．Pfeffer等人于2004年在Epstein-Barr病毒中发现了第一组病毒miRNAs [11］．到目前为止，已经报道了约500种病毒mirna(根据miRBase 22，http://www.mirbase.org)．这些miRNAs大部分由疱疹病毒编码和表达[12]，如HCMV(图;1)、爱泼斯坦-巴尔病毒和单纯疱疹病毒。疱疹病毒的一个显著特征是，它们可以利用病毒蛋白和病毒mirna在宿主体内建立终身潜伏感染，而不会产生明显的疾病[13］．这些miRNAs与病毒蛋白合作，调节病毒和/或宿主基因的表达，这些基因参与了受感染细胞的免疫逃避、生存和增殖，以及关键的病毒潜伏期和再激活。到目前为止，已经报道了约26种成熟的HCMV mirna，以及它们的潜在靶点(表2)1)．有趣的是，与其他疱疹病毒相比，HCMV的miRNA基因分散在整个病毒基因组中(图2)。2)，提示每一个分离的HCMV miRNA的表达和功能可能受到其自身调控序列的调控。本文综述了HCMV miRNAs在感染中的重要作用及其潜在机制，并对目前用于研究HCMV miRNAs的研究方法进行了讨论。

HCMV miRNA研究方法及HCMV培养体系

HCMV在体内可感染大部分器官和组织，但其复制周期在不同感染宿主细胞之间存在显著差异。在完全分化的细胞(如成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞)中，HCMV进行裂解复制，而潜伏感染发生在分化程度较低的细胞中(CD14)⁺单核细胞和CD34⁺造血祖细胞)[46，47］．HCMV miRNAs可能在体内和体外都发挥着重要作用，因为在溶解或静止感染模型的不同阶段，HCMV miRNAs的表达动力学并不完全相同[30.，48，49］．然而，考虑到携带病毒的单核细胞相当罕见，到目前为止，在自然潜伏感染期间还没有检测或富集hcmv感染细胞的方法，阐明潜伏期间的miRNA表达面临多重困难[50］．近年来，由于在该细胞模型中测量到与潜伏期相关的HCMV转录物(包括miRNAs)的高范围，原代髓系细胞受到了广泛关注，而关于这些HCMV miRNAs的潜在靶点的工作也已经展开[30.，31，49］．已经进行了各种实验，以阐明mirna在潜伏期期间的表达和功能，使用被突变病毒感染的原代髓系细胞[21，27，31，51，52］．突变包括改变特定miRNA的表达或去除miRNA结合位点。然而，该系统的主要限制是引入突变的复杂性，例如使用细菌重组法产生突变体[52］．紫外线灭活病毒也被广泛用于比较，以确保在潜伏模型中检测到的mirna来自潜伏感染期间重新合成的RNA，因为HCMV将病毒和细胞RNA合并到病毒粒子中[30.，49］．THP-1是一种来自急性单核细胞白血病患者的人单核细胞系，它与感染的单核细胞有几个共同的特征，因此它也被广泛用于研究潜伏期间miRNA的表达[44，53］．THP-1感染模型的主要缺陷之一是，准确地表示真正的潜伏感染可能很困难，因为这些细胞的再激活是无效的。因此，THP-1细胞系不能替代单核细胞来研究HCMV miRNA在再激活期间的表达[54］．此外，人胚胎肺成纤维细胞、人包皮成纤维细胞和人星形细胞瘤细胞等被用于模拟HCMV的裂解复制[44，55］．事实上，目前已知的所有HCMV miRNAs都已在溶性感染期间的成纤维细胞中检测到[40，56］．迄今为止，已经发表了许多关于HCMV miRNAs在代表不同HCMV生命周期的细胞培养系统中的表达和动力学的研究，但是需要了解HCMV miRNAs在潜伏期的表达，以开发抑制病毒从潜伏期重新激活的方法。

除HCMV感染系统外，小鼠巨细胞病毒(MCMV)和黑猩猩巨细胞病毒(CCMV)由于与HCMV的遗传相似性，为HCMV的发病机制提供了重要的模型系统。2012年，一个研究小组使用新一代测序技术鉴定出17个恒河鼠巨细胞病毒(RhCMV) mirna [57］．其中一种miRNAs miR-Rh183-1已被鉴定为miR-US5-2-3p的同源物，这意味着RhCMV miRNAs可以作为研究HCMV miRNAs的补充和参考。与RhCMV和CCMV相比，虽然HCMV和MCMV的miRNAs可能具有相同的靶点，但迄今为止尚未发现HCMV和MCMV之间的序列同源性[58］．

Mir-UL112

miR-UL112-3p是所有HCMV miRNAs中研究最多的。2005年，Pfeffer及其同事使用了一种新的miRNA基因预测方法，结合小rna克隆和首次克隆mir-UL112和另外8个来自几种病毒感染细胞类型的HCMV miRNA干环序列[9］．Pfeffer等人还指出，miR-UL112-3p可能靶向哺乳动物尿嘧啶dna糖基化酶的同源物UL114，并得出结论，miRNA的表达可能控制病毒的复制。miR-UL112-3p随后被独立小组证实[40，55，59］．此后，miR-UL112-3p在逃避免疫消除和病毒潜伏期等过程中的重要作用被认识到。它与激活受体NKG2D识别的应力诱导配体MICB的3'UTR结合，在细胞microRNAs重叠的位置并抑制MICB表达[17］．因此，miR-UL112-3p可能有助于HCMV逃避nkg2d介导的免疫检测，并可能能够防止宿主突变该不可或缺的位点[60，61］．据报道，miR-UL112-3p通过下调I型干扰素信号通路来破坏先天免疫，从而抑制自然杀伤细胞的细胞毒性[62，63］．此外，miR-UL112-3p靶向模式识别受体TLR2 (CD282)，导致IRAK1 (NF-κB通路中TLR2下游的适配器分子)的刺激依赖泛素化减少，这有助于延迟的建立[25］．而miR-UL112-3p在感染后期下调BclAF1 (bcl -2相关转录因子1，一种限制HCMV直接早期基因表达和传播的蛋白质)的水平，因此，BclAF1中和缺失导致病毒基因表达和复制受到抑制[15］．此外，miR-UL112-3p参与宿主细胞代谢的复杂调控[64］．miR-UL112-3p表达通过上调MAPK通路相关基因或细胞生长相关基因TSPYL2、FXYD2、TAOK2、ST7L、TP73诱导内皮细胞过度增殖[20.，64]，这可能是hcmv诱导的内皮功能障碍的重要机制之一，并可能最终导致hcmv介导的血管疾病，如原发性高血压。除了靶向宿主细胞的转录本外，HCMV miR-UL112-3p还靶向多种病毒转录本，如IE72 (UL123, IE1)，这些转录本在促进潜伏感染的免疫逃避中起着至关重要的作用[18，65］．该机制于2016年通过去除IE72 3'UTR中miR-UL112-3p的靶位点而得到证实[66］．另一种源于茎环序列的功能成熟的miRNA miR-UL112-5p直到Stark和同事在2012年开发了一种检测HCMV miRNA的新方法才被检测到。他们使用深度测序技术鉴定了几种以前未知的HCMV miRNAs，包括miR-UL112-5p，这是开创性的，提高了检测真正HCMV miRNAs的准确性[40］．miR-UL112-5p通过靶向内质网氨基肽酶1 (ERAP1)促进免疫逃避，ERAP1是抗原处理降低CD8的关键成分⁺T细胞反应[26］．

Mir-UL148D

miR-UL148D是另一种被广泛研究的HCMV miRNA。它可能通过下调若干细胞基因的表达或诱导其降解，在HCMV临床株的致病性中发挥作用[27，28］．通过靶向RANTES的UTR(在激活正常t细胞表达和分泌时调控)，miR-UL148D在感染期间诱导人类趋化因子RANTES mRNA的降解以逃避免疫反应[27］．趋化因子RANTES能够在炎症和免疫反应期间吸引免疫细胞[67]，在T细胞释放的特定细胞因子(即IL-2和IFN-γ)的帮助下，RANTES还诱导某些自然杀伤细胞的增殖和激活，形成cc趋化因子激活的杀伤细胞[68］．miR-UL148D特异性抑制剂已被证实可抑制miR-UL148D介导的RANTES下调，支持反义药物作为HCMV感染的治疗工具[27］．随后，研究人员发现HCMV也表达miR-UL148D诱导宿主细胞凋亡[28］．他们发现HCMV-miR-UL148D与IEX-1(即早期基因X-1)的3'UTR结合，下调其表达，导致人胚胎肾293细胞凋亡。此外，研究人员发现HCMV明显参与靶向宿主细胞中的细胞受体ACVR1B(激活素受体类型- 1b)，有助于HCMV成功建立潜伏期[30.］．

Mir-UL22A

在mir-UL22A首次克隆的年份，预测了mir-UL22A -5p和mir-UL22A -3p的靶基因;其中包括干扰素18受体前体和组蛋白3 [56］．然而，关于这些的进一步研究很少被发表。2015年，一组研究人员发现，巨噬细胞中参与交替极化的受体BMPR2可能是miR-UL22A-5p的靶基因之一[32］．此外，根据这项研究，miR-UL22A-5p改变了转染该miRNA的MRC-5成纤维细胞中各种蛋白质的水平，如HSPA8，热休克蛋白HSP70家族的成员，与cmv特异性T细胞的扩张和移植受体中病毒复制的免疫清除有关。最近的一项研究表明，在受感染的CD34中⁺造血祖细胞miR-UL22A-5p和miR-UL22A-3p下调TGF-β信号传导介质SMAD3以维持潜伏期[31］．这些结果表明miR-UL22A在免疫调节中起着重要的调节作用。

Mir-UL36

2005年，Grey等首次克隆了mir-UL36的茎环序列和其他4个序列[59］．HCMV只编码一个内含子miRNA (mir-UL36)，它会从茎环序列衍生出两个功能成熟的miRNA (mir-UL36 -3p和mir-UL36 -5p)。此后，HCMV-mir- ul36的几个假定靶点被发现，其中HCMV UL138是HCMV潜伏感染的一个新的决定因素[33，69］．HEK293细胞中miR-UL36-5p过表达导致HCMV DNA合成增加;它下调了HCMV UL138蛋白的表达，并有助于HCMV的复制，表明miR-UL36-5p可能是一种有助于HCMV复制的病毒miRNA [24］．尽管有这些发现，miR-UL36-5p和miR-UL36-3p的更多生理作用仍有待研究。

Mir-UL59, mir-UL69和mir-UL70

Meshesha及其同事通过深度测序和qPCR鉴定了来自4种前体的6个成熟mirna，包括mir-UL59-1和mir-UL69 [56］．然而，这两种miRNAs在本研究中未得到功能验证，在CCMV基因组中未发现mir-UL59和mir-UL69的同源序列。此外，在Meshesha的研究中，深度测序分析没有检测到miR-UL70。与miR-UL59和miR-UL69的情况类似，自2005年通过northern blot分析鉴定miR-UL70以来，其尚未得到功能验证[40，56，59］．因此，人们提出了它们是否是真正的HCMV miRNAs的问题。此外，这意味着深度测序技术的准确性可能没有想象的那么高。虽然这些HCMV mirna的真实性仍有待证实，但商业设计的用于其扩增的探针是可用的。因此，在讨论研究结果时应谨慎。2017年，Ding等报道他们通过RT-qPCR鉴定出miR-UL59，其可能与口腔扁平苔藓这一自身免疫性疾病密切相关[35］．它可能通过靶向细胞基因ULBP1起作用，ULBP1介导hcmv感染细胞的免疫消除，这表明miR-UL59有助于免疫逃避。根据最近的一篇报道，HCMV表达miR-UL70-3p和miR-UL148D，靶向凋亡基因MOAP1, ERN1和PHAP1，抑制线粒体诱导的凋亡及其抗病毒机制[29］．此外，miR-UL70-3p可能调控局灶性粘连、间隙连接、MAPK信号通路和Erb通路，从而影响上皮细胞的迁移和粘连[70］．最近的另一份报告在受感染的人肺成纤维细胞中发现了14种成熟的HCMV miRNAs，包括miR-UL70-5p，这表明HCMV病毒粒子和致密体携带miRNAs(如miR-UL70-5p)，这些miRNAs可以被传递到细胞中影响细胞过程[71］．

Mir-US4

miR-US4-5p于2005年被发现，miR-US4-3p于2012年被发现[56，59］．根据2011年的一篇报道，除了miR-UL112-5p, miR-US4-5p是另一种在感染期间特异性下调ERAP1表达的miRNA，从而抑制抗原病毒肽向CD8的表达⁺T细胞和促进HCMV在感染的早期或早期存活[36］．2012年，两项独立的研究对来自感染的人成纤维细胞的HCMV miRNAs进行了深度测序分析，但这些研究中miR-US4-5p的序列与2005年首次确定的5 '端5个碱基对不同[40，56]，这意味着有几篇论文发表时使用了错误的miRNA序列，应谨慎讨论[37，72，73］．最近的一项研究表明，miR-US4-5p靶向PAK2 (p21活化激酶2)[37］．PAK2是一种广泛表达于所有组织和细胞系的蛋白，其信号通路可调节细胞凋亡[74］．因此，miR-US4-5p可能参与了细胞凋亡的调控。不幸的是，关于miR-US4-3p和miR-US4-5p的深入研究很少，以前基于Grey结果的工作可能需要重新审视。

Mir-US5-1和mir-US5-2

miR-US5-1与miR-US5-2-3p于2005年被发现，miR-US5-2-5p于2012年被发现[9，40］．然而，他们的编码转录本还没有被确认。miR-US5-1和miR-US5-2-3p协同工作。2011年，有报道称miR-US5-1和miR-US5-2-3p都以一种功能未知的内质网保留蛋白US7为靶点，并以一种高度协同的方式起作用[38］．miR-US5-1通过结合到US7的3'UTR内的一个完全互补位点来调控US7，从而对含有该3'UTR的报告结构产生强烈的抑制作用。有趣的是，他们还在US7的3'UTR上发现了miR-US5-2-3p的两个结合位点。其中一个位点与miR-US5-2-3p种子序列完全互补，而另一个位点并不完全匹配。miR-US5-2-3p与完全匹配位点结合导致转录丰度下降，而与其他位点结合则不会。他们的研究首次证明了一种基因同时受到两种机制的调控。miR-US-5-1和miR-US5-2-3p这两种miRNAs由于距离较近而来源于同一转录本，因此具有协同作用。此外，这两种mirna还能与其他HCMV mirna协同工作。一项研究表明，miR-US5-1、miR-US5-2-3p和miR-UL112-3p协同靶向内吞途径的多个成员，包括VAMP3、RAB5C、RAB11A、SNAP23和CDC42 [21］．因此，这些miRNAs及其对应的靶序列协同形成一个复杂的调控网络，干扰促炎细胞因子(包括白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α)的释放，帮助病毒逃离免疫系统。然而，在HCMV感染的晚期，这些miRNAs也可以重组分泌途径的组分，并形成病毒粒子组装室，在HCMV粒子形成的最后阶段发生，以增加感染性颗粒的产生[21]，表明miRNAs的功能依赖于病毒的生命周期。其他研究也表明，miR-US5-1和miR-UL112-3p协同抑制促炎细胞因子的产生[23，75］．此外，miR-US5-1已被证明在细胞周期调节中发挥作用;它直接靶向DNA复制抑制剂Geminin，其过表达刺激人脑胶质瘤细胞(U373)的DNA合成，竞争性地抑制病毒复制[39］．最近的一项研究表明，miR-US5-2诱导TGF-β的分泌并抑制CD34中的骨髓生成⁺通过靶向转录抑制因子NAB1的HPCs [31］．这些发现表明，miR-US5-1通过调节HCMV感染期间宿主蛋白的表达动力学来影响病毒复制和宿主细胞环境。

Mir-US22

2012年通过深度测序分析发现了来源于mir-US22的两个成熟miRNAs [40］．据预测，这些miRNAs直接调控US22转录水平，miR-US22-5p可能靶向自噬相关5 (ATG5)，一种与自噬和凋亡相关的蛋白质，以调节细胞凋亡[76］．最近，EGR1被确定为miR-US22的靶标[41］．EGR1调控HCMV基因表达，miR-US22介导的转录因子下调可能有助于HCMV的再激活[41，77］．

Mir-US25-1和mir-US25-2

miR-US25-1-5p在2年后被发现，miR-US25-2-3p和miR-US25-2-5p在2005年被发现[9，78］．有报道称，在HCMV潜伏期间，US25-1-5p、US25-2-5p和US25-2-3p在THP-1细胞中高度表达，提示它们有助于潜伏感染的建立[53］．然而，Shen及其同事报道他们仅在分化的THP-1细胞中检测到miR-US25-2-3p和miR-US5-1 [44］．此外，在后来的研究中，Lau等人用uv灭活病毒模拟感染，并测量HCMV miRNA水平[30.］．他们未能在CD14中识别miR-US25-1-3p和miR-US25-2-3p⁺单核细胞，但在溶菌感染细胞中发现。另一个有趣的发现是，与大多数HCMV miRNAs相反，miR-US25-1-5p的许多结合位点主要位于5'UTRs内[42］．这是首次证明病毒miRNA可以靶向5 ' utr。此外，已有研究表明，miR-US25-1-5p靶向许多参与细胞周期、肿瘤进展和染色质重塑的基因，如cyclin E2、BRCC3、EID1、MAPRE2和CD147，这表明它在相关通路中发挥作用[42］．Chen及其同事指出，miR-US25-1-5p可能通过靶向CD147拮抗早期先天免疫反应，在慢性HCMV感染中发挥重要作用[52］．miR-US25-1-5p还通过靶向BRCC3 (BRCA1/BRCA2-containing complex subunit 3)的5'UTR并下调其表达，从而加剧氧化低密度脂蛋白诱导的感染内皮细胞凋亡[79］．miR-US25-1-3p在人脂肪来源干细胞的软骨形成过程中下调，表明HCMV miRNA在这些细胞的软骨形成过程中存在复杂的调节回路[80］．总之，这些miRNAs可能通过减少病毒DNA合成来靶向对DNA病毒生命周期重要的基因，从而使病毒进入潜伏期并支持免疫逃避[14］．

mir-US29

MiR-US29-3p和miR-US29-5p于2012年被鉴定[40］．MiR-US29-5p可能是另一个靶向ATG5调控细胞凋亡的HCMV miRNA [22］．这两种miRNAs可能在延迟的维持和再激活中发挥重要作用[48］．

Mir-US33

MiR-US33-5p于2005年首次被描述，而9年后从同一茎环序列衍生出的另一个成熟miRNA被发现[44］．US29转录本是miR-US33-3p的潜在靶标，因为pre-miR-US33是由与US29互补的序列编码的。miR-US33-5p直接靶向宿主基因Syntaxin 3 (STX3)，该基因介导酶原颗粒-颗粒融合，并与HCMV的产生呈正相关[45］．miR-US33-5p下调STX3可显著降低HCMV DNA拷贝数，提示miR-US33-5p表达有助于HCMV潜伏期的建立或维持。

HCMV miRNAs单独和联合使用都具有显著的调控潜力，因此对其靶标和功能进行深入研究是值得的。虽然对其潜在机制进行了大量研究，但仍存在一些关键问题。在过去的二十年里，检测未知HCMV mirna和识别其靶标的研究方法已经得到了改进。然而，这一领域受到许多低水平出版物的阻碍。一些mirna (miR-UL59、miR-UL69和miR-UL70)尚未被验证为真正的HCMV mirna，并且已经发表了几篇使用错误的miR-US4序列的论文。此外，在溶解感染过程中发生的显著RNA降解可能成为识别其靶标的主要障碍[9，22]，造成进一步理解病毒miRNAs的作用和功能的瓶颈。需要进一步的研究，并应谨慎讨论以往研究的结论。

综上所述，目的是研究病毒编码的miRNAs及其在病毒复制、表达和感染中的作用，包括但不限于开发快速准确的HCMV感染检测方法，制定有效的抗病毒治疗方案，为抗病毒药物的开发提供新的分子靶点。最近，研究人员提出了一种基于光学荧光寡核苷酸探针微凝胶的生物测定方法，用于检测循环内源性miR-US4-5p;这提高了检测HCMV感染的准确性并降低了成本[73］．antagomir(也称为抗mir或阻断mir) miR-122现在被用于治疗丙型肝炎感染[81]，以及其他病毒编码的mirna的拮抗复合物在未来可能被用于治疗许多病毒性疾病。

不适用。

ACVR1B:

1b型激活素受体

ATG5:

Autophagy-related 5

BclAF1:

bcl -2相关转录因子1

BMPR2:

骨形态发生蛋白受体II型

BRCC3:

BRCA1/含brca2的复合体亚基3

CASP2:

Caspase-2

CASP3:

Caspase-3

CASP7:

Caspase-7

CCMV:

黑猩猩巨细胞病毒

CCND1:

细胞周期蛋白D1

CDC42:

细胞分裂控制蛋白42同源物

CDK6:

周期蛋白依赖性激酶6

dsDNA:

双链脱氧核糖核酸

EGR1:

早期生长反应蛋白1

EID1:

ep300相互作用的分化抑制剂

eIF4A1:

真核起始因子4A-I

ERAP1:

内质网氨肽酶1

ERN1:

内质网-核信号1

FXYD2:

FXYD含离子输运调控域

:血巨细胞病毒

人类巨细胞病毒

HEK293:

人胚胎肾293细胞

手持电脑:

造血祖细胞

HSPA8:

热休克70 kDa蛋白8

IE72:

即早蛋白72

IEX-1:

立即早期基因X-1

干扰素-γ:

肿瘤坏死因子γ

IKKα/β:

IκB激酶α/β

2:

白介素- 2

IL32:

白介素32

IRAK1:

白细胞介素-1受体相关激酶

IRF1:

干扰素调节因子1

MAPK:

丝裂原活化蛋白激酶

地图RE2公司:

微管相关蛋白RP/EB家族成员2

MCMV:

小鼠巨细胞病毒

云母:

MHC I类多肽相关序列A

MICB:

MHC I类多肽相关序列B

microrna的:

微

MOAP1:

细胞凋亡调节因子

MRC-5:

医学研究委员会5号细胞株

NAB1:

ngfi - a结合蛋白1

NF -κB:

核因子B

NKG2D:

NK组2 D

PAK2:

p21活化激酶2

PHAP1:

推定hla - dr相关蛋白1

加尔省:

Glutaminyl-tRNA合成酶

qPCR:

定量聚合酶链反应

RAB11A:

ras相关蛋白rabb - 11a

RAB5C:

ras相关蛋白rabb - 5c

咆哮:

活化调节正常T细胞的表达和分泌

RhCMV:

恒河巨细胞病毒

RISC:

rna诱导沉默复合体

RT-qPCR:

实时聚合酶链反应

SLC25A6 (ANT3):

溶质载体家族25成员6(ADP/ATP转位酶3)

SNAP23:

突触体相关蛋白23

ST7L:

7 .抑制肿瘤的发生

STX3:

突触融合蛋白3

TAOK2:

TAO激酶2

TGF -β:

转化生长因子β

TLR2:

toll样受体2

TP73:

肿瘤蛋白73

TRIM28:

含三部基序28

TSPYL2:

睾丸特异性y编码样蛋白2

ULBP1:

UL16结合蛋白1

UTR:

翻译区

VAMP3:

囊泡相关膜蛋白3

不适用。

本研究由国家自然科学基金项目(81471048)、山东省自然科学基金项目(ZR2019MC059)和山东省政府资助留学项目资助。

作者及隶属关系

1. 潍坊医学院临床学院，潍坊261053

   张立晨，于佳琪

2. 潍坊医学院医学微生物教研室，潍坊261053

   刘新

贡献

LZ、JY、ZL对整个稿件的内容进行整理并撰写稿件。所有作者均已阅读并批准最终稿。

相应的作者

对应到刘新。

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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