病毒学杂志体积17，文章号:192（2020）
一个修正本文发表于2020年12月31日
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在过去的几十年里，研究人员已经证明了toll样受体(TLRs)在先天免疫系统中的关键作用。它们识别病毒成分并触发免疫信号级联，随后促进免疫系统的激活。
疱疹病毒科成员在感染过程中触发TLRs诱导细胞因子，以激活宿主细胞的抗病毒先天免疫反应。本文旨在阐明TLR在疱疹病毒科先天免疫防御中的作用，系统描述TLR作用与疱疹病毒科识别的过程及其信号转导途径。
未来对TLRs与疱疹病毒感染相互作用的研究，特别是后续信号通路的研究，不仅有助于制定有效的抗病毒治疗方案，也将为抗病毒药物的开发提供新的分子靶点。
toll样受体(TLRs)是免疫系统中一组横跨膜的单一非催化蛋白，对于识别来自病原微生物的结构保守分子至关重要。到目前为止，在TLR家族中已经确定了13个成员。TLRs 1-10在人类基因组中发现，TLRs 11-13在小鼠中发现[1，2，3.，4，5，6］．tlr和其他tlr配体复合物的结构已被描述[7，8，9，10，11，12，13，14，15］．在TLRs的可变n端胞外部分中已经描述了富亮氨酸重复序列，并已被证明与病原体相关的分子模式结合，这些模式广泛地为病原体共享，但不为宿主共享。这种相互作用使宿主能够区分自体物质和异种物质[16］．
TLRs主要表达在免疫细胞的膜上，包括巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞[17，18，19，20.，21，22］．此外，TLRs也存在于非免疫细胞中，如内皮细胞和上皮细胞、脂肪细胞和心肌细胞[23，24，25，26，27］．TLRs主要出现在细胞表面，而TLRs 3、7、8、9在细胞内部表达[3.］．这四个TLRs主要参与外来入侵者的异种核酸的鉴定。表中列出了人类TLRs 1-9的细胞定位和配体1．
疱疹病毒科包括一大群包膜DNA病毒，其特征是在宿主中潜伏感染。目前已知有8名家庭成员与广泛的人类感染有关(表2)2)．在检测到该家族成员后，TLRs招募适配器蛋白，包括髓样分化因子88 (MyD88)，含tir结构域的适配器诱导干扰素β (TRIF)，含tir结构域的适配器蛋白(TIRAP)和trii相关适配器分子(TRAM)。随后通过信号传导激活转录因子，包括核因子κB (NF-κB)、激活蛋白-1 (AP-1)和干扰素调节因子(IRF3/7)。这些因子进入细胞核，刺激转录以促进促炎细胞因子和干扰素(IFN)的表达[5，6，28］．炎症级联反应在防御病毒的同时也会伤害宿主。在生理条件下，调节系统在宿主中发挥作用，抑制TLR信号通路的过度激活，维持稳态;这些包括膜联蛋白A2、泛素连接酶TRIAD3A、RP105和赖氨酸残基乙酰化[29，30.，31，32］．在这里，我们阐明了人类tlr介导的先天性免疫反应在疱疹病毒感染的激活和再激活中的机制。
单纯疱疹病毒(HSV)感染是导致脑炎、角膜炎和新生儿疱疹等严重疾病的世界性原因[94，95］．它有两种血清型，HSV-1和HSV-2，主要通过上皮细胞感染个体。初次感染后，在神经节形成潜伏感染，潜伏相关转录本表达[96］．HSV US3蛋白抑制培养人单核细胞TLR3反应[97］．同样，HSV即早ICP0蛋白抑制tlr2介导的先天免疫应答和NF-κB信号通路[98］．HSV下调THP-1单核细胞系TLR2和TLR4 [99］．这些发现揭示了HSV的逃避机制。当宿主免疫力较弱时，hsv开始反应以建立感染。
研究发现TLR2、TLR3、TLR4、TLR9能够识别HSV激活和再激活过程中的糖蛋白B (gB)、糖蛋白H (gH)、糖蛋白K (gK)、糖蛋白L (gL)、US2蛋白等特定的HSV成分[One hundred.，101，102，103，104，105］．TLR信号通过诱导细胞内蛋白信号分子如白细胞介素(ILs)和干扰素(IFNs)的分泌来激活免疫应答基因的转录，以保护宿主。此外，TLR2和TLR9已被证明可协同促进先天性免疫，以防御HSV-1和-2，显示出保护作用[102，106］．
当HSV-1和-2入侵时，包括gH和gL在内的病毒糖蛋白被TLR2识别[107］．TLR2位于树突状细胞表面，与TLR6或TLR1异二聚，识别病毒糖蛋白[108］．一旦HSV-2侵入宿主，TLR4在细胞表面识别HSV的短发夹DNA [109］．Villalba等报道TLR2和TLR4的表达最早出现在HSV-1感染后1小时，并增加IRF3、IRF7、INF-β和IL-6的水平[110］．TLR2或TLR4的激活启动myd88依赖的信号级联，并组装巨噬细胞和自然杀伤细胞[109，111］．MyD88招募IL-1受体相关激酶1 (IRAK1)，然后激活肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF6) [112，113，114，115］．随后，转化生长因子-β活化蛋白激酶-1结合蛋白-2 (TAB2)和转化生长因子-β活化激酶-1 (TAK1)被招募来刺激核因子κB激酶抑制剂(IKK)复合体，该复合体包括IκB激酶α (IKKα)、IKKβ和IKKγ (NEMO) [113，116，117］．IKKα是IKK复合物中NF-κB的刺激因子。相反，IKKβ磷酸化并降解NF-κB抑制剂(IκB)，释放NF-κB [118，119］．另外，有丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)由TAK1触发，允许AP-1进入细胞核[120，121，122，123，124］．NF-κB和AP-1可使免疫细胞分泌IL-15、TNF-α和IFN，以防御HSV和抵消病毒吸收。此外，研究表明，趋化因子的表达，如趋化因子(C-C基序)配体7、8和9，以及趋化因子(C-X-C基序)配体1、2、4和5，在对抗HSV的先天免疫应答中发挥重要作用[125，126］．令人惊讶的是，当通过TLR4- myd88轴激活AP-1时，AP-1在生殖器上皮细胞中通过反馈上调TLR4的表达，从而增强人类的免疫力[127］．也有研究表明Sp1作为参与TLR2启动子活性的主要转录因子具有显著作用[107，128］．
此外，Kurt-Jones等人证明，新生儿比成人产生更多的促炎细胞因子，这可能解释了HSV-1和-2所见的败血症综合征[129］．这一结果与tlr2缺陷小鼠比野生型小鼠更有可能在HSV-1中存活的发现一致[105］．除了细胞因子反应外，TLR2信号还会产生活性氧并诱导氧化应激，从而对野生型小胶质细胞培养物造成损伤;但这不会发生在tlr2缺陷小鼠的细胞中。氧化应激的后果与MAPK通路激活的降低有关[130］．这些结果表明，TLR-2介导的免疫反应不仅对宿主有益，而且对宿主有害[105］．令人惊讶的是，TLR2和TLR9协同激活对HSV-1和-2的先天性抗病毒反应防御，显示出保护作用[106］．与TLR2相比，TLR3似乎具有保护作用[131，132］．
一旦识别出侵入性HSV-1和-2，宿主细胞形成内小体，自发地包裹病毒。Unc-93同源物B1 (UNC-93B)是一种定位于内质网(ER)的跨膜蛋白，可将TLR3、7、8和9从ER转移到核内体[133，134，135，136］．在HSV-1和-2刺激下，TLR3与UNC-93B1相互作用并从内质网转移到核内体[134，135］．在核内体中，TLR3被酪氨酸激酶c-Src、表皮生长因子受体(EGFR)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)磷酸化形成二聚体TLR3，从而启动下游信号通路。虽然HSV RNA和TLR3之间的相互作用尚未得到证实，但HSV-1和-2可能产生作为TLR3配体的dsRNA [137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147］．TLR3的激活会招募TRIF和TRAF [148，149］．TLR3是TLR家族中唯一可以招募TRIF和TRAF作为信号转导因子的成员，而不是MyD88。TRIF募集后，TANK-binding kinase-1 (TBK1)、核因子κB激酶ε抑制剂(IKKε)、nak相关蛋白1 (NAP1)和TRAF3构成信号复合物，导致IRF3/IRF7和NF-κB活化[150，151，152，153，154，155，156，157］．IRF3和NF-κB的激活诱导IFN-β、TNF-α和IL-6的产生[158，159］．同时，TRAF招募下游蛋白受体相互作用蛋白1 (RIP1)， RIP1随后招募TAB2和TAK1形成复合物，触发IKKα和IKKβ [160，161，162］．这两种激酶与IKK受体蛋白IKKγ (NEMO)构成IKK复合体[163］．IKKα激活下游NF-κB, IKKβ磷酸化NF-κB抑制剂(IκB)，导致IκB降解[119，161］．TA形成的络合物B2TAK1也通过MAPKs激活AP-1 [164］．随后，NF-κB、AP-1和IRF3/IRF7进入细胞核，促进IFN-β、TNF-α和IL-6的释放，防御HSV [165，166(图。1)．
tlr介导的信号通路对HSV的反应．在HSV配体刺激下，TLR2、TLR4和TLR9招募适配器MyD88。一旦被招募，MyD88结合IRAK和TRAF6组成的蛋白复合物。TRAF6导致TAK1的磷酸化，然后激活IKK复合物，导致IκB的磷酸化和降解。IκB的降解可使NF-κB转位到核内。或者，TAK1激活MAPK通路，触发AP-1的激活。在HSV刺激下，TLR3在核内体中被酪氨酸激酶c-Src、EGFR和PI3K定位并磷酸化。此外，TLR3触发TRIF使TBK1、IKKε、NAP1和TRAF3生成复合物。此外，该复合物可激活IRF3/IRF7和NF-κB。TLR3招募TRAF和RIP1磷酸化TAB2和TAK1。TAB2和TAK1形成的复合物通过MAPK通路激活AP-1，通过IKK复合物- i κ b通路激活NF-κB。 Together, NF-κB, IRF3/IRF7 and AP-1 induce the expression of inflammatory cytokines to protect the host by innate immunity
TLR9是防御HSV-1和-2的关键组成部分之一。与TLR3类似，TLR9由UNC-93B1通过阻止其降解并将其从内质网运输到核内体来稳定[136］．TLR9的这种再分配与胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤DNA (CpG DNA)有关。HSV DNA和CpG寡核苷酸均含有丰富的CpG基序[167，168］．CpG DNA驱动TLR9进入早期核内体，CpG寡核苷酸进入核内体。随后，寡核苷酸在核心CpG基序附近组装并形成二级结构以激活TLR9 [3.，169，170］．鸟苷三磷酸酶(Rab GTPases)介导核内体的成熟。成熟时，含有CpG DNA的核内体与溶酶体结合。核内体成熟的标志包括核内溶酶体的形成[171，172，173］．在核内体膜上，Rab5介导III类磷脂酰肌醇-3激酶产生磷脂酰肌醇-3磷酸，磷酸与Rab5相互作用，调节和促进早期核内体的成熟[174，175，176］．此外，MyD88激活IRAK1/4来触发TRAF6蛋白。随后，TRAF6通过k -63链接的TAK1和TRAF6的聚泛素化募集并激活TAK1(转化生长因子-β活化激酶1)[177，178，179］．TAK1启动下游级联，包括MAPKs和NF-κ b诱导激酶(NIK)-IKK-IκB信号通路[180，181］．在该通路中，NF-κB主要通过IκB在细胞质中分离并失活。IKKα、IKKβ和IKKγ的激活调控IκB的蛋白水解[182，183］．IKKβ活化导致IκB磷酸化和蛋白水解[182］．NF-κB被解锁，随后进入细胞核。这些过程诱导AP-l和NF-κB等转录因子的活化，直接促进IL-10、IL-12、TNF-α和IFN-β等下游基因的表达[180，184，185，186(图。1)．
水痘带状疱疹病毒(VZV)在原发感染时引起水痘。在老年或免疫抑制患者中，反应性VZV可在潜伏期后引起带状疱疹[187］．在潜伏期期间，VZV下调了ULBP2和ULBP3的NKG2D配体的表面表达，从而降低了VZV存在时自然杀伤细胞的激活[188］．
有研究报道TLR2、TLR3和TLR9在VZV的激活和再激活中起着至关重要的作用[189，190，191］．TLR9通过参与VZV感染的MyD88信号通路诱导浆细胞样树突状细胞(pDCs)分泌IFN-α [191］．此外，VZV通过TLR2触发单核细胞和巨噬细胞产生NF-κB，并允许抗病毒因子IL-6的分泌，但TLR2、TLR3和TLR4不参与VZV感染诱导的IFN-α的产生[189，192］．此外，有研究表明TLR3参与了VZV的识别[193］．没有证据表明TLRs在非免疫细胞上的表达对VZV感染有反应。然而，与其他疱疹病毒不同，VZV的细胞因子反应是种特异性的。VZV不会在小鼠胚胎成纤维细胞或小鼠细胞系中诱导细胞因子，但它确实在表达小鼠TLR2结构的人细胞系中触发NF-κB [189］．
eb病毒(EBV/HHV-4)主要通过唾液传播。它在口咽上皮细胞中增殖，感染B淋巴细胞，并进入血液引起全身感染。在潜伏期期间，EBV溶解蛋白BGLF5靶向TLR9 mRNA降解EBV感染B细胞，降低TLR9的功能[194］．此外，BGLF5也靶向感染细胞中的TLR2 [195］．此外，一种晚溶被膜蛋白BPLF1可阻止tlr介导的IFN的产生[196］．此外，ebv编码的miRNAs抑制TLR信号通路[197］．
EBV是一种表达在B淋巴细胞表面的膜受体，在EBV的激活和再激活过程中，TLR2与TLR1或TLR6结合形成异质二聚体，与脂蛋白或脂肽类结合成为活性信号复合物。TLR异源二聚体(TLR2/TLRx)是识别EBV的关键。Eric Gaudreault等人发现感染性EBV和uv灭活EBV诱导NF-κB活化和原发性单核细胞趋化蛋白的分泌依赖于tlr2 [198］．TLR2激活启动依赖myd88的信号级联。MyD88招募IRAKs，包括IRAK1和IRAK4，刺激TRAF6并磷酸化IKK, IκB和NF-κB [199］．
当EBV穿透细胞时，它通过宿主RNA聚合酶III转录称为EBERs的小非编码RNA, TLR3在ER中被激活。EBERs通过TLR3和神经前体细胞诱导炎症反应，导致高水平的细胞因子，如TNF-α和IL-6。NF-κB除了作为炎症介质外，还能上调EBERs和LMP1 (EBV潜伏膜蛋白1)的表达，从而引发中度炎症[200，201］．EBERs通过NF-κB促进LMP1的转录。相反，MP1也刺激NF-κB增加EBERs的表达。这种正调控环成为ebv感染上皮细胞发生炎性-致癌性转化的必要驱动力。
此外，EBV基因组编码两种膜蛋白，LMP1和LMP2，作为b细胞激活的自然信号。LMP1和LMP2是配体与CD40受体和b细胞受体相互作用所必需的。Martin等人发现TLR信号通路是活化B淋巴细胞的第三条通路[202］．他们报道EBV感染B淋巴细胞后，EBV基因表达可转录ssRNA，刺激TLR7信号通路，导致TLR7和MyD88基因上调，激活IRF-5和IRF-7 [203］．IRF-5和NF-κB协同触发细胞因子启动子，诱导炎性细胞因子的产生。此外，它们还提供了相当于CD40配体的信号，在EBV感染的初始阶段促进B细胞的激活和扩张。因此，有人认为，在感染早期，EBV通过刺激TLR7信号通路，促进B细胞初始阶段的活化和扩增。随后，EBV诱导TLR7通路的负调控因子，这对于潜伏期的建立是必要的。
在原发性感染中，EBV通过表达BZLF-1引发渐进性溶出感染，BZLF-1是EBV的即早期溶出基因，并调节EBV的多产复制[204］．CpG寡脱氧核苷酸2006通过B细胞的TLR9触发先天免疫，在体外急性EBV感染和抗igg刺激的潜伏EBV感染的Akata Burkitt淋巴瘤细胞中大幅抑制bzpf -1 mRNA的表达。该反应由IL-12和IFN-γ介导[205］．当触发TLR9时，体外感染EBV的B细胞通过减少溶性EBV感染的起始而有效地转化，从而加强EBV潜伏期的维持[206］．
病毒感染细胞中新形成的EBV DNA含有未甲基化的CpG二核苷酸序列。当新形成的病毒粒子随后被释放时，这种二核苷酸被认为是TLR9的主要触发因素[207］．TLR9识别EBV DNA后，IRAK-1和TRAF6被磷酸化激活，从而引发IKK复合物，导致NF-κB表达[180］．随后，NF-κB促进炎性细胞因子如TGF-β、IL-6、IL-1、IL-23和IL-21的产生[207］．这些细胞因子诱导Th17细胞分泌IL-17A，导致中性粒细胞和巨噬细胞招募到感染部位，并触发各种细胞类型分泌各种促炎介质。Salloum等人在存在或不存在TLR9抑制剂寡脱氧核苷酸2088的情况下，用EBV DNA处理小鼠外周血单个核细胞，结果表明TLR9抑制剂显著降低IL-17A的产生，并在促进IL-17A分泌中发挥关键作用[208(图。2)．
TLRs对EBV和HCMV的反应机制．EBV通过病毒包膜和产物激活MyD88通路或MyD88独立通路。EBV刺激后，细胞内外TLR2、TLR3、TLR7、TLR9通过一系列蛋白激酶诱导NF-κB或IRF-5/7产生细胞炎症因子。MyD88招募TRAF6和IRAKs激活IKKα、IKKβ和NEMO组成的IKK复合物。NF-κB除了作为炎症介质外，还上调LMP1的表达，引发中度炎症。同样，HCMV通过病毒包膜或产物与tlr反应，包括TLR2、TLR3、TLR4和TLR9。MyD88-NF-κB是主要通路。然而，来自CMV的dsRNA也激活IRF-3和TLR3，促进炎症因子的表达。同时，cmv编码的miR-UL112-3p抑制TLR2/NF-κB通路的激活，以及多种细胞因子的表达
人类巨细胞病毒(Human cytomegalovirus, HCMV)是免疫缺陷宿主致病的重要原因，也是人类最常见的宫内感染[209］．在早期获得，HCMV在个体的生命中持续处于潜伏状态。炎症细胞因子可引起宿主的先天免疫反应。通过不同的效应细胞(如抗原提呈细胞[APCs]、自然杀伤细胞[NK]和吞噬细胞)，抗炎细胞因子和干扰素响应对抗HCMV感染。IFN-I和其他促炎细胞因子的早期释放通过建立一种“抗病毒状态”来限制感染的传播，从而触发有效的适应性免疫反应以实现潜伏期和持久性[210］．为了实现延迟，hcmv编码的US7和US8蛋白削弱TLR3和TLR4的激活[211］．同样，hcmv编码的US9蛋白减少了干扰素基因刺激因子(STING)信号通路和IFN的产生[212］．此外，HCMV被膜蛋白UL82抑制sting介导的信号传导以逃避抗病毒免疫反应[213］．
一般来说，研究人员已经证明TLRs 2-5和TLR9在HCMV激活的免疫应答中起着至关重要的作用[50，67，214，215，216，217］．TLR2识别病毒包膜糖蛋白gB和gH。TLR2与TLR1或TLR6一起激活myd88依赖的下游转录因子NF-κB信号通路，诱导一系列促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子，如IL-6和IL-8 [218，219，220］．MyD88招募TRAF6和IRAKs激活IKKα和IKKβ，与NEMO一起形成IKK复合物。IKKα触发下游NF-κB, IKKβ磷酸化NF-κB抑制剂IκB，导致其降解[160，161，163］．这一过程导致炎症细胞因子的产生。例如，IFN-γ刺激多种先天免疫细胞和免疫效应细胞产生适应性免疫反应并发挥抗病毒作用[221］．MicroRNAs是一种小的非编码rna，与病毒蛋白合作，调节病毒和/或宿主基因的表达，参与受感染细胞的免疫逃避，以及HCMV的潜伏和再激活[222］．cmv编码的microRNAs也被证明下调了TLR2的表达[217］．使用一个in-silico方法，本研究假设HCMV microRNAs触发TLR先天免疫途径;具体而言，TLR2可能是HCMV miR-UL112-3p的靶点。由于miR-UL112-3p在病毒进入后表达，TLR2的下调发生在溶出感染的晚期。mir - ul112 -3p转染细胞的免疫印迹分析显示，mir - ul112 -3p诱导内源性TLR2表达降低。microrna介导的TLR2下调影响先天信号转导，显著抑制位于上游激酶TLR2/NF-κB信号轴的IRAK1和NF-κB通路的激活，以及IL-1β、-6和-8等多种细胞因子的表达。TLR2蛋白水平在HCMV感染后期下降，这与成纤维细胞和单核THP1细胞中miR-UL112-3p的积累有关。
TLR3和TLR5也是CMV感染途径中的关键因子。TLR3将TRIF作为下游连接分子，而不是连接蛋白MyD88 [149］．TLR3激活TRIF组装的信号复合物。作为TRIF的下游因子，TBK1形成NAP1和TRAF3以诱导转录因子IRF3的磷酸化，从而产生IFN-β等炎症因子[154，155，156，221，223］．CMV通过TLR3/TRIF信号通路刺激肥大细胞传递效应因子功能。随后，这些细胞释放大量促炎和抗菌介质，其中许多介质储存在颗粒中，脱颗粒后释放，以增强其保护性能，并吸引补充的CD8 T细胞到病毒复制的血管外部位[216］．在HCMV感染/再激活过程中，TLR5发挥非典型性作用，可能是因为免疫调节和免疫刺激对HCMV反应的间接影响。
HCMV还通过TLRs促进巨噬细胞介导的炎症反应。HCMV感染刺激细胞表面的簇分化抗原14 (CD14)、TLR2、TLR4和TLR5，增强细胞内接头蛋白MyD88的表达以及IκB和NF-κB的磷酸化，从而增强巨噬细胞对病毒成分的反应。MyD88蛋白和mRNA水平在巨噬细胞中显著升高。MyD88与细胞质Toll/IL-1区结合，触发IRAK4磷酸化，随后IRAK1募集磷酸化，进而导致TNF-6的释放和NF-κB信号级联传递[115，224，225，226，227，228］．这些机制促进配体诱导的促炎细胞因子mRNA的表达和TNF-α、IL-6和IL-8蛋白的产生。
TLR9是天然ifn产生细胞和dc中HCMV的模式识别受体，识别病毒DNA中未甲基化的CpG基基，通过连接分子MyD88启动细胞内信号的转导，最终导致NF-κB的激活和转录。因此，磷酸化的NF-κB编码促炎细胞因子和趋化因子，如IFN-α和IL-12，通过激活受体Ly49H促进NK细胞识别mcmv感染细胞[229，230］．Ly49H与感染细胞表面的mcmv编码蛋白m157相互作用，导致NK细胞消除病毒[67(图。2)．
HHV-6引起疹型;它优先感染有功能的免疫细胞并引起各种免疫生物学变化[231，232，233，234］．Murakami等指出HHV-6感染显著影响tlr4诱导的细胞因子水平[235］．本报告揭示了hhv -6感染细胞中TLR4和接头分子MyD88显著增加。相反，TAK-1、IKKα/β和IκBα的磷酸化水平降低，并影响NF-κB的表达[236］．因此，在TLR4配体的刺激下，hhv -6感染的dc产生IL-10和IL-8的能力显著受损。这表明，在hhv -6感染的dc中，TLR4信号的中断是由下游信号通路的阻塞引起的。
HHV-6和-7通过TLRs参与玫瑰糠疹的发病。在HHV-7阳性病例中，TLR2和TLR4的表达水平明显升高，而TLR9与HHV-7病毒载量呈正相关[237］．有趣的是，HHV-6和HHV-7之间存在相互作用:HHV-6可以被HHV-7感染重新激活[238］．
卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)，也称为人疱疹病毒-8，与几种癌症如卡波西肉瘤、原发性积液淋巴瘤和多中心Castleman病密切相关[239］．像其他疱疹病毒一样，KSHV也会在宿主中引起潜伏期。在潜伏期期间，KSHV病毒干扰素调节因子(vIRFs)抑制tlr3介导的IFN诱导[240］．此外，来自KSHV的复制和转录激活物(RTA)蛋白触发TLR3适配器蛋白TRIF的蛋白酶体降解，从而阻断后续通路[241］．RTA还通过MyD88的降解来阻止TLR4信号传递[242］．West等人首次报道KSHV在感染期间上调TLR3通路，诱导TLR3特异性细胞因子和趋化因子，如IFN-1β和CXCL10 (IP-10) [243］．此外，研究人员已经确定TLR9是KSHV的主要受体。一旦pDCs被感染，KSHV上调TLR9、CD83和CD86，导致pDCs产生IFN-α [244］．
此外，TLR4在KSHV的先天免疫中起重要作用。KSHV microRNA簇(特别是miRNA-K1， -K3和-K11)与其共受体CD14和髓样分化蛋白2一起触发TLR4，激活MyD88-NF-κB通路并产生IL-1β， IL-6和IL-18 [245］．此外，Lagos等发现KSHV抑制TLR4表达是KSHV感染内皮细胞时免疫逃逸的机制[246］．KSHV感染巨噬细胞后抑制TLR2信号通路。此外，KSHV的复制和转录激活因子RTA/ORF50通过降低功能蛋白的表达来阻断TLR2和TLR4信号通路。此外，kshv编码的microRNAs通过调节TLR/IL-1R通路的两个组分IRAK1和MyD88来降低炎症因子的表达[247］．因此，KSHV使用两种机制来避免宿主免疫系统的攻击，从而导致宿主的重复感染[248］．
迄今为止，研究已经阐明了TLRs与疱疹病毒科感染之间的相互作用，特别是后续的信号通路。研究不断揭示TLR途径及其在宿主防御反应中作用的新见解，特别是在先天免疫中[249，250，251］．然而，HSV RNA与TLR3相互作用的具体机制尚不清楚[138，139，140，148］．此外，详细了解TLRs的激活和调控机制将有助于设计基于更精确地调节TLRs的有效疫苗和治疗方法。在此背景下，使用TLR拮抗剂和调控剂如MPL，外用SMIP-7.7, Annexin A2，泛素连接酶TRIAD3A，发病相关蛋白从Oenanthe是，而RP105可能有更广泛的应用[29，31，32，252，253，254］．虽然计算机辅助筛选TLR调节剂是可行的，但选择性TLR调节剂的合理设计仍然面临着巨大的挑战，相关研究很少。此外，在TLR信号通路涉及的宿主因子的抗病毒靶向方面也有一些新的进展。BX795是一种抑制剂TBK1，可有效抑制多种HSV-1菌株，包括抗acv的HSV-1菌株。BX795靶向Akt并通过降低Akt磷酸化在感染细胞中阻断病毒蛋白合成，但更精确的抗病毒机制需要进一步研究[255］．因此，明确每种TLR与相关病毒之间的相互作用对于控制疱疹病毒引起的疾病的发展至关重要。
不适用。
本文的修订版已经发表，可以通过原文访问。
toll样受体
单纯疱疹病毒1型和2型
水痘带状疱疹病毒
巴尔病毒
巨细胞病毒
疱疹病毒6号和7号
卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒
病原体识别受体
髓细胞分化88
Toll/IL-1R(TIR)结构域连接蛋白
含有tir结构域的适配蛋白
trif相关适配器分子
Cytosine-phosphate-guanine
磷脂酰肌醇3-kinase
Tumor-necrosis-factor-receptor-associated因素
白细胞介素-1受体相关激酶
丝裂原激活蛋白激酶
蛋白激酶B
Jun n -末端激酶
nak相关蛋白1
肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)家族成员相关NF-κB激活因子(TANK)结合激酶1
转化生长因子β (TGF-β)活化激酶1相关激酶
NF-κB激酶抑制剂
核因子-κB
肿瘤坏死因子
干扰素调节因子
干扰素，CD14:簇分化抗原14
EBV潜伏膜蛋白1
IKK受体蛋白IKKγ
浆细胞样树突状细胞
白介素
外周血单个核细胞
受体相互作用蛋白1
富亮氨酸重复
Unc-93同源物B1
激活蛋白1
抗原递呈细胞
自然杀伤细胞
双链RNA
单链RNA
表皮生长因子受体
细胞外受体激酶
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感谢IC Bruce博士阅读稿件。
基金资助:国家自然科学基金(81471048,81541093)、山东省自然科学基金(ZR2019MC059, ZR2015HL075)、山东省政府资助留学项目、潍坊医学院大学生科技创新基金(KX2019066)。
WZ、QX、YZ、XE、WG、MZ、WZ、RR、ZL对整个稿件的内容进行整理并撰写稿件。所有作者均已阅读并批准最终稿。
不适用。
不适用。
作者宣称他们之间没有利益冲突。
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郑伟，徐强，张勇。et al。toll样受体介导的先天性免疫对抗疱疹病毒科感染:病毒感染信号通路的当前观点。性研究J17， 192(2020)。https://doi.org/10.1186/s12985-020-01463-2
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