人巨细胞病毒(HCMV)感染与冠心病密切相关。
1987年，Adam等人首次报道了HCMV感染与动脉粥样硬化(AS)之间的关联，随后，许多血清流行病学和分子生物学研究表明，HCMV感染的内皮细胞在AS的发生发展中起着重要作用。由于HCMV患者普遍易感冠心病，随着老年人口的增加，对近年来HCMV感染与冠心病关系的研究进行综述是及时和必要的。
HCMV感染在AS发展中的作用需要进一步研究，因为许多遗留问题需要探索和解决。如HCMV是否促进了冠状动脉AS的发展，病毒感染导致冠状动脉AS的独立因素有哪些。为了制定更好的预防AS的策略，需要对HCMV感染有一个全面的了解。
冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称为冠心病(CHD)，涉及冠状动脉和其他循环[1，2，3.]。动脉粥样硬化(AS)引起血管狭窄和/或阻塞，导致心肌缺血[4，5]和缺氧[6并最终导致冠心病，给社会造成损失[7，8甚至死亡[9]。AS在老年人中普遍存在:在西方社会，它是导致死亡的主要原因，而在中国，60岁以上人群的发病率约为80%。10，11，12]。随着人口老龄化，它呈现出日益增长的趋势。
世界卫生组织将冠心病分为5种[3.:无症状性心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)、猝死。临床上分为稳定期冠心病和急性冠脉综合征。尽管流行病学研究表明，高血脂等经典风险因素[13，14，15]，高血压[16，17]，吸烟[18，19，20.，21，22，23]，肥胖[24，25，26，27，28，29]和糖尿病[30.，31，32，33]导致冠心病，其病因尚不完全清楚。近年来，这些传统的危险因素已得到有效减少，但AS的发病率仍然很高[33，34，35]。而30-50%的AS患者缺乏这些经典的危险因素，说明其发病机制中还涉及其他未知因素。
进一步的研究表明，感染与冠心病密切相关。流行病学研究表明，诸如衣原体［36，37，38，39，40，41，42]，巨细胞病毒(CMV) (43，44，45，46),而幽门螺杆菌都与AS的发生和发展有关[47，48，49，50，51]。自从Frabricant成功地在感染巨细胞病毒的鸡身上建立了实验性AS模型以来，巨细胞病毒感染受到了越来越多的关注[52]。近年来，许多血清学和分子生物学研究表明，人巨细胞病毒(HCMV)感染内皮细胞(ECs)在AS的发展中起重要作用[53，54，55，56，57，58，59]。一些病理和动物模型表明HCMV感染参与了冠心病的发病机制。本文就HCMV感染与冠心病关系的研究进展进行综述。
20世纪40年代，Paterson和cotral注意到疱疹病毒感染与AS之间的关系非常密切，1983年，Melniek等人研究了可能与人类AS病变相关的病毒，但失败了。随后，他们移除斑块和周围组织，进行培养，并使用免疫学技术检测HCMV抗原。他们发现52%的AS病变HCMV抗原呈阳性，而非AS组织只有29%呈阳性，这表明HCMV是AS的起始因素[60]。Horvath等人的研究结果表明，HCMV和eb病毒发生在动脉壁，因此动脉壁是这些病毒持续存在的潜在部位。他们还发现主动脉壁中HCMV DNA的存在与AS之间存在显著关联[61]。
随着研究的深入，血清学流行病学、分子生物学、动物实验等相关研究也表明HCMV感染与AS的进展密切相关。
1987年Adam首次报道了巨细胞病毒感染与AS相关:AS组的HCMV感染率和抗体滴度明显高于非AS组[62]。同时，抗体水平不随胆固醇水平变化，提示HCMV感染参与了AS和冠心病的发生。Eryol对179例疑似冠心病患者的HCMV-IgG进行了调查[j]。63]，经冠状动脉造影后，123人被诊断出患有此病。igg阴性6例，高滴度87例(bb80 μg/ml)。排除传统危险因素导致的冠心病后，高抗体滴度仍是显著因素。一项对14153例心肺复苏患者的研究显示，HCMV抗体阳性。这些患者c反应蛋白(CRP)水平高，死亡率比hcmv阴性且CRP水平低的患者高30.1%，心血管死亡率高29.5% [64]。
此外，CMV在器官移植受者中与缺血性心脏病(IHD)相关。Gkrania-Klotsas等人在基于人群的EPIC-Norfolk研究中发现，与血清阴性相比，巨细胞病毒IgG抗体水平与IHD事件相关[65]。社区CMV、单纯疱疹病毒1型和冠心病的前瞻性AS风险(ARIC)研究显示，高水平的CMV抗体与冠心病的发生显著相关。巨细胞病毒感染，特别是在糖尿病等易感疾病状态下，可能是冠心病的一个重要危险因素[66]并且巨细胞病毒与无症状颈动脉壁增厚之间至少有一定的关联，这与早期AS一致[67]。
HCMV和AS之间联系的直接证据来自最近的分子生物学研究。聚合酶链反应(PCR)技术已被用于检测HCMV即时早期(IE)和晚期(L)基因。Xenaki等人用PCR检测40例冠心病患者外周血HCMV [68]。结果显示，冠心病组HCMV阳性率明显高于对照组。Chen利用PCR和原位杂交技术检测HCMV IE基因和L基因片段，发现AS组的阳性率明显高于非AS组[58]。此外，病毒DNA主要集中在细胞核和内皮层以及平滑肌层病变中，提示HCMV感染在as中可能具有致病作用。Reinhardt在HCMV感染的培养人肾动脉细胞中检测HCMV，通过免疫组织化学和原位杂交发现HCMV逐渐浸润，提示病毒感染的激活状态引起动脉炎症[69]。此外，HCMV感染增加了心脏移植术后患者冠状动脉AS的发生率，提示HCMV感染与AS密切相关[70，71，72，73]。
Fabricant表明，感染马立克病病毒(MDV)的鸡出现AS病变，主要累及心脏动脉、腹腔、胃和肠系膜;相比之下，未感染的鸡没有发现病变[74]。早期MDV抗原集中在血管损伤部位，而在晚期，抗原存在于斑块周围的平滑肌细胞(SMCs)中，这与HCMV导致AS的假设一致。斑块在血管间充质细胞(VSMCs)中形成，其特征是过度增殖和脂肪增加，与人类AS的组织学特征相似。1993年，Bruggeman等人证实大鼠心脏移植后不久(1天后)，大鼠巨细胞病毒感染导致外膜炎性细胞浸润，内膜SMCs增生，子宫内膜AS病变形成[75]。这表明巨细胞病毒是AS的致病因子。1994年，他们发现9-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤主要通过减少感染性病毒从而抑制异体移植物血管壁的炎症反应来抑制AS的改变;另一种可能是直接抑制SMC复制[76]。更昔洛韦钠的预防性应用减少了大鼠心脏移植后引起AS形成的CMV感染[77]。他们在感染巨细胞病毒3、5、14和35天的兔血管内皮细胞中使用实时PCR检测巨细胞病毒[78]。这些结果表明，CMV感染主要影响VSMCs的增殖，导致内膜增厚。此外，Alber等人报道，在疱疹病毒感染小鼠的载脂蛋白e缺陷模型中，AS的发生加速，抗病毒治疗可显著降低AS的发生率[79]。
尽管大多数研究表明HCMV感染与冠心病风险相关，但许多流行病学研究显示相反的结果。Adler报道在900例冠状动脉AS患者中，IgG阳性率和IgG滴度与AS无相关性[80]。在一项为期12年的前瞻性研究中，Ridker讨论了HCMV与未来心肌梗死和中风风险之间的关系。在校正了传统的心血管危险因素后，没有发现两者之间存在关联的证据[81]。在德国的一项冠心病患者HCMV感染的对照研究中，纳入了312名40-60岁的患者(冠状动脉狭窄50%)和479名健康志愿者。校正协变量后，HCMV-IgG抗体差异无统计学意义，CRP差异有统计学意义[82]。此外，没有发现与巨细胞病毒血清学相关的血液流变学或炎症标志物。
以前的研究表明病毒感染是导致AS的原因之一。HCMV的生物学特性与AS的发病机制一致;全身HCMV感染导致亚临床炎症;HCMV感染ECs，导致细胞损伤和代谢改变[83]。然后，来自内皮细胞的病毒感染SMCs, SMCs的潜伏或持续感染导致增殖和胆固醇和胆固醇酯的积累。在免疫力低下的情况下，潜伏感染被反复激活，导致动脉壁的反复损伤。在感染细胞中，异常凋亡改变可能在发病机制中起重要作用。HCMV感染诱导体外培养ECs细胞凋亡84]。在整个感染过程中，细胞凋亡率升高。在感染初期，发病率较低，而后期发病率增加以增强增殖。最后，在感染的最后阶段，细胞凋亡率下降，有利于潜伏病毒。
HCMV感染是全身性的，可引起亚临床炎症，是AS的重要因素之一。CRP反映炎症活动程度，也是组织损伤的敏感指标[85，86，87]。De Backer等人的研究表明，冠心病患者CRP水平明显高于阴性对照组[88]。此外，HCMV-IgM抗体滴度与hsCRP呈正相关。CRP调节许多AS因子的表达，并表现出与IgG和补体类似的调理作用。CRP促进局部补体活化，导致组织损伤;血清CRP水平在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死中升高，提示它们反映了不稳定型心绞痛斑块的严重损伤[89]。一项前瞻性研究证实，hsCRP是心肌梗死的独立预测因子，持续的高CRP表明冠状动脉事件的风险增加[90]。Biasucci等对稳定型冠心病心绞痛患者进行了一年多的冠脉缺血事件随访研究，发现冠脉缺血事件发生率分别为13%、42%、67%的患者血液中CRP浓度分别< 2.6、2.6 ~ 8.6、> ~ 8.6 mg/L(正常值< 3mg /L) [91]。
HCMV感染可引起慢性免疫炎症反应[92]。潜伏的HCMV感染周期性地重新激活，导致慢性免疫反应或炎症反应，损害血管内皮和内膜，导致SMC增殖和突变。AS病变血管壁上沉积的HCMV抗原抗体免疫复合物可诱导血管内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、SMCs和T淋巴细胞表达单核细胞蛋白CCL-2、- 3、- 4、- 5和巨噬细胞集落刺激因子[j]。61，93]。此外，它们还刺激巨噬细胞产生和释放白细胞介素IL-1、- 6、- 8、- 10和- 12以及肿瘤坏死因子α (TNF-α)等炎症细胞因子，引起细胞和体液免疫反应，并加速CRP的释放，诱导炎症连锁反应。血单个核细胞的活化诱导向内膜迁移。其中，CCL-2是最重要、最有效的单核细胞迁移诱导剂[94，95]。这些细胞在体外通过氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)刺激CCL-2的表达[96]。另一项研究表明，由于局部免疫反应和炎症引起的动脉SMCs中周期性的HCMV激活，SMCs出现炎症物质引起的变性和凋亡，导致斑块不稳定，斑块容易破裂出血，导致急性冠脉综合征[97]。
另一个重要因素是TNF-α。内皮细胞坏死后，TNF-α明显升高，引起急性血管炎症。Jeong等人在韩国研究了抗hcmv抗体与颈动脉AS的关系[46]。较高水平的TNF-α和较大的内膜-中膜厚度与AS的发展有关。而TNF-α作为引起急性血管炎症的炎症因子，在as和稳定型冠心病向急性冠状动脉综合征转变过程中起重要作用。因此，TNF-α反映了慢性AS感染的炎症水平。此外，TNF-α促进细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)的表达，这有助于ECs与白细胞的结合。TNF-α还通过增强成纤维细胞的胶原沉积，通过硬化血管促进AS的早期进展。
1996年Speir等研究发现SMCs产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，包括过氧化物自由基和羟基自由基，导致核因子κB活化，细胞内ROS刺激HCMV基因的表达和复制，从而增强病毒功能[98]。在生理条件下，自由基在体内通过抗氧化机制被清除，但在氧化应激下，ROS发生失衡。血管壁ROS增加，过量ROS修饰内皮生成OX-LDL，增加血管内皮通透性、白细胞浸润和细胞增殖，改变细胞死亡和凋亡，干扰细胞内信号转导，介导单核细胞迁移、分化和细胞因子分泌。研究表明，HCMV产物也激活环氧化酶-2 (COX-2)启动子，增加花生四烯酸的释放[99，One hundred.]。ROS通过cox -2依赖途径产生，引起血管内皮损伤，血小板活化，血小板粘附聚集，释放增强，组织型纤溶酶原激活剂活性升高，导致AS斑块血栓形成。
体内研究表明，HCMV感染血管壁可影响多种细胞，包括单核/巨噬细胞、SMCs和ECs [93]。血管内皮细胞具有屏障、信息接收和传递、分泌因子等功能，维持血管完整性、调节血管通透性、维持血流。此外，它们还能合成前列环素、血栓素A2、内皮素及其表面血栓调节素。二磷酸腺苷酶在血小板聚集、血栓形成和细胞粘附中起作用。内皮细胞提供抗血栓表面，阻止凝血因子和血小板的活化[101]。EC损伤被认为是AS形成的第一步。内皮功能障碍引起内皮通透性改变，促进VSMCs增殖，影响脂质代谢，影响细胞因子等炎症物质诱导白细胞粘附分子及其产物表达。它还会引起血管内皮的炎症，影响血液凝固和纤溶平衡[99]。
HCMV在血管内皮细胞中的复制是病毒持续感染、传播和发病的关键，是内皮功能障碍和细胞凋亡的最直接原因。Ryckman等人报道HCMV UL128、UL130和UL131基因的三种蛋白复合物编码病毒包膜糖蛋白gH/gL，促进HCMV向血管内皮细胞的转运[102]。他们的研究结果表明，UL128、UL130和UL131必须同时结合到gH/gL上，才能产生能够进入上皮细胞和内皮细胞的复合物。病毒感染不可避免地导致血管内皮细胞代谢和功能异常。这些病理在很大程度上是由于HCMV进入多种细胞类型并在其中复制的能力，包括内皮细胞、SMCs、成纤维细胞和单核/巨噬细胞，这可能会增加一般人群的AS。Gharavi等人的研究表明，巨细胞病毒主要通过与ECs表面的受体结合来刺激宿主产生抗体[103]。特异性抗体结合相应的细胞膜抗原和活性补体，直接导致细胞损伤或增强单核细胞和中性粒细胞趋化性，通过免疫调节、免疫粘附和抗体依赖细胞介导的细胞毒性诱导EC损伤。
Bason等人发现病毒感染的IgG抗体与血清热休克蛋白发生交叉反应，导致未感染的ECs代谢变化[57]。血管内皮生长因子和粘附分子在hcmv阴性患者中的表达明显低于阳性患者，且其表达与CRP成正比。表达增强可促进ECs、单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的粘附，引起炎症损伤ECs，从而促进单核细胞进入皮下组织。受感染的EC释放病毒颗粒，增加局部病毒滴度，成为VSMCs和持续性病毒血症的进一步侵入源。细胞间的直接相互作用和可溶性细胞因子(如IL-6、IL-8、碱性成纤维细胞生长因子)的释放可能对SMCs的代谢和功能产生影响[104]， cig5/viperin [56]和血小板衍生生长因子(PDGF) [105]。
在ECs感染HCMV后，miRNA-US25-1表达上调。MiR-US25-1调节病毒和宿主细胞复制周期，其上调可降低EC活力，但不会引起细胞凋亡和血管壁的长期炎症。Fan等人的研究表明，miR-US25-1转染到血管ECs后，首先结合5’-UTR结合位点，使HEK293的表达降低[20.]。这些蛋白主要是细胞周期蛋白依赖性激酶和抗凋亡蛋白BRCC。BRCC基因表达降低，可影响宿主细胞DNA损伤的修复，降低宿主细胞mRNA和蛋白含量，对HCMV感染的ECs造成损伤，成为as发生的基础[106]。
巨细胞病毒感染后，宿主体内胆固醇和甘油三酯明显升高，并在动脉壁积聚，不受饮食的影响。肝脂肪酶(HL)、脂蛋白脂肪酶和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶被认为是脂质代谢的关键酶;这些酶的变化直接导致脂质代谢紊乱。HCMV感染改变宿主脂质谱和参与胆固醇代谢的几个基因和microrna的表达。在小鼠中，小鼠巨细胞病毒感染升高血浆甘油三酯，但不影响高密度脂蛋白的水平和功能。HCMV通过其蛋白US28重组脂筏并扰乱细胞胆固醇代谢[107]。此外，巨细胞病毒感染诱导促炎细胞因子IL-6，然后触发内皮细胞释放CCL-2，后者招募更多单核细胞和t细胞进入血管壁，从而加剧局部炎症，从而导致动脉粥样硬化[108]。IL-6等促炎分子影响内皮细胞的胆固醇和脂质代谢。体内实验表明，高水平的IL-6刺激滋养细胞脂肪酸积累，在IL-6升高的情况下，这会导致过度的营养转移[109]。细胞内胆固醇的合成主要是由羟甲基戊二酰辅酶a (HMG-CoA)合成酶和HMG-CoA还原酶等一系列酶促反应引起的。因此，HCMV可感染VSMCs，感染后影响细胞脂质代谢相关基因表达，参与AS的发生发展[j]。110]。
研究表明，感染HCMV后，HMG-CoA合成酶、HMG-CoA还原酶和乙酰- coa乙酰转移酶基因在感染的VSMCs中表达，证实了与胆固醇和胆固醇酯合成相关的基因表达上调。Xie等的研究表明，感染HCMV的vsmc LDL受体相关蛋白10、11、12的表达显著升高，与胆固醇合成相关的HMG-CoA合成酶和HMG-CoA还原酶基因的胞内表达也上调。同时，载脂蛋白A1和载脂蛋白M基因下调，这些基因与抗as活性密切相关[110]。在炎症和感染期间，通过激活阳性急性反应基因HMG-CoA还原酶(编码胆固醇合成限速酶)或通过作用于细胞因子减少7a -胆固醇羟化酶(CYP7A1)的胆固醇代谢，基因转录增加血清甘油三酯和胆固醇水平[111]。HCMV感染Hep细胞后，CYP7A1启动子活性和G2活性显著降低，感染通过影响肝脏CYP7A1启动子活性干扰胆固醇代谢。同时，HCMV感染也影响细胞内脂质转运体[112]。atp结合盒ABCA1是一种脂质转运体，对HDL的产生非常重要，肝脏富含ABCA1表达，表明它在HDL平衡中起主要作用。Sanchez和Dong证实，在HCMV感染的早期，ABCA1蛋白表达降低。血清HDL水平与心血管疾病呈反比关系，由于ABCA1在HDL合成的初始阶段起作用，因此该蛋白被认为具有动脉粥样硬化保护作用。这些发现进一步证实了HCMV感染对ABCA1携带者的负性调控[113]。
最近的一项研究表明，单链dna结合蛋白-1 (SSBP1)上调可抑制as相关的低密度脂蛋白受体、清除率受体B类、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和胆固醇酯转移蛋白的表达，并导致细胞内脂质积累。HCMV感染对SSBP1的抑制促进了脂质积累[114]，这取决于OX-LDL的摄取，在这一过程中，清扫剂受体(SR)被认为起着重要作用。Zhou等人证实HCMV感染人SMCs增加修饰LDL的摄取并刺激A类SR基因mRNA的表达[115]。
HCMV可导致VSMCs的发育和代谢紊乱，其中增殖和代谢的改变不仅是AS的基本组成部分，也是该疾病的首要组成部分。HCMV具有肿瘤DNA病毒的特征[116，117，118]。潜伏病毒可在高血压、高脂血症等条件下被激活并周期性复发，从而促进SMCs的增殖。SMCs的增殖在AS斑块形成过程中非常重要[119]。纤维斑块的主要细胞成分是SMCs，在泡沫细胞内皮形成过程中，SMCs不仅能合成结缔组织基质，还能吞噬脂质。随着泡沫细胞的逐渐增加、肿胀和解体，AS斑块保持不稳定。
Tang-Feldman等。[28]表明HCMV在释放花生四烯酸后感染人细胞，通过COX催化生成ROS, IE-72/IE-86激活COX-2启动子，增加感染细胞中ROS的生成。这两种途径刺激ROS的产生，激活细胞质中NF-κB的失活状态，从而引发多种细胞因子如IL-6和IL-8的免疫和炎症相关表达[120]。Prochnau等研究表明，HCMV感染24和72 h后，SMCs中IL-6、IL-8、PDGF-AA等一系列炎症因子显著上调。这些细胞因子诱导氧自由基，损伤血管内皮，激活血小板，增强血小板粘附、释放和聚集，增强组蛋白凝血酶原激活剂活性，导致AS斑块形成血栓。IL-6诱导内皮细胞释放CCL-2，向内膜募集更多单核细胞和淋巴细胞，加重局部炎症反应。IL-8激活趋化中性粒细胞，被激活的中性粒细胞氧化爆发产生大量ROS，刺激更多NF-κB和炎症因子的产生。各种因素构成了一个相互诱导、相互调节的复杂网络，共同促进了AS的发展[104]。
P53是与人类肿瘤相关的重要肿瘤抑制基因之一。p53的表达在细胞周期调控中起重要作用，在G1期阻断细胞周期，诱导细胞凋亡。从病变中生长的SMCs表达HCMV蛋白IE-86和大量p53。HCMV感染培养的SMCs可促进p53的积累，其与IE-86的表达有时间相关性[121]。HCMV基因IE-72和IE-86都足以改变细胞周期并产生有利于增殖的环境[122]。此外，p53还负责hcmv感染细胞的抗凋亡特性[123]。HCMV编码的IE-86蛋白与细胞内p53蛋白结合，抑制其功能，无法发挥其调节细胞凋亡的作用，导致过度增殖和血管狭窄[124]。此外，IE-2上调抗凋亡基因的表达mcl1和bcl - 2，使凋亡细胞数量减少，不仅加重炎症，而且使易感SMCs积聚，导致血管狭窄的发生，这是AS的重要机制。HCMV感染还可改变细胞代谢，促进脂质沉积，上调VSMCs中SR的表达，促进血管损伤的发生[125]。Reinhardt表明，感染HCMV的人VSMCs可增强PDGF受体的表达[126]。这增加了OX-LDL进入VSMCs的摄取，SRs的表达促进了AS斑块的形成。同时，PDGF还通过上调金属蛋白酶组织抑制剂的表达和减少细胞外基质的降解来抑制胶原酶。
HCMV感染导致CRP升高，诱导单核细胞组织因子表达，启动凝血过程，增加血栓形成风险;升高的CRP也会增加患冠心病的风险[127]。CRP是纤维蛋白原的趋化因子，导致反应性T淋巴细胞积聚，血小板活性升高，凝血和纤溶系统失衡，增加动脉血栓形成和急性冠状动脉综合征的发生率[128]。血管内皮细胞产生并释放一氧化氮(NO)，一种内皮因子，抑制血小板聚集和单核细胞和巨噬细胞的粘附[129]。HCMV感染导致NO合成和分泌减少，使血小板状态由抗凝变为促凝，从而增加血管内皮粘附和血栓形成[54]。潜伏HCMV感染的激活可周期性影响血管内皮细胞，引起血小板α -颗粒膜蛋白-140、e-选择素、细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子等组织因子的高表达，极大地改变了内皮细胞的粘附性和抗凝性，增加了白细胞、血小板和内皮细胞之间ICAM-1的结合。并且血小板由抗凝状态转变为促凝状态，血小板发生粘连和聚集。这是早期炎性血管损伤的关键步骤。HCMV US2是一个多功能降解中枢，它调节抗原呈递、自然杀伤细胞活化、迁移和凝固等多种免疫途径。这凸显了US2对HCMV发病机制的影响[130]。最后，hcmv感染的ECs还促进凝血因子和组织因子的形成。此外，单核细胞在病毒传播过程中发挥核心作用，而内皮细胞可能作为病毒库，在hcmv感染的as患者中维持原发性感染后的持续感染。持续感染可导致ECs功能障碍，激活nf - κ b、特异性蛋白1、磷脂酰肌醇3-激酶等促炎信号通路，以及血小板源性生长因子受体的表达[93]。
研究揭示了单核细胞在HCMV感染期间病毒传播和这些细胞与ec之间的串扰中的作用。研究表明，OX-LDL/凝集素样OX-LDL受体1和CCL-2在动脉粥样硬化的初始阶段将单核细胞吸引到内皮细胞[131，132]。类似地，Bolovan-Fritts和Spector报道了一个主要的致病作用，即在来自具有高cmv特异性t细胞频率的供者的外周血单个核细胞(PBMCs)存在时，fractalkine的诱导和细胞粘附标志物的上调导致EC损伤和丢失[133]。因此，当巨细胞病毒感染内皮细胞时，pbmc可以通过与巨细胞病毒感染的内皮细胞接触而有效感染，如pbmc与巨细胞病毒感染的内皮单层共培养所示[134]。Gerna的研究也证明了单核细胞在病毒传播中的作用。在原发性感染中，上皮细胞和内皮细胞都可以首先被感染。然后病毒通过白细胞，如单核细胞和多形核白细胞进行转运。当单核细胞分化为巨噬细胞时，它们对人巨细胞病毒在器官组织内的复制变得高度敏感，而多形核白细胞则活跃于从感染的内皮血管细胞捕获病毒并将其运送到远处的部位[135]。有趣的是，Guetta等人发现，感染内皮传代巨细胞病毒的新分离的人单核细胞可以将巨细胞病毒传播到共培养的ECs或SMCs [136]，这丰富了单核细胞- ec在病毒感染过程中相互作用和串扰的假设。
在过去的30年里，关于致病菌是否参与了AS的病理过程已经有了广泛的讨论。研究为HCMV参与冠心病和AS的形成提供了强有力的证据。从分子生物学证据和动物模型来看，AS相关因素揭示了AS与HCMV感染之间的关系。AS的发生与炎症反应和免疫反应、内皮损伤、脂质沉积、VSMCs代谢紊乱、凝血血栓形成等密切相关。
最近的研究表明，HCMV诱导的血管AS开始于对HCMV感染的炎症反应，特别是在免疫缺陷患者中。HCMV感染可影响健康宿主的非特异性免疫和适应性免疫控制，但具有长期持续潜伏、随时威胁和作用于宿主的特点。在免疫力低下的情况下，HCMV激活会引起一系列炎症反应。此外，移植患者特别容易患HCMV感染相关疾病。显然，未来的研究应该集中在由病毒间接作用引起的潜在疾病上，而hcmv相关的AS就是这样一种疾病。尽管大量的实验和流行病学证据表明HCMV与AS有关，但将两者联系起来的分子机制尚不清楚。提示HCMV感染参与了AS形成的分子生物学机制，这将有助于开发预防或延缓AS形成的新药。
磷酸腺苷磁带
社区动脉粥样硬化风险
动脉粥样硬化
趋化因子配体2
冠心病
巨细胞病毒
Cyclooxygenase-2
c反应蛋白
7a -胆固醇羟化酶的胆固醇代谢
内皮细胞
人类巨细胞病毒
肝脂肪酶
羟甲基戊二酰辅酶A
细胞间粘附分子-1
即早期
即时早期反应蛋白
缺血性心脏病
晚些时候
马立克病病毒
一氧化氮
氧化低密度脂蛋白
聚合酶链反应
血小板衍生生长因子
血小板衍生生长因子
活性氧
清道夫受体
单链dna结合蛋白-1
肿瘤坏死因子
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我们感谢张曼博士和穆文峰博士，他们热心地协助安排稿件和英文校正。
国家自然科学基金项目(81471048)、山东省自然科学基金项目(ZR2012HL42)、山东省高等学校科技计划项目(J12LK01)和潍坊医学院博士科研基金项目(2017BSQD01)资助。
所有数据和资料都已准备就绪。
Y.D.和g.z.收集了所有的数据，Z.L.写了评论。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
不适用。
不适用。
作者声明他们没有竞争的经济利益。
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杜勇，张刚，刘忠。人巨细胞病毒感染与冠心病:系统综述。性研究J15， 31(2018)。https://doi.org/10.1186/s12985-018-0937-3
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病毒学杂志