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直肠癌微创前切除肠系膜下动脉高与低结扎术后吻合口漏:一项多中心随机临床试验研究方案

试用体积23，文章号:920（2022）引用本文

摘要

背景

尽管人们已经做出了很多努力来降低吻合口漏(AL)的发生率，但它仍然是直肠癌手术最严重的并发症之一。许多研究报道了直肠癌术后肠系膜下动脉(IMA)结扎水平(高或低)与AL发生率的相关性。然而，由于这些研究的质量较低，且存在异质性，我们无法得出可靠的结论。因此，本研究旨在探讨IMA结扎水平对直肠癌微创前切除术后AL发生的影响。

方法/设计

筛查后纳入无远处转移的原发性直肠癌患者。他们将被随机分配(1:1)接受IMA的高或低结扎。主要终点为AL发生率;次要终点是生活质量;尿、性和排便功能;以及3年无病生存期。我们假设高结扎组和低结扎组AL的发生率分别为15%和5%。是双面的α在0.05和0.8的幂下，考虑到10%的退出率，样本量计算为314例(每组157例)。

讨论

虽然很多研究比较了IMA高结扎和低结扎在直肠癌手术中的短期和长期结果，但仍有争议。该试验旨在帮助得出关于IMA结扎水平与直肠癌术后AL发病率之间关系的更可靠的结论。我们也希望在这项试验中为规范直肠癌手术方法做出贡献。

试验注册

临床研究信息服务KCT0003523。2019年2月18日注册

同行评审报告

背景

直肠癌的外科治疗在过去的几十年里有了显著的发展。全直肠系膜切除术(TME)的引入显著改善了直肠癌的肿瘤预后[1]，而保存器官的手术，如括约肌间切除术，已发展[2］．近年来，腹腔镜手术已广泛应用于直肠癌的治疗[3.]，经肛TME作为一种新的直肠癌手术方法已被研究[4］．这些手术方法是建立在对直肠解剖越来越了解的基础上的。

然而，直肠癌手术中肠系膜下动脉(IMA)结扎的水平一直是一个争论不休的问题。IMA可在其根部(高结扎，HL)或左结肠动脉(LCA)起点以下(低结扎，LL) [5］．结扎水平可能与几个重要问题有关，如吻合口漏(AL)和直肠癌手术的肿瘤和功能结局[6，7］．关于LL的一个主要问题是IMA周围的根尖淋巴结(LNs)可能仍然存在，这可能会影响生存结果[8］．最近的荟萃分析显示，HL和LL之间收获的LNs数量相似[6，7］．此外，生存结果也显示HL和LL之间没有差异[6，7］．事实上，许多外科医生在做LL手术时都会进行根尖淋巴结清扫;因此，假设淋巴结清扫已经正确进行，LL不太可能显著影响肿瘤预后。关于IMA结扎水平，功能结果也是一个非常重要的问题。肠系膜下丛的双侧干穿过IMA的根部[9];因此，IMA的HL对周围的自主神经丛有较高的损伤风险，可能导致术后泌尿生殖功能障碍[10］．最近的一项荟萃分析报告称，LL患者的排尿、排便和性功能障碍发生率低于HL患者[6］．

关于HL和LL最有争议的问题是AL的发生。本研究的研究人员此前报道了直肠癌手术后AL的危险因素和预防措施[11，12，13］．尽管努力降低AL的发病率，它仍然是直肠癌手术后最重要的问题之一。如果IMA结扎水平较高，新直肠灌注受损可能导致AL风险增加[14］．虽然先前的一些研究报道了IMA结扎水平与AL发病率之间的关系，但这种关系仍然存在争议[6，7］．一些研究报道HL与AL的较高发病率相关[6，15]，而其他研究报告HL和LL之间的AL没有差异[10，16］．关于这个问题已经有一些随机对照试验(rct) [10，16，17，18，19，20.]，但由于它们的质量低和样本量小，大多数都有显著的偏差[7］．此外，以AL为主要终点设计的研究更加罕见[16］．

因此，我们设计了这个RCT来研究IMA结扎水平对直肠癌手术中AL、功能和肿瘤预后的影响。

方法/设计

研究设计

这项多中心、前瞻性、随机临床试验将在韩国的9家三级医院进行。这是一个优势试验，涉及两个平行组，分配比例为1:1。研究方案按照标准方案项目:介入试验建议(SPIRIT)清单编写[21］．

研究的目标和假设

本研究的主要目的是探讨IMA结扎水平对直肠癌微创前切除术后AL发生率的影响。作为次要目标，该研究还将评估IMA结扎水平与生活质量之间的关系;尿、性和排便功能;以及3年无病生存期。

研究参与者

我们将纳入计划接受微创(腹腔镜或机器人)手术的原发性直肠癌患者，无论他们是否接受了术前放化疗。符合条件的患者将在手术前从门诊招募。研究者将有足够的时间向符合条件的患者提供充分的研究信息，包括研究目标、干预措施、潜在风险和益处以及他们的权利。患者将阅读并签署一份知情同意书。我们将要求同意检查参与者的医疗记录，并收集血液样本以评估复发情况。即使患者拒绝参与研究，也不会影响他们的治疗。如果病人愿意，他们有权在任何时候退出。

纳入标准包括临床I-III期原发性直肠癌患者(距离肛缘15厘米以内)，年龄18-80岁，符合腹腔镜手术条件，并提供书面同意参与研究。排除标准将包括IV期疾病患者;计划行括约肌间或腹会阴切除术的患者;家族性腺瘤性息肉病或炎症性肠病患者;肠梗阻或穿孔患者;患有其他恶性肿瘤的患者，包括同步结肠癌;有严重基础疾病的患者被判定不适合参加。所有入组患者将按1:1的比例随机分为HL组或LL组(图2)。1)．

图1
图1

流程图

全尺寸图像

外科干预措施

所有参与的外科医生都有5年以上的结直肠癌手术经验，并进行了至少50例腹腔镜或机器人直肠癌手术。参与手术的外科医生的第一个病例将作为未经编辑的视频发布给其他外科医生，并讨论以保持手术质量。

所有患者将根据无接触隔离的肿瘤学原理进行微创(腹腔镜或机器人)手术。仔细检查整个腹部后，腹膜将从骶前间隙打开并向上移动。在HL组，IMA将被识别并结扎在距离其起源2cm处。在LL组，LCA将被识别和保存，IMA将在LCA起源的正下方结扎。在保留IMA的同时，沿IMA上侧面的根尖LNs将被解剖[22］．在两组中，根据外科医生的判断，肠系膜下静脉将在胰腺下缘或相似水平的IMA结扎处结扎并分离。胃下神经和左输尿管将被仔细识别和保存。外科医生将确定脾屈曲结肠活动的范围。外科医生可自行决定术中使用吲哚青绿进行血管造影。根据肿瘤位置行TME或肿瘤特异性肠系膜切除术后，行双吻合器吻合。根据外科医生的决定，在选定的患者中进行分流回肠造口术。详细的手术方法在一个视频剪辑中(附加文件1:补充视频)。

实施HL或LL将不需要改变通常的护理途径(包括任何药物的使用)，并且这种治疗将继续用于两个试验组。

停止或修改已分配干预的标准

如果有不可避免的原因，如确保足够的结肠长度进行吻合，LL可以转化为HL。当手术完成，包括括约肌间切除术、腹会阴切除术或转为开放手术时，停止参与。如果调查人员未能执行分配的干预措施，将在病历中记录原因。

伦理和试验注册

所有参与者都将被完全告知这项研究，并被要求签署一份知情同意书。该研究方案已获得所有参与机构的机构审查委员会(irb)的批准。该临床试验已在临床研究信息服务处注册(CRIS注册号为。KCT0003523,https://cris.nih.go.kr/cris/search/detailSearch.do/13022)．

样本量计算

基于先前发表的研究，我们假设HL组和LL组的AL率分别为15%和5%。是双面的α考虑到估计的退出率为10%，以0.05和0.8的幂，计算样本量为314例(每组157例)。计算样本量的公式如下:

$ $ n = \压裂{{\离开({z} _{\α}+ {z} _{\β/ 2}\右)}^ 2}{{\离开(δ- | \ \ varepsilon | \右)}^ 2}左\[\压裂{p_1 \离开(1 - p{} _1 \右)}{k} + {p} _2 \离开(1 - p{} _2 \) \右]$ $

（α=α;β= 1−幂;ε＝p1−p2；δ=非劣性边际;n1＝kn2）

随机化

将使用排列块技术按1:1的比例进行随机分配，按性别和术前放化疗分层。随机化序列将由研究统计学家独立生成，然后提供给随机化联系人供后续使用。在登记患者后，研究人员将在手术前一天通过电话与发起机构(庆北大学医学院)的研究协调员联系，就能知道登记患者被分配到哪个组。

基础垫层

由于这项研究的性质，患者将被弄瞎，但外科医生不会被弄瞎。同样，结果评估者不会被盲化，因为负责的外科医生将是主要结果(症状性AL)的评估者。然而，数据分析师将会被蒙蔽。

评估结果

主要结局是AL的发生率，次要结局是生活质量;尿、性和排便功能;以及3年无病生存期。入组后，患者将接受术前评估，包括病史、体格检查、直肠指诊、实验室检查、结肠镜检查和放射学检查。所有患者将在术前和术后6、12、24、36个月完成问卷调查(图2)。2)．造口转向的患者将在造口逆转手术后回答一份关于排便功能的问卷。问卷将包括欧洲癌症研究与治疗组织评定生活质量的QLQ-C30、评定泌尿功能的国际前列腺症状评分、评定女性性功能指数、评定性功能和逆行射精的国际勃起功能指数-5、评定排便功能的低前切综合征评分，这些都已得到验证并得到广泛应用[23，24，25，26，27，28］．

图2
图2

登记、干预和评估时间表

全尺寸图像

术后1个月内检查并记录AL(图2)。2)．AL的定义是吻合口处肠壁缺损，导致腹膜炎、直肠阴道瘘或盆腔脓肿[29]，可通过体格检查、硬直肠镜检查或腹盆电脑断层扫描(CT)确诊。我们将把症状性AL (B级和C级)纳入主要终点分析[29］．

所有患者将每6个月随访3年。每半年做一次血清癌胚抗原检查和腹腔、胸部CT检查，每年做一次结肠镜检查。复发将通过病灶的放射检查或组织学确认进行诊断。详细的评估时间表如图所示。2．

统计分析

我们将使用两个分析集分析数据:意向治疗组，考虑所有患者是随机的，而不管他们是否接受了随机手术干预，以及每个方案组。考虑到将有很少的患者预计交叉，这些分析应该是非常紧密匹配的。因为有症状的AL将在手术后住院期间进行评估，我们希望在主要结局方面不会丢失数据。对于其他缺失数据，我们将在随机缺失的假设下采用多重imputation。

类别变量将使用χ2或Fisher精确检验，连续变量将使用Student 's进行比较t-测试或者曼-惠特尼测试U以及。无病生存期将从手术日期到复发或死亡日期进行测量。生存率将使用Kaplan-Meier方法和log-rank检验进行估计和比较，多变量生存分析将使用Cox比例风险模型。将对每个随机化层进行亚组分析。所有带有a的变量p-value < 0.05被认为是显著的。所有统计分析将使用SPSS 27.0 (IBM公司，Armonk, NY, USA)进行。

试验督导委员会

试验指导委员会(TSC)由发起机构和参与机构的代表组成，是试验的主要政策和决策委员会，负责研究的科学进行。TSC将确保审判按照相关原则进行，并对审判进行全面监督。

试验的日常支持将由每个参与机构的首席研究员(试验的监督、招募和患者的医疗责任)和研究协调员(患者的数据收集和随访)提供。首席研究员和研究协调员每周会面。

数据收集和监测

数据将通过打印的病例报告表格收集，然后通过电子表格进行集成和存储。每个机构的首席研究员和研究协调员将收集和输入患者数据，并确保其准确性。在随机分配之前，基线数据将在患者同意参与研究后收集。为了确保评估的一致性，研究人员接受了统一的培训。整个数据收集、记录和管理过程将由TSC监控和验证。

审核审判行为的频率和程序

每个参与机构的IRB将继续审查该试验。TSC将至少每年检查一次同意书、协议的遵守情况和计划的手术干预，以及病例报告中收集的数据的质量。

计划促进参与者保留和完成随访

在随访期间，将使用一些策略，如收集详细的联系人偏好和在随访前发送短信，以最大限度地提高参与者的留存率。在参与者被认为失去随访之前，将进行多达五次的联系尝试。

不良事件的安全性评估和报告

本研究不进行中期分析，因为用于本研究的常规手术干预不会增加手术风险。报告不良事件和严重不良事件，保护患者。调查人员将在发现后24小时内报告可能导致死亡或危及生命的严重不良事件。如果临床试验中的治疗引起任何不良事件，将按照规定的规则对参与者进行补偿。

协议的修正案

在主要研究者和试验参与者之间达成协议后，可以对方案进行修改。每个机构的机构审查委员会将批准修订后的议定书。

保密

患者的私人信息将被删除，并被一个识别号码取代。所有与研究相关的信息将被安全地存储在一个上锁的文件柜中，在一个限制访问的区域。

报告研究结果

这项研究的结果将向参与研究的研究人员和患者公布。无论影响的大小或方向如何，研究结果都将公布。

讨论

虽然有许多研究比较了IMA在直肠癌手术中的HL和LL，但仍有争议，因为很少有设计良好、样本量充足的rct存在[6，7］．本次前瞻性随机对照试验将招募足够数量的参与者(n= 314)，因此偏倚风险较低。此外，该试验将在多个机构进行，这意味着结果将高度可靠。这项研究的另一个优势是参与的外科医生都是微创直肠癌手术的高技能专家。通过这项研究，我们期待IMA结扎水平与直肠癌术后AL发生率之间的关系得到更可靠的结论。

试验状态

本次试验正处于报名阶段。

该协议已在CRIS (https://cris.nih.go.kr/cris/search/detailSearch.do/13022(KCT0003523)， 2019年2月18日。

协议版本4.3

2019年4月5日开始招募。招聘预计于2023年6月完成。

数据和材料的可用性

支持该协议所需的任何数据均可应要求提供。在当前研究期间分析的数据集和统计代码可根据合理要求从通讯作者处获得，完整的协议也是如此。

缩写

艾尔:

吻合的泄漏

IMA:

肠系膜下动脉

时差:

全肠系膜切除术

霍奇金淋巴瘤:

高位结扎

噢,

低结扎

LCA:

左结肠动脉

LN:

淋巴结

个随机对照试验:

随机对照

CT:

计算机断层扫描

TSC:

试验督导委员会

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下载参考

确认

没有一个

资金

本研究由研究者发起并由美敦力和韩国政府(MSIT)资助的韩国国家研究基金会(NRF)资助(No. 2021R1A5A2021614)支持/资助。资助机构在研究设计中没有任何作用;数据收集、分析和解释;或者是手稿的写作。

作者信息

作者指出

  1. Soo Young Lee和Sohyun Kim同样是共同第一作者。

作者及隶属关系

  1. 韩国全南和顺市全南国立和顺大学医院和医学院外科

    李秀英和金昌贤

  2. 岭南大学医学院外科学系，大邱，韩国

    Sohyun Kim & Sung Il Kang

  3. 50612韩国梁山市金茂路20号，釜山国立大学梁山医院，釜山大学医学院，外科

    景茂善

  4. 韩国大邱北区虎谷路807号，40414，庆北大学医学院，庆北大学七谷医院大肠癌中心

    金慧珍，朴秀渊，朴俊锡

  5. 全北国立大学临床医学研究所-全北国立大学医院生物医学研究所，全北全州，韩国

    吉远河

  6. 忠南国立大学医院外科&忠南国立大学医学院，韩国大田

    Kyung-Ha李

  7. 忠南大学世宗医院外科&忠南大学医学院，韩国大田

    金金洙

  8. 韩国釜山，仁济大学，仁济大学医学院，釜山白医院，白临床研究所外科

    Ki Beom Bae

  9. 韩国大邱，启明大学医学院，东山医院外科

    裴成旭

作者
  1. 李秀英
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  2. Sohyun金
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  3. 景茂善
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  4. 金惠珍
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  5. 朴秀渊
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  6. 朴俊锡
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  7. 金昌贤
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  8. 吉远河
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  9. Kyung-Ha李
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  10. 金金洙
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  11. Ki Beom Bae
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  12. 裴成旭
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  13. 姜成日
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财团

韩国南部省大肠癌外科医生研究小组(K-CROSS)

贡献

SYL, SK, GMS, HJK, SYP, JSP和CHK设计了本研究。SYL和SK起草了协议稿。作者对最终的手稿进行了严格的修改和批准。GMS和HJK对最终内容负主要责任。

相应的作者

对应到景茂善或金惠珍．

道德声明

伦理批准并同意参与

该研究方案由每个参与机构的IRB批准(IRB No。全南大学华顺医院CNUHH-2019-107、岭南大学医院2020-08-022、釜山大学梁山医院05-2019-062、庆北大学七谷医院KNUCH 2018-05-016-002、全北大学医院2019-07-024、忠南大学医院2019-09-030、釜山白医院2019-01-173、启明大学东山医院2019-08-087)。试验的目的和过程，可能的结果和风险将被解释给参与者，他们将签署一份知情同意书。本研究已在美国临床研究信息服务中心注册(CRIS注册号为。KCT0003523,https://cris.nih.go.kr/cris/search/detailSearch.do/13022)．

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1:补充视频。

权利和权限

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李世永，金世善，儿子，G.M.et al。直肠癌微创前切除肠系膜下动脉高与低结扎术后吻合口漏:一项多中心随机临床试验研究方案试用23， 920(2022)。https://doi.org/10.1186/s13063-022-06862-0

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关键字

  • 直肠癌
  • 吻合的泄漏
  • 肠系膜下动脉结扎
  • 随机对照试验

试用

ISSN: 1745 - 6215

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