三维陶瓷块移植与自体块移植在萎缩上颌骨康复中的比较:一项随机对照临床试验

背景

植牙可能需要植骨以增加垂直和水平的牙槽嵴。由于其骨传导、骨诱导和成骨的特性，自体骨移植被认为是标准的黄金治疗方法。然而，自体移植物可以促进术后发病率，并涉及移植物适应受体骨的困难，因为它最终可以避免间隙。为了克服这些问题，本次试验将比较全会的性能^®Oss 3 d_β适合，一种异体塑性移植物，以及基于β-磷酸三钙的3d打印患者特异性移植物。

方法

这是一项裂口随机临床研究，旨在评估个性化(患者特异性)生物陶瓷骨移植(Plenum)的性能^®Oss 3 d_β与自体植骨相比，适用于萎缩前上颌骨的骨增强。我们假设，在术后8个月后，合成患者特异性骨移植在获得和维持移植面积和新形成的骨组织质量方面优于自体骨移植。为了评估骨新生的数量和质量，将进行体积和组织学分析。

讨论

通过增材制造制造医疗设备呈现出优于传统制造工艺的优势，主要与几何和解剖的精度有关。此外，β-磷酸三钙的导骨性能使这种合成骨替代物能够替代自体移植物进行骨缺损重建。因此，患者特异性骨移植可以潜在地提高患者满意度，减少对自体骨移植的需求，从而避免与此类治疗相关的影响，如患者发病率。

试验注册

本研究已在REBEC (Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos)注册:RBR-76wmm3q;UTN: u1111 - 1272 - 7773。报名日期:2021年9月14日。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/）

背景和理论基础

在萎缩的颌部放置种植牙一直是一个具有挑战性的条件。在种植体放置前，骨移植常被推荐用于垂直和水平的牙槽嵴增强。自体骨移植物因其骨传导、骨诱导和成骨特性而在其他骨移植物中脱颖而出。虽然自体骨移植被认为是骨移植重建/置换的金标准，但自体骨移植的使用受到以下几个因素的限制:主要是由于患者术后发病率显著和供体组织数量不足[1，2］．

这些缺点导致了组织修复的新材料和有前途的方法，特别是骨组织的修复。此外，均质和异质骨移植物可促进免疫原性，限制了这些移植物在特定手术方案中的使用[3.］．然而，即使对这些移植物进行严格的脱蛋白处理，理论上仍然存在疾病传播的风险[1，2，4，5，6］．而同种异体骨移植则是一种根据其来源分类的合成生物材料。陶瓷源的异型塑性材料主要包括磷酸钙相，磷酸钙相是构成牙齿和骨骼的必需矿物相[4，7］．在陶瓷中，磷酸钙是Ca/P摩尔比在0.5 ~ 2.0之间的陶瓷，可以在各种类型中找到，被称为羟基磷灰石(HA)和β-磷酸三钙(β-TCP)。HA和β-TCP是生物相容性良好的骨替代品[5，8]因为它们具有导骨性和蛋白质吸收能力。但生物陶瓷具有不同的体外溶解度，这反映在体内降解上，即Ca/P摩尔比越大，生物陶瓷的溶解度越低;因此HA相的重吸收速度较慢，而β-TCP的重吸收速度较快[4，9］．

陶瓷骨移植物也可以根据其表现进行分类，如块状或颗粒状移植物。当需要在高度和厚度上进行显著的骨重建时，且骨缺损没有有利于骨再生的壁，则需要进行骨块移植，因为骨重建/置换的结果令人满意且可预测[1，2，8，10，11，12］．事实上，所获得的结果支持使用陶瓷块移植，这被证明是一种非常有益的技术，因为它保证了一种安全的、生物相容性的、无限可用的骨替代品。它还通过不涉及第二个手术部位进行骨移植物移除来降低患者的术后发病率。此外，在实施阻滞移植技术的过程中，手术过程中最关键的时刻之一是准备移植物以适应受体，这需要外科医生的经验来避免移植物与宿主骨之间的间隙，降低了成功的几率[10，11，12，13，14］．这一步可以通过使用来自3D打印的陶瓷骨移植来实现，这是一项由组织工程学开发的技术，有助于骨重建的规划和执行[10，13，14，15］．

从最初的锥束计算机断层扫描(CBCT)扫描和口腔内扫描，可以根据患者的骨缺损单独创建和设计骨替代支架。这样就保证了两者之间的适应，患者和外科医生都受益于减少手术时间和患者的发病率[13，14，15，16，17］．使用3D陶瓷支架进行骨再生的临床研究已展开，并取得令人满意的结果[10，13，14，15]，以确保其临床适用性。然而，文献仍缺乏随机临床研究。

充气^®Oss 3 d_βFit是一种打印自定义尺寸的患者特定医疗设备。该医疗设备由基于β-TCP(≥95% β-TCP)的多孔结构组成，由CBCT的DICOM(医学数字成像和通信)图像规划，并通过增材制造技术(3D打印)制造，生产具有复杂几何形状的个性化骨移植物。这种骨替代物的工作原理类似于骨移植，支持三维骨重建。此外，全会^®Oss 3 d_β适应度被有机体缓慢地重新吸收，有利于在愈合过程或组织再生期间将移植物替换为新形成的骨。

因此，本裂口随机临床研究旨在评估生物陶瓷骨移植在患者特异性阻滞中的效果^®Oss 3 d_β与自体植骨相比，适用于萎缩前上颌骨增骨术。生物相容性试验是按照ISO 10993-1 -的规范指令进行的医疗器械的生物学评价．结果表明，静压室^®Oss 3 d_β将其安全性与细胞毒性和毒性相匹配，支持这项研究在人类中的表现。

目标{7}

本临床研究的主要目的是评估在术后8个月后，与口服自体骨移植相比，使用合成患者特异性块移植物时骨移植物体积的增加/维持。次要目标包括根据所使用的移植物分析和表征新骨形成;充气^®Oss 3 d_β适合的，或自生的;由移植物类型引起的手术特殊性，如移植物在宿主骨中的适应性;还有手术时间。此外，还将分析植入物的稳定性以及植入移植物和植入每种移植物的外科手术的不良影响。

试设计{8}

该方案是一项随机优势试验。这是一项前瞻性、开放、单中心、阳性对照研究，有两个平行组，被分配为裂口模型，因此口腔的每一侧将被分配为一个独立的单元，每个患者将同时接受治疗、测试和对照。

学习设置{9}

该研究将在巴西Araraquara的Paulo州立大学牙科学院(Unesp)种植牙科课程的成年患者中进行，寻找种植体支持的口腔康复，并需要在萎缩的前上颌进行移植(图2)。1）.

资格标准{10}

入选本研究的患者必须表现为上颌骨前区骨功能不全，最低高度为7mm，宽度小于或等于5mm (CBCT评估)，年龄在18岁以上(无年龄限制)，并自愿签署同意书。排除标准为对手术有一般禁忌症的患者。这些患者包括:头颈部正在接受放射治疗的患者;有免疫抑制或免疫抑制;正在使用抗骨吸收药物或改变骨代谢的药物(如肝素、华法林、环孢素、糖皮质激素、醋酸甲羟孕酮、抗癌药物、甲状腺激素、强的松、强的松、甲基强的松、地塞米松、可的松和曲安奈德)治疗或正在接受治疗;患有未经治疗的牙周病;口腔卫生差;患有无法控制的糖尿病;有精神问题或不切实际的期望;正在怀孕(对于有生育潜力的妇女是需要避孕方法的认识); are lactating; and are smokers.

谁会接受知情同意?{26}

同意过程将由首席研究员或已被指派执行该任务的团队成员与患者共同完成。该术语的应用将在临床中进行，在本次咨询中，参与者将有机会提出问题，检查访问，随访时间，风险和研究的益处。此外，如果愿意，参与者可以把这个术语随身携带，与他们信任的人讨论。如果患者决定参与研究，该条款必须由负责申请的人员和患者共同签署，并在最后一页签字，一式两份，一份留给患者，另一份保存在研究中心，直到研究结束。研究完成后，同意书将由发起人保存。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

不适用;未预见辅助研究。

选择比较国的解释

为了在萎缩的牙槽嵴中安装种植体，必须事先进行骨移植以重建骨容量和高度。自体移植物因其骨传导、骨诱导和成骨特性而脱颖而出，被认为是这种类型干预的金标准[18］．

干预描述{11a}

断层摄影术

所有参与者必须在手术前(T1)进行CBCT检查，术后随访1周(T2)和8个月(T3)。

计划和制作:患者特定的全会^®Oss 3 d_β适合

训练有素的专业人员将根据DICOM文件执行患者特定的块规划(Mimics和3-Matic, Materialise，比利时)，这些文件是在3D陶瓷打印机(CeraFab 7500 LITHOZ)中通过增材制造制造的。患者特异性(个性化)移植物将使用基于光刻技术的陶瓷制造技术生产。该过程包括用β-TCP浆料打印虚拟模型(先前设计并导出到STL文件中)。在完成打印过程后，将用溶剂清洗移植物，以去除毛孔内多余的树脂。然后在1000℃的马弗炉中烧结，经γ辐照灭菌。

自体骨移植和静压的准备和安装^®Oss 3 d_β适合

用0.12%和2%二葡萄糖酸洗必泰进行口服内无菌和口服外无菌。接下来，应用4%阿蒂卡因1:10万(巴西Nova DFL)局部麻醉，然后在牙槽嵴上做一个线性切口和两个垂直切口。接下来，剥离粘液骨膜瓣，开始自体植骨收集。在供体部位也要做一个线性切口，然后剥离粘液骨膜瓣，露出下颌骨分支。在截骨术中，将使用鼻锥钻和安装在直手持机上的圆盘。移植物移除后，在生理盐水中培养，同时准备好受体部位。在受体部位开槽刺激血管化，将自体骨移植物用螺钉固定在上颌骨前区。上颌骨对面(试验组)也会做凹槽，3D打印块也会用固定螺钉固定。然后，一个可吸收的聚二恶酮膜，静压^®Guide (Plenum, Jundiaí， São Paulo，巴西)将用于超过3 - 4毫米的骨移植物，并使用尼龙5.0 (Ethicon^®， johnson & johnson, New Brunswick, Nova Jersey, EUA)。所有的外科手术都将由同一专业人员进行。

植牙装置及活组织检查

移植手术后8个月，患者将接受植入手术。将执行上述相同的无菌护理。局部麻醉后，将做一个线性切口，剥离粘液骨膜瓣，并取出固定螺钉。将在前庭腭感觉方向对移植区域进行活检[19]在不干扰植入物放置的情况下，使残余骨和新形成的骨参与。获得的活组织切片将立即固定在4%多聚甲醛中。然后，进行截骨顺序和植入物放置，植入物(Plenum, Jundiaí， São Paulo, Brazil)将被放置。共振频率分析(RFA)将使用Osstell测量种植体的稳定性^®(集成诊断AB，哥德堡，瑞士)。测量将在近端、远端、前庭和腭区进行。在同一手术过程中，在骨定量高的病例中，还将在前庭-腭侧使用微型植入物，以供未来的组织学分析[19］．最后，缝合将使用尼龙线，尼龙蓝5.0 (Techsuture^®， Bauru, São Paulo，巴西)。

治疗帽的放置

植入6个月后，将放置愈合帽，开始假体阶段。取下盖螺钉，RFA检查二次种植体稳定性，安装愈合帽。在使用微型种植体的情况下，将使用环钻取出，以便进行后验分析[19］．

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

没有应用标准，因为该研究将评估一种医疗设备的分口分配;因此，一旦设备安装，就不可能改变分配。只有当患者出现严重不良事件(可能与该设备相关)时，才会停止研究。到目前为止，我们已经预见到对设备材料的严重过敏反应和严重感染。

提高干预依从性的策略{11c}

通过教育患者术后护理以及这一过程对治疗成功的重要性，可以最大限度地提高患者的依从性。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

术后处方为阿莫西林875 mg +克拉维酸钾125 mg / 12 h，连用7天;尼美舒利100 mg / 12 h，连用3天;双吡龙500 mg / 6 h，连用3天。植入术后用药包括阿莫西林500毫克每8小时，连续7天;尼美舒利100毫克每12小时，连续3天;双吡龙500毫克每6小时，连续3天;二葡萄酸洗必泰，每天两次，连续15天。

如排除标准所述，本临床研究期间不应使用类固醇和其他干扰钙代谢的药物。

审判后护理的规定{30}

根据巴西法律(CNS 2012年第466号决议，项目II.21和IV.3.g)，本次试验将向参与者及其同伴保证因参与和出席磋商而产生的费用报销。此外，如果由于本研究的干预而对参与者造成任何损害，参与者将得到补偿，并在必要的时间内获得全面帮助(CNS 2012年第466号决议，第II.3.1和II.3.2项)。

结果{12}

主要的端点

评价个性化块内合成骨移植与自体骨移植术后8个月后骨移植面积增加/维持的增益及新形成骨组织的质量。

二次端点

次要终点如下:

• 与自体骨块移植相比，评估个性化骨块移植在上颌骨前区域的骨新生情况。这将通过评估新形成的骨组织、软组织的百分比和骨移植的残留物质的比率来完成

• 调查骨移植物的选择是否会影响该区域内植入物的初级和次级稳定性。在去种植体放置后和6个月后立即进行RFA

• 通过定量骨钙素(OCN)，评估移植物对新形成骨组织成熟的影响

• 通过活检样本中形态发生蛋白-2 (BMP-2)的定量，评估移植物类型对成骨细胞分化活性的影响

• 通过碱性磷酸酶定量评价自体和个性化移植物对胶原基质产生的影响

• 通过血管内皮生长因子(VEGF)的定量研究移植物对内皮细胞分化的影响

• 通过显微层析检查评估矿化的新形成骨组织的体积

• 验证骨移植物对宿主骨的适应性

• 评估陶瓷骨移植与自体骨移植在手术时间上是否有差异

研究分析

容量分析

体积吸收将通过比较移植手术后(T2)和8个月后(T3)的锥束计算机断层扫描测试与Horus Project®软件进行评估。此外，从CBCT T2测试来看，两组骨移植物对残骨的适应情况将进行分析。

切片分析

组织学分析

获得的活检立即在4%的多聚甲醛中保存48h，并在70°酒精溶液中浸泡后进行显微层析检查。然后用自来水清洗活检组织，随后浸泡在EDTA溶液中，每周更换三次，持续50天。在评估活检的正确脱钙后，将进行脱水过程。将在增加酒精浴(70°，90°，无水酒精)中进行脱水，让碎片最终在二甲苯中清除3小时，并在石蜡中包埋。

微型植入活检组织将用流动水冲洗6小时，然后在一系列乙醇中脱水(60-100%)，并在光固化树脂中浸润和聚合(Technovit 7200 VLC, Kulzer Heraeus GmbH & CO, Wehrheim，德国)。

Micro-tomographic分析

在开始石蜡包埋前，将对活检组织进行显微断层扫描(Skyscan®，Aatselaar，比利时)。相机像素:12.45;x射线管功率:65kvp, x射线强度:385 μA，集成时间:300 ms，滤波器:al - 1mm，体素大小:18 μm3c)。然后，图像将被重建，空间重新定位，并通过特定的软件(NRecon, Data Viewer, CTAnalyser, Aatselaar，比利时)进行分析。分析中使用的阈值为25-90灰度，矿化组织体积的值将以百分比的形式获得。一名训练有素的对实验组不知情的检验员将进行这项分析。

Histomorphometric分析

石蜡块沿整个长度以4μm厚连续切割。为了获得组织学刀片，将遵循选择块的中心切口的模式。刀片将用苏木精和伊红染色(HE, Merck & Co. Inc, New Jersey, USA)。刀片图像将使用具有四倍放大镜的光学显微镜和5倍放大镜目镜(Diastar -徕卡Reichert & Jung产品，德国)进行捕捉和扫描，并使用130万像素分辨率的数码相机(DFC-300-FX，徕卡微系统，德国)与该显微镜耦合并连接到具有数字化图像分析软件image J 1,45 (Wayne Rasband National Institutes of Health，美国)的微型计算机。以下参数将被评估:新形成的骨百分比，软组织百分比，残余植骨百分比。测量将由单一校准的检验员进行，实验组不可见。

使用切割磨损系统(Exakt Apparatebeau, hamburg, Germany)在中心点切割带有骨组织的微型植入块。切片厚度约为45 μm，用与酸性品红相关的Stevenel 's blue染色，在光学显微镜下(DIASTAR - Leica Reichert & Jung产品，Wetzlar, Germany) × 100放大倍率下分析。组织形态学评估将使用图像分析软件(image J, San Rafael, CA, USA)进行。此外，在骨组织和迷你种植体中心之间的区域，将分别评估骨-种植体接触百分比(%BIC)和匝间骨面积(%BBT)。一位经过训练的盲人审查员将进行这些分析。

免疫组织化学分析

用于组织形态分析的相同石蜡块的组织学切片将安装在具有适当玻璃表面的刀片上(Fisher Superfrost Plus;赛默飞世尔科学公司-沃尔瑟姆MA，美国)。免疫组织化学反应将使用间接免疫过氧化物酶技术和放大器进行。因此，将使用3%的过氧化氢(Merck Laboratories, Kenilworth, Nova Jersey, USA)来抑制内源性过氧化物酶。抗原回收将通过将载玻片浸泡在pH = 6的柠檬酸磷酸盐缓冲液中进行，并在蒸锅中(湿热)保存20分钟。用牛白蛋白(Sigma, San Luis, Missouri, USA)和脱脂牛奶进行非特异性反应。抗骨钙素、碱性磷酸酶、VEGF和BMP2 (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, EUA)的主要抗体是骨代谢标志物。BMP2是与骨新形成和发育相关的主要蛋白质之一，而碱性磷酸酶和骨钙素可以评估胶原基质的产生和骨矿化。血管内皮生长因子(VEGF)能够评估局部血管生成。作为二抗，将使用在兔子体内生产的生物素化抗山羊抗体(Pierce Biotechnology, Waltham, Massachusetts, USA);放大剂将使用Avidin和Biotin (Vector Laboratories, Burlingame, California, USA)，二氨基联苯胺(DakoCytomation, Carpinteria, California, USA)作为显色剂。 At the end of the revelation by diaminobenzidine, the counterstaining of the histological sections will be performed with Harris hematoxylin. The sections will be analyzed under an optical microscope (LeicaR® DMLB, Heerbrugg, Switzerland) as well as the expression of proteins, coupled to an image capture camera (Leica^®DFC 300FX，徕卡微系统，Heerbrugg，瑞士)，并连接到具有扫描图像分析软件(徕卡相机软件盒)的微型计算机^®，徕卡成像管理器-IM50演示软件)。

种植体稳定性分析

主要和次要种植体稳定性将使用Osstell分析^®设备(Osstell AB，哥德堡，瑞典)。该装置通过共振频率分析来确定种植体的稳定性。该系统包括使用SmartPeg通过集成螺钉固定在植入物上。通过便携式仪器测量探头的磁脉冲激励SmartPeg，根据响应信号计算种植体稳定系数(ISQ)。仪器上显示的结果范围从1到100。ISQ值越高，种植体的稳定性越好。

稳定性测量将在两个方向上进行:颊腭和近端。各组将比较主要稳定性和次要稳定性的值。他们还将在组间进行比较，以评估试验组和对照组种植体稳定性之间是否存在差异。

参与者时间线{13}

样本容量{14}

样本计算基于来自该研究的层析骨形成数据，该数据评估了用于无牙槽嵴体积增加的自体和异基因皮质髓块移植的体积稳定性[19］．这一选择是由于缺乏比较β-磷酸三钙块和自体骨的研究，以及评估块移植物稳定性的方法相似。因此，我们验证了关于移植物体积还原百分比的处理方法之间的最小差异为11.90，标准差为12.09。因此，考虑到研究幂(1-β)为0.8和anα幂值为0.05，确定了最少20名参与者的样本，每个参与者将接受两个移植物，一个在个性化块中合成，另一个在自体块中。为了保持研究的力量，应保持样本量，因此，如果任何参与者退出或在主要结果分析之前停止，将招募新的参与者，直到完成20名参与者。

招聘{15}

招聘将通过当地电台和社交媒体(Facebook)进行。广告将邀请需要上颌骨两侧种植体康复的患者，患者参加筛选访问后，将评估纳入标准。此外，由于该研究将在一所公立大学进行，该大学免费为患者提供各种本科和研究生课程，因此该研究将向学生和教授传播，允许他们推荐符合必要纳入标准的患者参加本研究。

序列生成{16a}

治疗将随机使用20个二元组(0-对照治疗:自体移植和1-试验治疗:静压治疗)^®Oss 3 d_β适合)。从1到20的集合将根据入组顺序对应于每个患者。二进制数字0和1将被随机化，对应于将要应用的处理。从左到右，第一个数字将确定上颌骨右侧的治疗方法，第二个数字将确定左侧的治疗方法。

隐藏机制{16b}

使用researchchromizer软件(https://www.randomizer.org/）.

实现c {16}

试验发起人和首席研究员团队将根据分配序列生成随机化。

谁将被蒙蔽双眼

不适用;这是公开审判。

如有需要，进行开盲的程序{17b｝

不适用;这是公开审判。

评估和收集成果的计划

为了安全起见，CT扫描将保存在M3 Health的服务器上，该服务器已经有了安全协议。活检分析将在抗体反应阳性对照下进行。

数据管理将遵循赞助公司M3 Health所使用的电子系统验证、验证和安全的相同程序。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

已经收集到的参与者的数据将用于参照已完成步骤的分析，即使他们不进行临床调查。

数据管理{19}.

数据将保存在电子文件管理系统(SharePoint平台，Microsoft 365)，并由研究主办方组织。硬拷贝的源文件将存储在M3 Health的一个适当的可控进入的房间里。患者的身份将由姓名的首字母和尾字母、姓氏的首字母和尾字母以及出生年份组成的字母/数字代码来确定。在博士生访问患者后，crf将被转录为电子表格，作为备份措施，也用于向主办方报告不良事件。这些表格将由担保人准备，填写完毕后，它们将以pdf格式保存在公司的服务器上。

保密{27}

根据《数据保护一般法律》(LGPD)的现行立法，编号:13.709/2018。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

不适用;这项研究不会收集生物标本用于遗传学或分子分析。

主要和次要结果的统计方法{20a}

本研究的数据将通过Shapiro-Wilk正态检验进行分布分析。如果数据按正态分布，则将采用参数检验对数据进行推理分析。每个实验期间的组间比较将使用未配对进行t以及。每组内这些数据的纵向评价将使用重复样本的ANOVA检验进行评估，并辅以Tukey检验。如果数据不符合正态分布和定性参数分布，则采用非参数统计检验进行推理分析。每个实验期间的组间比较采用Mann-Whitney检验。对每组内这些数据的纵向评估将使用Friedman检验和Dunn检验进行评估。本项目将使用BioStat软件5.3版本进行统计分析。

中期分析{21b}

在病因确定之前，如果报告有任何严重不良事件，首席研究员将决定暂停研究。如果证实该事件与医疗设备无关，研究将在主办方许可下重新开始。但是，如果严重不良事件的原因与研究设备有关，并且调查终止，则主要研究人员将访问中期结果，并进行相应的分析。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

不适用;所有的分析都已经在研究方案中进行了描述。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

本研究需要20名参与者来完成主要终点的统计分析。然后，每当有任何退出或失去随访的参与者，将招募一名新的参与者，直到收集20名参与者的活检。

允许访问完整协议、参与者级别数据和统计代码的计划{31c}

不适用;只有首席研究员、研究团队、赞助商和巴西国家卫生监督局(ANVISA)才能访问参与者级别的数据集和统计代码。

协调中心和试验指导委员会的组成

按照赞助商安全协议，赞助商团队、首席研究员和协调研究员将直接通过电话、电子邮件和互联网会议进行沟通。由主办科学委员会组成的试验指导委员会将通过crf的电子答案不断跟踪试验进展。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

研究监测将由主办方在研究的三个阶段进行:开始阶段、测试设备安装阶段和种植体安装阶段。此外，在设备安装后不久将进行审计访问，以验证数据的准确性、完整性、可追溯性和延迟。

不良事件报告和危害{22}

不良反应将在病例报告表中登记，如果事件被首席研究员列为严重事件，则通过电话登记。根据事件的严重程度，将根据巴西卫生监管局(ANVISA)的RDC 548/2021采取必要的行动[20.义务和建议。

审核试运行的频率和计划{23}

在临床调查期间，在移植物安装后的针迹去除阶段(参与者的第三次访问)，或当申办方了解到存在严重或重复的协议偏差时，或当监管机构要求或建议存在欺诈嫌疑时，申办方将进行至少一次审计监测访问。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

协议修正案将通知ANVISA。如果它们是实质性的，并且直接反映了受试者的参与，它们将被重新提交给批准该研究的伦理委员会，然后提交给ANVISA进行方案修改。非实质性的修订将在年度报告中报告，并必须提交给ANVISA。

传播计划{31a .｝

年度报告将详细阐述并提交给ANVISA。数据分析后，研究结果将发表在适当索引的生命科学期刊上。参与者将通过电子邮件或WhatsApp获知结果。

目前市场上有一系列颗粒骨移植，临床有效且可预测。然而，颗粒对复杂几何结构重建的解剖结构的充分康复/重建有局限性。这些与复杂几何图形相关的骨重建有时需要多个外科手术来实现所需的骨重建:因此增加了患者康复的成本，并且通常只提供有限的结果。在大量骨容量重建的情况下，这些移植物需要与螺钉、网格和膜相关联。

合成移植物通常是基于磷酸钙的陶瓷，如HA， β-TCP，或两者的结合[21］．β-TCP被细胞(通常是破骨细胞)吸收，最终导致轻微的局部酸化，从而导致β-TCP的溶解，因此被强调为骨移植替代品的材料[22，23，24］．这一过程使β-TCP成为一种可吸收化合物，允许新骨快速替代[23，25，26］．此外，生物陶瓷β-TCP可以通过各种生产方法获得。其中一种工艺，增材制造或3D打印，由于生产方法产生的众多优势而引起了人们的关注。

自1994年以来，增材制造工艺在医学中的应用已被报道，这导致了用于精确重建骨骼结构的个性化植入物的发展[27，28］．与传统制造工艺相比，增材制造有几个优点，例如控制块(打印部件)的孔隙率和粗糙度，完全控制几何形状，创建具有相互连接的孔隙系统的结构的可能性，精确的解剖细节，低材料浪费，一次生产几块，能够创建复杂的细节和复杂的内部几何，高设计保真度，工艺可靠性，且重复性高[27，28，29］．因此，通过增材制造制造的骨传导移植物可能为严重颅面骨萎缩患者(如早期牙齿脱落、先天性畸形或囊肿和肿瘤切除术后)的重大骨缺损重建和康复提供了另一种解决方案[30.］．利用3D陶瓷框架进行骨再生的临床研究已经开展，并取得了令人满意的结果(9,10,12,14)，这保证了其临床适用性。此外，最近的一项系统回顾[31]在临床前研究中评估了合成块用于骨增强的有效性。因此，作者得出结论，合成骨块是一种可行的骨再生替代方案。然而，需要进行更多的临床研究来证实这些合成块对骨新生的影响。因此，该方案提出了一项随机裂口临床研究，旨在评估由患者特异性β-TCP组成的块状陶瓷骨移植物用于前上颌骨增强的性能和安全性。

试验状态

这是协议的第二个版本。该方案已获得ANVISA(法规符合性)的批准，研究将于2月开始招募参与者。

发起人、首席研究员、研究团队和ANVISA(巴西卫生监管机构)将访问最终数据集。

βtcp:

β磷酸三钙

指出:

国家卫生监督局(巴西卫生监管局)

《生活大爆炸》:

匝间骨面积

BIC:

骨植入联系

BMP-2:

形态发生蛋白2

CBCT:

锥束计算机断层扫描

CONEP:

国家科研伦理委员会

日本:

医学数字成像与通信“，

哈:

羟磷灰石

ISQ:

种植体稳定系数

LGPD:

数据保护的一般法律

OCN:

骨钙素

三弦琴:

巴西临床试验登记处

RFA:

共振频率分析

VEGF:

血管内皮生长因子

UNESP:

São保罗州立大学

不适用。

本临床试验由M3健康科技公司资助。德普罗德医院，奥东特。e Correlatos SA。并得到了牙科学院的支持，São保罗州立大学(UNESP)。

作者及隶属关系

1. 牙科学院诊断和外科系，São圣保罗州立大学- UNESP，阿拉夸拉，SP，巴西

   Carolina Mendonça de Almeida Malzoni, Victor Gonçalves, Juliana Possari & Elcio Marcantonio Junior

贡献

EMJ协助研究设计构思和数据采集，起草工作，并批准最终稿件。CMAM协助研究设计构思和数据采集，起草工作，并批准最终稿件。VG协助研究设计构思和数据采集，起草工作，并批准最终稿件。JP协助研究数据的获取，并批准了最终的手稿。

作者的信息

不适用。

相应的作者

对应到卡罗莱纳Mendonça德阿尔梅达马尔佐尼．

伦理批准并同意参与{24}

该临床试验由国家研究伦理委员会(CONEP)批准，文件号:4.832.225。

发表同意{32}

不适用;本文档不显示任何与会者的数据。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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