头颈部癌症幸存者慢性辐射相关吞咽困难的家庭强化治疗(HIT-CRAD试验)

背景

慢性辐射相关吞咽困难(C-RAD)被认为是放疗(RT)或放化疗(CRT)治疗的头颈部癌症幸存者中最严重的功能障碍之一。鉴于这些晚期毒性对患者健康和生活质量的重大影响，非常需要基于证据的吞咽困难管理。虽然研究报告了加强锻炼的好处，但肌肉力量的变化转移到吞咽功能的变化往往仍然有限。因此，在C-RAD患者中，将孤立的加强训练与功能训练相结合可能会带来更大的功能增益。

方法

这项三组多中心随机试验的目的是比较105例C-RAD患者的疗效和可能的去训练效果，仅加强锻炼(组1)与加强锻炼和功能性吞咽治疗(组2)和非侵入性脑刺激的组合(组3)。患者将在治疗前、治疗中以及最后一次治疗后4周通过吞咽相关和力量测量以及生活质量问卷进行评估。

讨论

总的来说，这一创新的RCT有望为C-RAD的康复提供新的见解，以优化治疗后的吞咽功能。

试验注册

国际标准随机对照试验号(ISRCTN)注册号ISRCTN57028065。2021年7月15日接受报名。

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/）

背景和理论基础

吞咽困难被认为是接受放疗(RT)或放化疗(CRT)治疗的头颈癌(HNC)幸存者中最严重的功能障碍之一[1，2，3.］．辐射相关吞咽困难(RAD)可能是治疗期间或治疗后立即出现的暂时性急性副作用。然而，它也可能成为慢性(C-RAD)或在治疗后数年发展(晚期RAD) [4，5，6］．

据报道，治疗期间RAD的患病率为95%，治疗后12个月至10年以上的患病率约为70% [1，7］．急性毒性反应，如水肿、粘膜炎和口干症，通常在CRT期间或治疗后立即发生，但通常在治疗后几个月改善[5，6］．相反，由于肌肉供血减少可导致活动范围和力量减弱，可能会发生组织纤维化和肌纤维丧失(萎缩)，并在治疗结束后长期持续[8，9，10］．神经传导紊乱和下颅神经病变也是导致C-RAD的放化疗的重要晚期副作用[8，11，12，13］．这些后期影响导致重要的吞咽结构受损，影响吞咽的口腔和咽相，从而导致营养不良、脱水和误吸。继续停用会加剧肌纤维的恶化，造成恶性循环，影响病人的健康及生活质素[1，2，14，15］．此外，发生危及生命的吸入性肺炎的风险很高，因为大多数吞咽困难的HNC幸存者似乎在无声地吸气[1］．

新的保留器官的放射治疗方案，增加了对吞咽肌肉剂量-体积参数和预防性吞咽练习的关注，可能会减少长期的吞咽相关毒性，但预防仍然具有挑战性[16，17，18，19，20.］．鉴于这些晚期毒性对患者健康和生活质量的重大影响，非常需要基于证据的吞咽困难管理[21］．目前，针对患者支持的治疗方法的循证研究相当稀缺，且证据水平低，这推迟了临床实施。先前的研究表明，旨在提高吞咽主要肌肉力量的锻炼是有效的。然而，大多数证据来自神经系统患者群体，其中组织纤维化不是问题[22，23］．此外，由于大多数研究为非对照病例系列，证据程度较低[24，25］．因此，开展一项随机对照试验来调查这些加强锻炼的功效将是向前迈出的一大步。

尽管研究表明加强锻炼的好处26，27，28]，肌肉力量的变化与吞咽功能的变化之间的转移往往是有限的[24，25，29］．简单地训练吞咽肌肉的力量可能并不足以刺激关键的中枢和外周适应来改善吞咽功能。然而，对于有明显无力的患者，将力量训练作为功能训练的前导可能是有益的，以建立力量产生能力的基础，并为特定任务的活动做好神经肌肉系统的准备[30.］．调查功能性吞咽计划效果的案例研究显示，在慢性吞咽困难患者中，包括C-RAD [31］．因此，在C-RAD患者中，将这些单独的加强训练与功能训练相结合可能会带来更大的功能增益[30.，32］．

近年来，皮质可塑性在人类吞咽运动皮层康复中的作用越来越明显[33］．特别是经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)的临床疗效、安全性、易用性和患者的高耐受性已被广泛研究[34］．已经证明，将tDCS或高清经颅直流电刺激(HD-tDCS)与主动运动任务配对可以增强目标运动网络的兴奋性。因此，将HD-tDCS与吞咽疗法相结合可以进一步刺激受损的运动网络。最近对吞咽困难患者的研究确实表明，tDCS可以提高孤立力量和功能训练的有效性[35，36］．然而，其在C-RAD患者中的作用尚未被研究。

目标{7}

这项三组多中心随机试验将调查最先进的和创新的康复方法对C-RAD患者的影响，比较单纯的加强锻炼(组1)与加强锻炼和功能性吞咽治疗(组2)和非侵入性脑刺激的组合(组3)的疗效和可能的去训练效果。三种治疗方案的疗效将根据C-RAD的变化来确定吞咽功能、生活质量和肌肉力量。为了未来的临床实施，治疗方案不仅要有效，而且要可行、可忍受，并有足够的吸引力来保持患者的积极性。因此，混杂因素和粘附的具体措施将被调查。这项随机试验的最终目标是临床实施有效的C-RAD治疗方案。

试设计{8}

本研究是一项多中心、平行设计、三臂、优势、随机对照试验(RCT)。该随机对照试验的概要见图。1．治疗和预后指标见表1．测量将在治疗前、治疗4周和8周后以及最后一次治疗4周后进行。基线评估和开始治疗之间的最大间隔为2周。

学习设置{9}

总共105名受试者将被随机分配到三组。这项多中心研究将在以下地点进行:鲁汶大学医院、安特卫普大学医院、圣奥古斯汀医院和根特大学医院，均位于比利时。

资格标准{10}

入选标准

本研究将在有头颈癌病史的患者中进行，患者接受放疗或放化疗，且符合以下纳入标准:

1. (一)

   根据饮食评估工具-10 (EAT-10)诊断C-RAD，出现至少3个月[37]和/或功能性口服摄入量量表(FOIS，最高6级(满分7级))[38］

2. (B)

   符合条件的肿瘤部位:口腔、口咽、喉、下咽、鼻咽

3. (C)

   肿瘤治疗后至少6个月

排除标准

患有以下任何一种情况的患者将被排除:

1. (一)

   头颈部有重大手术史

2. (B)

   头颈部复发癌

3. (C)

   可能对认知、头颈部肌肉力量或吞咽功能产生不利影响的神经系统病史

4. (D)

   CRT前吞咽困难

5. (E)

   强化吞咽治疗(每周>次)

6. (F)

   1年以上完全依赖管饲

7. (G)

   临床虚弱评分(CFS)后的严重虚弱(≥7)[39］

8. (H)

   小型营养评估(MNA)后出现营养不良(< 17)[40］

9. (我)

   与HD-tDCS相关:在大脑或身体其他部位植入金属或电子医疗设备(如深部脑刺激器、人工耳蜗、起搏器)，有偏头痛、癫痫、脑损伤(中风)史，或伴有意识障碍的头部创伤，皮肤问题(如皮炎、牛皮癣)，以及使用干扰非侵入性脑刺激的药物。

谁会接受知情同意?{26}

在参与之前，将根据最近的赫尔辛基宣言获得合格受试者的书面知情同意。参与研究的可能性将由项目研究人员以书面和口头形式告知。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

不适用。参与者数据和生物标本将不会用于辅助研究。

选择比较国的解释

为了研究HD-tDCS对吞咽功能、肌肉力量和生活质量变化的额外影响，对第二组参与者进行了假刺激。因此，第二组作为HD-tDCS应用的对照组。

干预描述{11a}

治疗方案的持续时间、频率和位置在每组中是相同的。所有受试者每周练习4次，持续8周。治疗将在合格的语音语言病理学家(SLP)的监督下在家中进行。锻炼计划因组别而异。

的第一组接受8周的训练，以提高吞咽肌肉的力量;即涉及舌力、咽收缩和喉抬高/上食管括约肌开口的肌肉。这些强化练习包括舌头强化练习(TSE)、抗阻力下巴塔克(CTAR)结合努力吞咽和呼气肌力量训练(EMST)。

1. (1）

   首先，由于舌力在丸剂形成、咀嚼食物和推进丸剂中起着重要作用，因此进行了TSE。舌力下降可导致口腔及咽部残留及误吸[29］．因此，足够的舌头力量是安全吞咽的关键因素[23］．TSE使用爱荷华口腔表现仪器™训练器(模型3.2.)进行(图。2)．研究者设定阻力水平(1次重复最大值(RM)的80%，即在一次重复中可以产生的最大压力量)，每周调整。视觉反馈是由一系列垂直定位的灯提供的，当达到目标水平时，顶部的灯会变成绿色。病人被指示将球根的近端放在上颚中线的上牙后面。然后他们被要求用舌头将灯泡挤到上颚，直到顶部的灯变成绿色，并保持这个动作3秒。舌头强化练习包括120次舌头-上颚按压，分为12组，每组重复10次，组间休息30秒。

2. （2）

   其次，采用CTAR练习强化舌骨上肌，改善舌咽抬高和食管上括约肌开口[41，42］．这些练习是在吞咽训练辅助设备下进行的。3.)．该设备由阿姆斯特丹大学开发，采用了著名的Therabite™颌骨动员设备。目前，该设备已得到进一步开发，并获得了ATOS Medical的CE标记，以用于潜在的未来商业用途，ATOS Medical已同意将该设备用于临床研究。这是一种手持设备，胸条放在胸部/胸骨上，下巴条被下巴垫覆盖，下巴垫被压下。设备上的刻度盘可以放置在不同的标记位置，系统地增加从16.5 N(位置1)到160 N(位置8)的电阻。每周的目标水平设置为个性化1rm的75%。在每次试验中，参与者都被要求手持该设备，将胸棒放在胸前，将下巴放在下巴垫上。然后他们被指示将下巴向下推，嘴巴闭上并保持3秒。每次CTAR训练包括150次重复，分为30组，每组5次重复。每重复五次，受试者被要求将下巴杆推向胸部杆，并尽可能用力地吞咽，以练习用力吞咽。

3. （3）

   最后，使用EMST150™设备(Aspire Products, Gainesville, Florida, USA)进行EMST(图2)。4)，一个手持式校准，单向，弹簧负载的阀门训练器。研究表明，呼气肌力量训练通过增加呼气压力来改善气道保护，从而导致更有效的咳嗽，和/或通过训练舌骨上肌肉的力量来改善气道保护[22，25，43］．训练前，使用呼吸计测量最大呼气压力(MEP)。每周的培训负荷设定为MEP的75%。在训练过程中，参与者以舒适的姿势坐着，并被指示深呼吸，将嘴唇封在吹口周围，轻轻托住脸颊，尽可能快而用力地呼气以打破密封。一天的训练包括25次有针对性的呼气，每组重复5次，每组之间休息30秒。

上述不同的练习在训练期间交替进行。参加者将于第一天进行TSE训练，翌日进行CTAR和EMST训练。

的第二个而且第三对照组接受4周的力量训练，随后进行4周的功能性吞咽治疗。第2组和第3组的加强练习与第1组相同。功能性吞咽疗法包括以练习为基础的吞咽一致性练习，通过逐步增加药丸的体积和粘度来挑战患者的整个吞咽系统，从而增加吞咽药丸所需的努力，如麦克尼尔吞咽困难治疗计划(MDTP)所述[31］．在MDTP中，使用食物等级以标准化的方式逐步增加吞咽的量、一致性、强度和时间。参与者从某个水平开始，通过一系列成功的吞咽向前移动，或者通过一系列不成功的吞咽向后移动。起始水平被认为是患者能够安全吞咽的最高级一致性水平，基于仪器吞咽评估(吞咽纤维内窥镜评估，FEES)确定。

高清经颅直流电刺激(HD-tDCS) (Soterix 1x1 tDCS刺激器1300A型，Soterix 4x1-C3A HD-tDCS多通道设备和HD-caps (Soterix, Medical Inc))将用于第三组在训练过程中调节皮层兴奋性。HD-tDCS是一种非侵入性脑刺激的形式，通过一个中心阳极和4个返回电极(4×1同心HD-tDCS)对颅骨施加低正电流。根据计算建模软件(Soterix Medical, New York, NY, USA)的建议，将三个回电极放置在距离活性电极3cm的环中心到环中心的距离处，其中一个将放置得更远，以在中央前回的中下侧段产生足够的电场强度(图3)。5a, b和c)。中心电极将放置在吞咽运动皮层(Brodmann区域4，初级运动皮层的中下侧切面[42])， C3在左半球，C4在右半球(图10-20脑电图电极系统)。5a).周围电极位于左半球C1、CP3、C5、F3，右半球C2、CP4、C6、F4。刺激将由双侧进行，但不是同时进行。每个脑半球交替刺激连续2天。恒直流电流2ma，每次20分钟，淡入淡出时间为1分钟。假手术组(组2)采用相同的协议;然而，2 mA电流只会增加1分钟，然后关闭，这将产生最初的刺痛感，但皮质兴奋性没有明显变化[44］．HD-tDCS治疗共提供32个疗程，所有疗程均在8周内完成(每周4个疗程)。患者被随机分为真正治疗的HD-tDCS组(第3组)或虚假(安慰剂)组(第2组)，并且不知道他们所在的组。会考虑必要的安全措施和国际上建议的排除标准[44，45，46，47，48］．

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

经彻底调查，tDCS被认为是安全的[46］．HD-tDCS的耐受性得到了使用2.0 mA强度长达20分钟的研究的支持[49］．本研究使用标准化问卷对HD-tDCS可能的副作用进行了系统评估。预期的副作用是轻度到中度的，仅限于电极下的皮肤损伤，轻微的刺痛或瘙痒感，以及短暂的红肿。如果参与者经历了高度的疼痛或不适，将安排休息日。患者当天仍将进行力量或功能训练，但不接受HD-tDCS。当上述症状仍然存在时，在与患者和研究组成员进一步考虑后，将停止治疗。所有报道的与HD-tDCS相关的副作用将在未来的出版物中进行分析和报道。

提高干预依从性的策略{11c}

每个治疗阶段将由经过认证的SLP监督，以最大限度地提高参与者的依从性，并保证练习和治疗方案的正确表现。为了限制参与者的额外负担，治疗课程将优先在参与者家中进行。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在研究期间，不允许进行其他形式的吞咽困难康复。在伴随治疗或干预方面没有其他限制。

审判后护理的规定{30}

参与试验没有预期的伤害或补偿。

结果{12}

本RCT的结果测量分为四个主要领域:(1)吞咽功能，(2)生活质量，(3)肌肉力量，(4)依从性/非依从性。

吞咽功能

本研究的主要结果测量是基于FOIS评分的功能性口服摄入量变化[38]，在训练8周后测量。FOIS被认为是由卫生保健专业人员完成的可靠有效的7点严重程度量表。量表范围从无口服摄入量(1)到无限制的总口服摄入量(7)[38］．吞咽功能的次要结果测量包括曼恩吞咽能力-癌症评估(MASA-C)，这是一种可靠有效的量表，对HNC患者吞咽表现的差异敏感，无论有无吞咽困难[50］．在基线、训练4周和8周后以及最后一次训练4周后进行全面的FEES检查。EAT-10，一种吞咽困难的自我管理结果仪器受到质疑[37]，以及视觉模拟量表(VAS)检查患者的吞咽困难和恐惧。对于后者，使用100毫米刻度。使用食物摄入水平量表(FILS)和国际吞咽困难饮食功能量表(IDDSI - fds)进一步调查口服摄入，前者是一种10分制量表，用于记录口服食物和液体摄入的功能水平，后者是一种新的功能结果量表，旨在反映口咽吞咽困难的严重程度，由建议的IDDSI饮食水平表示[51，52］．迷你营养评估(MNA-SF, Nestlé)用于评估营养状况[40］．FEES和MASA-C均采用2 × 5 ml和1 × 10 ml稀液(IDDSI 0)、2 × 5 ml和1 × 10 ml浓稠液(IDDSI 2)、2 × 5 ml和1 × 10 ml半固体(IDDSI 3)和1个固体丸(IDDSI 7)进行。FEES的结局测量包括渗透吸入量表(PAS) [53]，池化分数[54]，吞咽毒性动态成像分级(DIGEST)评分[55］．所有的FEES考试都将被记录以供数据分析。随机抽取20个FEES录音，由2位专家在双方同意的情况下进行盲评。一名专家将对这些录音中的20%进行两次评估，以确定评分员之间的一致意见。在基线、训练4周和8周后以及最后一次训练4周后检查所有吞咽功能结果。

生活品质

使用荷兰版本的吞咽困难障碍指数(DHI)检查与吞咽有关的生活质量[56］．该问卷在基线时完成，在训练期间每周完成，在训练4周和8周后完成，在最后一次训练后4周完成。

肌肉力量

最大舌腭压力使用IOPI Pro 3.1型进行评估。(IOPI医疗有限责任公司，Woodinville, WA, USA)。最大等距压(MIP)可以在前面和后面的位置测量。前面的位置与前面描述的加强舌头的练习相同[28］．在后位，球泡的远端尖端位于软腭和硬腭之间的过渡处，在腭的中线。参与者被要求尽可能用力地推灯泡。三次试验的最大值被认为是MIP。

舌骨上肌的最大力量(SHM)用测功机(Microfet™，biomeics, Almere，荷兰)测量。参与者被指示将下巴放在下巴杆上，保持嘴巴和牙齿紧闭，同时尽可能用力压低下巴。三次试验的最大值(以牛顿为单位，N)被认为是最大等距下巴收缩强度。75%的最大等距下巴收缩力量将用于确定训练的目标水平，范围从16.5牛(位置1)到160牛(位置8)。

最大呼气压(MEP)使用RP Check (MD Diagnostics，英国)进行测量。参与者被要求“尽可能地把肺填满，把嘴唇放在吹口周围，尽可能快、尽可能用力地吹气。”3次试验中最好的被认为是MEP。

力量测量在基线时进行，训练期间每周进行，最后一次训练后4周进行。

坚持/不坚持

每次会议结束后，不坚持的原因将通过标准化的问题记录下来:“完成会议有多大困难?”、“什么因素导致治疗困难?”，以及“还有其他重要信息吗?”。患者的经验和建议通过每周访谈的方式进行标准化开放式问题调查。在训练8周后，使用荷兰语版工作-联盟问卷(WAV-12)评估来访者和治疗师之间的情感关系可能产生的影响，以及对治疗目标和任务的一致程度[57］．最后，在每次治疗后，通过标准化问题调查并记录HD-tDCS的副作用。

结论将基于3组患者在8周时与基线时的评分变化进行比较。将使用平均值和标准差作为所有结果测量的汇总方法。

混杂因素

患者、疾病和治疗特点

患者和情境特征，特别是年龄、性别、教育程度、社会地位、性格特征(使用neo -五因素量表[58])、虚弱(采用临床虚弱量表)[39])惯用手[59]，并在基线时检查牙齿状况(使用口腔健康评估工具(OHAT)) [60］．疾病特征包括癌的位置和分期、TNM分类、HPV状态(基于p16免疫组化;切断> 70%细胞质和细胞核染色[61])、有关口干症的投诉[62]，以及唾液粘稠(VAS)。评估与治疗相关的信息，即化疗、分次、双侧颈部照射、持续时间和治疗后时间。这些信息是由放射肿瘤学家、头颈外科医生和耳鼻喉科医生在基线时获得的。

对锻炼的态度

每周在训练期间，使用Sluijs等人开发的标准化问卷调查参与者对锻炼的态度。63］．

参与者时间线{13}

所有参与者将在基线时、治疗期间每周、治疗4周和8周后以及最后一次治疗4周后使用上述量表进行评估。表格1给出了不同时间点的研究评估的概述。

样本容量{14}

本研究的主要结论将基于线性混合效应模型和事后比较。对于样本量的计算，本分析通过独立样本的方法简化为第8周的3个两两比较t测试。基于Carnaby-Mann等人的研究，我们假设第2组的功能性口服摄入量量表(FOIS)在8周后发生2.5的变化，标准差(SD)为1.7 [31];根据我们自己的经验，我们预计第1组的影响很小(change = 1, SD相同)。考虑到这些数字，我们希望能够检测到任意两组之间的FOIS变化差异为1.5,SD为1.7。因此，我们需要每组纳入31例患者，以在0.017的显著性水平下达到80%的功率。对显著性水平应用多重检验的Bonferroni校正，因为将进行三次比较(三组之间)。为了弥补退出，我们每组额外增加4名受试者。总之，总样本量为105名参与者(n= 35/组)，考虑到辍学率，需要证明有统计学意义的差异。使用PASS 11软件估计样本量。

招聘{15}

合格受试者的招募将由指定的研究人员在鲁汶、安特卫普和根特大学医院以及圣奥古斯汀医院的多学科肿瘤随访会诊期间完成。所有在治疗后至少6个月接受原发性RT或CRT治疗的患者都被转到研究人员那里完成EAT-10和FOIS。如果根据这些测量结果，患者有资格参与研究，我们将对该研究进行更详细的解释。有兴趣参加的参与者将进一步评估资格。对参与有疑问的患者会收到一个文件夹，其中包含研究信息和联系方式。如果参与者同意参与，则在每个中心的研究人员进行基线测量之前签署知情同意书。

参与中心在头颈部癌症和吞咽困难研究领域具有很高的专业水平。在这些医院收集的数据使研究能够包括足够数量的患者，以获得足够的电力。

序列生成{16a}

根据纳入标准符合条件并签署知情同意书的患者被随机分配到三个组中的一个，分配比例为1:1:1，使用Qminim程序，这是由安特卫普大学医院信息和通信技术(ICT)部门支持的在线最小化服务。选择的最小化因素包括中心、FOIS评分(超过3个月为1或2级，少于3个月为1或2级，3至6级)，以及完成RT或CRT与开始治疗计划之间的时间(Tx后< 1年，Tx后1至5年，> Tx后5年)。

隐藏机制{16b}

分配是基于这些标准实时自动执行的。每个中心的研究人员都可以访问该程序，但对随机化没有任何预知。由于这是一项单盲研究，第2组和第3组的最小化和结果评估将对参与者进行盲法。

实现c {16}

登记合格参与者的slp和医务人员将在Qminim中输入最小化因素。

谁将被蒙蔽双眼

由于这是一项单盲研究，第2组和第3组的最小化和结果评估将对参与者进行盲法。统计学家和2名独立医生将在研究完成后对FEES视频进行评分，他们对真实或虚假的HD-tDCS干预不知情。其他各方都不知道真实或虚假的HD-tDCS干预。

如有需要，可进行开盲操作。

不适用。在试验期间，分配的干预措施不会向参与者透露。

评估和收集成果的计划

在招募之前，所有研究人员将收到一份指导手册和一份研究报告，以确保数据收集和评估的一致性和标准化。在基线、治疗期间以及治疗和随访阶段结束时，数据收集人员将所有数据记录在病例报告表格(crf)中。医生将接受培训，以应用本研究所需的评估工具，确保准确和全面的数据收集。研究开始前将反复阅读crf。关于力量训练装备的使用，制服协议也将提前达成。此外，slp完成了一门课程，以获得根据MDTP指南治疗患者的认证，并参加了几次管理HD-tDCS的培训课程。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

参与者每天接受咨询，并有动力继续参与。每周四次的家庭治疗方案可能对患者的依从性产生积极影响。约会都是提前安排好并分享的。医院预约至少提前2天提醒。在最后一次治疗后4周，对参与者进行一次随访。如果可能的话，该随访预约与医院的其他随访预约一起安排。

数据管理{19}.

数据集被输入并存储在一个非公开可用的存储库中。所有临床记录表格均使用REDCap(研究电子数据采集)进行管理，并得到安特卫普大学医院ICT部门的支持[64］．Redcap是一个安全的web应用程序，旨在支持研究数据捕获。打印的crf和电子数据都将被锁定，以避免在记录数据后进行调整。每个参与机构的研究人员都可以访问他们患者的数据。首席研究员和第一作者可以访问所有收集到的数据。

保密{27}

所有数据都是匿名的，编码的，并安全存储了30年。识别患者的信息将保存在每个研究中心的安全服务器上，只有该研究中心的研究人员才能访问。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

本RCT不需要采集生物标本。

主要和次要结果的统计方法{20a}和附加分析的方法(例如亚组分析){20b}

这个项目的主要结论将基于治疗人口的意图。所有患者将在他们被分配到的治疗组中进行分析。撤回使用其数据同意书的患者将不会被纳入任何分析。

数据将使用重复测量分析和事后测试，使用最新版本的IBM SPSS Statistics (V27.0)和R软件进行分析。主要终点的评估将使用线性混合效应模型进行，每个受试者随机截取，固定影响的组、时间(分类分为4类:基线、4周、8周和12周)以及时间和组之间的相互作用。基于此模型，将执行事后比较。主要结论将基于三组患者在8周时与基线时的变化进行比较。这里将应用多次测试的Bonferroni-Holm校正。

此外，将使用随机截距、固定组、时间(分类)和组间相互作用时间的线性、逻辑和二元混合效应模型来评估三组中所有次要结局指标随时间的差异。对于线性混合效应模型系数，将报告标准误差和p值。对于logistic和序数logistic混合模型，将给出比值比、95%置信区间和p值。

将根据这些模型进行事后比较。混杂因素可以添加到模型中。

中期分析{21b}

为避免引入偏差，不进行中期分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

对于所有端点，假设数据是随机缺失的(MAR)，因此在分析中将被忽略。通过使用混合效应模型进行分析，我们可以结合所有可用时间点的信息。如果在所有时间点上有超过15%的结果缺失，将使用基于所有可用信息的20次多重imputation进行敏感性分析。可用病例的原始分析结果将在敏感性分析的背景下进行解释。

因撤回同意而无法获得的信息将不被视为“缺失”，也不包括在上述缺失数据百分比的计算中。

允许访问完整协议、参与者级数据和统计代码的计划

数据集、完整协议和统计代码将不会公开。

协调中心和试验指导委员会的组成

各参与中心之间签署了合作协议。在这份协议中，不同中心的角色和责任以及每个中心的研究人员都得到了明确的规定和同意。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

Poreisz等人总结了567次tDCS在运动和非运动皮层区的不良事件，显示出相对较小的不良反应。没有受试者要求终止刺激或在应用期间或之后需要医疗援助[65］．文献中描述的HD-tDCS的副作用还包括轻度刺痛、暂时性红肿和电极引起的轻度疼痛[49］．由于实验性干预的风险非常低，因此不会成立数据监测委员会。

不良事件报告和危害{22}

鼓励参与者立即向研究团队报告任何不良事件。万一发生严重不良事件，他们可以随时退出。所有不良事件的详细记录均按照法律法规要求进行保存和报告。严重不良事件由适当的委员会进行审查，以监测试验安全性。确定疑似意外严重不良反应(SUSAR)，并在规定的时间内向监管机构和中央伦理委员会充分报告。

审核试运行的频率和计划{23}

发起人和资助者不参与研究的设计，在研究的进行、分析、数据解释或结果提交过程中不扮演任何角色。研究的过程将每年向他们报告。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

所有的变化都首先在指导委员会会议上与每个中心的研究人员和主要研究人员进行讨论。研究方案的每一个变化，都要向中央和地方伦理委员会提交修正案。

传播计划{31a}

专业护理人员将从同行评审的期刊和在不同的国家和国际会议上的演讲中获得信息。将通过患者组织和患者信息杂志的出版物告知患者。最后，将组织一次面向护理人员和患者的会议，以传播该项目的研究成果。

由于RAD被认为是影响患者健康和生活质量的最严重的长期毒性之一，因此非常需要基于证据的吞咽困难管理。在过去的几年里，一些研究表明，使用高次数重复、高阻力和高频率的力量训练计划确实有可能改善这些患者的肌肉力量和功能。此外，力量的增加似乎会增加吞咽的安全性或效率。然而，应该指出的是，在头颈部癌症人群中，尚未观察到功能性口服摄入量的显著变化。这些结果表明，力量训练本身当然可以成为一种治疗方式，但如果将其作为功能性吞咽疗法的先驱，可能会带来更大的功能增益。因此，本研究将比较单纯的力量训练与基于McNeill吞咽困难治疗计划指导方针的力量和功能训练相结合的疗效。此外，通过在力量-功能联合训练中提供HD-tDCS，我们希望探索非侵入性脑刺激是否能在这一具有挑战性的人群中增强孤立力量和功能训练的效果。一些研究已经调查了tDCS在神经源性人群中调节吞咽运动皮层的可能应用。到目前为止，对非神经源性人群使用非侵入性脑刺激的关注相对较少。因此，在头颈部癌症人群中，HD-tDCS是否也能诱导神经网络连通性的改变仍不确定。

预计通过比较这些创新治疗方案的疗效，这项多中心随机试验将最终得出有关C-RAD康复的临床指南，以解决RT/CRT引起的长期吞咽相关毒性。

招募前，已进行了4例患者的试验。测试从2021年7月初开始，一直持续到2021年9月底。主要研究的数据收集于2021年10月开始，将于2025年1月完成。

该数据集将在研究结束后由研究小组保存。所有主要研究人员都可以访问收集的数据集。这些数据将不会公开，因为它们将包含患者数据。数据集可从相应的作者在合理的要求。

C-RAD:

慢性辐射相关吞咽困难(C-RAD)

慢性疲劳综合症:

临床虚弱量表

CRF:

病例报告表格

CRT:

同步放化疗

CTAR:

抗阻力下巴塔克

济:

吞咽困难障碍指数

摘要:

吞咽毒性的动态影像分级

吃十:

饮食评估工具-10

脑电图:

脑电图

EMST:

呼气肌力量训练

费用:

纤维内镜下吞咽评估

儿子:

食物摄取量量表

次:

功能性口腔摄入量表

HD-tDCS:

高清经颅直流电刺激

HNC:

头颈癌

人乳头状瘤病毒:

人类乳头状瘤病毒

信息通信技术:

资讯及通讯科技

IDDSI-FDS:

国际吞咽困难饮食功能饮食量表

IDDSI:

国际吞咽困难饮食清单

IOPI:

爱荷华口头演奏乐器

ISRCTN:

国际标准随机对照试验编号

MASA-C:

曼恩吞咽能力评估-癌症

MDTP:

麦克尼尔吞咽困难治疗项目

议员:

最大呼气压力

MNI:

蒙特利尔神经学研究所

NEO-FFI:

neo -五因素量表

OHAT:

口腔健康评估工具

不是:

渗透渴望量表

个随机对照试验:

随机对照试验

搬运工:

研究电子数据采集

RM:

重复最大

RT:

放射治疗

SD:

标准偏差

海:

吞咽运动辅助工具

单孔位微吹气扰动:

舌骨上肌的最大力量

二:

位语言病理学家

SNAQ:

营养评估简易问卷

SUSAR:

疑似意外严重不良反应

tDCS:

经颅直流电刺激

谢霆锋:

强化舌头练习

Tx:

治疗

血管:

视觉模拟比例尺

WAV-12:

Work-alliance问卷

这项研究是在Kom Op Tegen Kanker(站起来对抗癌症)的资助下进行的。

这项研究得到了Kom Op Tegen Kanker(站起来对抗癌症)的资金支持。SEA设备由Atos Medical赞助。Nestlé决定赞助IDDSI为2级和3级的仪器和临床吞咽检查产品。

作者及隶属关系

1. 比利时鲁汶大学医学院，神经科学系，实验耳鼻咽喉学研究组

   汉娜·马索内和安·戈十一

2. 比利时安特卫普大学医学与健康科学学院

   汉娜·马索内，琳恩·范·登·斯蒂恩和格温·范·纳菲伦

3. 头颈外科，吞咽诊所，鲁汶大学医院，比利时鲁汶

   汉娜·马索内和安·戈十一

4. 比利时鲁汶大学医院吞咽诊所耳鼻喉科

   汉娜·马索内和安·戈十一

5. 比利时安特卫普大学医院交流障碍康复中心耳鼻喉科和头颈外科

   Leen Van den Steen, Alice Vergauwen, Gilles Van Haesendonck, Olivier Vanderveken和Gwen Van Nuffelen

6. 比利时根特根特大学医院放射肿瘤科

   Margot Baudelet & Fréderic Duprez

7. 比利时根特大学医学与健康科学系人体结构与修复系

   Margot Baudelet & Fréderic Duprez

8. 比利时鲁汶大学医院肿瘤科

   海伦·博伦和桑德拉·纽茨

9. 荷兰癌症研究所头颈肿瘤和外科，阿姆斯特丹，荷兰

   Lisette van der Molen

10. 阿姆斯特丹大学人文学院，荷兰阿姆斯特丹

    Lisette van der Molen

11. 比利时根特根特大学医院头颈外科

    彼得Tomassen

12. 比利时根特大学康复科学系医学与健康科学系

    Gwen Van Nuffelen

贡献

概念与设计:GVN, LVDS, AG, SN。稿件起草:HM。关键修订和反馈:GVN, AG, SN, FD, PT, DN, GVH, VVP, LV。研究协调:GVN, AG, LVDS, HM, AV。患者招募:HM, AV, LVS, AG, GVN, SN, GVH, DN, DVR。数据管理和统计分析:HM, GVN, AG, KW。获得资金和监督:GVN, AG。所有作者都阅读并批准了手稿。

相应的作者

对应到Hanne Massonet．

伦理批准并同意参与{24}

本研究已获得各参与中心的中央及地方研究伦理委员会的批准。在参与之前，将获得合格参与者的书面知情同意。知情同意书不会公开。如果认为有必要，ICF可以通过作者提出。

发表同意{32}

参与者将在参与研究前签署一份知情同意书。

利益竞争{28}

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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