使用实时风险预测模型来识别有血栓栓塞事件风险的儿科患者:儿童血栓形成可能性(CLOT)试验的研究方案

背景

儿科患者的医院相关性静脉血栓栓塞(HA-VTE)发生率不断上升，虽然已经开发了几种风险预测模型，但很少有模型用于评估所有普通儿科患者，而且在常规临床护理中实施时，没有一种模型能改善患者的预后。

方法

儿童血栓形成可能性(CLOT)试验是一项正在进行的实用随机试验，将于2020年11月2日开始在美国田纳西州纳什维尔范德比尔特Monroe Carell Jr.儿童医院的住院病房进行。所有21岁及以下的入院患者自动纳入试验，并随机分配接受当前标准治疗抗凝实践或研究干预。随机分配到干预组的患者分配一个HA-VTE风险概率，该风险概率由经过验证的VTE风险预测模型计算得出;该模型每天更新最新的临床信息。干预组高风险(HA-VTE预测概率≥0.025)患者的临床病程由专门的血液学专家小组进行额外审查，他们建议包括适当的抗凝药物预防。预计入组人数约为15,000名患者。主要结局是HA-VTE的发生。次要结局包括抗凝治疗的开始、推荐抗凝治疗的患者未开始抗凝治疗的原因和不良出血事件。将对HA-VTE风险升高的患者进行亚组分析。

讨论

这项正在进行的实用随机试验将为儿科风险预测工具提供前瞻性评估，该工具用于识别HA-VTE风险升高的住院患者。

试验注册

ClinicalTrials.gov NCT04574895。2020年9月28日注册首例患者入组日期:2020年11月2日。

医院相关性静脉血栓栓塞(HA-VTE)是儿科患者发病率和死亡率不断上升的原因，自2001年以来报告的年发病率不断上升[1，2]。与同龄人相比，患HA-VTE的儿童住院时间更长，医疗费用更高[3.]并有发展为终身并发症的风险[4，5]。

风险预测模型已被证明比医生单独判断更能识别静脉血栓栓塞(VTE)风险升高的患者[6，7]。然而，这些模型通常仅限于特定的亚群，包括接受手术的患者[8，9]，入住加护病房的病人[10]或到普通病房[11]，恶性肿瘤患者[12]并且大多来自病例对照研究[13，14，15，16]。为了建立一种适用于全院范围的单一、通用儿科风险预测模型，我们最近开发并暂时验证了一种通用儿科HA-VTE风险预测模型，该模型使用了来自大型单中心队列的入院数据[17]。

我们设计了儿童血栓形成可能性(CLOT)试验，以评估使用风险预测模型指导有HA-VTE风险的儿科患者的临床护理和管理是否能降低VTE发生率并改善患者预后。HA-VTE发生率升高的患者以1:1的比例随机分配到干预组，由一组专门的血液学家对他们的临床过程进行额外的回顾，如果合适的话，他们会向入院团队提出关于抗凝药物预防的建议。主要目的是确定干预组HA-VTE发生率是否降低，次要目的包括评估患者是否开始预防性抗凝治疗和监测与预防相关的出血事件。我们假设使用风险预测模型来识别HA-VTE风险升高的患者将有助于及时和适当地开始血栓预防，并将降低我们机构HA-VTE的发生率。

设计

CLOT试验是一项前瞻性、非盲、实用的随机试验，评估模型引导下预防性抗凝治疗与常规治疗的优越性。患者登记于2020年11月2日在美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的门罗·卡瑞尔小范德比尔特儿童医院(MCJCHV)开始。该试验由范德比尔特大学医学中心人类研究保护计划批准，并放弃知情同意(IRB#201,629)。该试验在患者入组前已在ClinicalTrials.gov注册(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04574895;试验注册日期:2020年9月28日;首例患者入组日期:2020年11月2日)。一个独立的安全监测委员会在试验期间监测患者的安全。该试验由研究者发起，无需额外资金;范德比尔特临床与转化研究所和高级范德比尔特人工智能实验室为后勤和实施提供支持。撰写试验方案时采用了SPIRIT报告指引及核对表[18]。

研究地点和时间

CLOT试验正在MCJCHV的整个儿童医院进行，包括普通儿科病房、儿科重症监护病房(儿科重症监护病房和儿科心脏病重症监护病房)和新生儿重症监护病房。医院有343张病床，其中42张是儿科重症监护病房，106张是新生儿重症监护病房。2020年11月2日，各单元同时开始招生。

人口

在研究期间入住MCJCHV儿科病房的所有21岁及以下的患者在下达住院令时均被纳入研究。已登记的出院患者如果在研究期间再次入院，则再次符合资格。入院观察的患者不包括在内。

同意

目前还没有大规模的随机试验来确定如何最好地识别有静脉血栓栓塞风险的儿科患者。考虑到通过验证的风险预测模型计算HA-VTE风险对患者的风险最小，以及在计算风险之前同意每位患者进入MCJCHV的不可行性，范德比尔特大学医学中心人类研究保护计划根据45 CFR 46.116批准放弃知情同意。预防性药物抗凝通常用于确定为血栓形成风险较高的儿科患者，以防止未来静脉血栓栓塞的发展[19，20.]。几项研究表明，这种策略对儿科患者是安全的[20.，21]。所有患者在开始预防性抗凝治疗时至少接受目前的护理标准。

随机化和分配

当病人被安排到MCJCHV住院时，符合条件的病人被Epic最佳实践咨询随机分配，该咨询在后台运行，不被提供者看到。咨询程序生成一个随机数，以确定患者是否被分配到对照组或干预组。每个病人被分配到的手臂都被编码并保存在入院时，然后提取到每日报告中。见图。1获取更多信息。

隐蔽和致盲

研究的主要研究者和儿科血液学家谁审查患者的高风险是开放的干预。干预任务对所有其他研究人员是保密的。随机将患者分为两组，分别隐藏为“A组”和“b组”。在数据分析完成之前，分组分配将对生物统计学团队和安全监测委员会保密。主要研究者不负责HA-VTE的诊断。

研究干预措施

所有在研究期间入住MCJCHV的儿科患者在入院时和之后每天计算其HA-VTE的预测概率。计算的细节(即风险预测模型中包含的变量及其系数)可在我们先前的出版物[17]。干预组的患者在工作日每天由专门的儿科血液学家对其预测概率进行评估。对于那些被确定为HA-VTE发展风险较高的患者，血液学家进行简短的图表回顾，以确定患者是否可能从药物预防中获益，或者他们是否有已知的抗凝禁忌症(例如，严重出血性疾病，临床显著出血，严重肾功能障碍，或研究者认为可能危及患者安全的任何情况)。通常，我们将HA-VTE的预测概率≥0.025定义为高风险。这个切点是根据早期验证队列中预测风险的分布确定的[17]。人们认为，这个切点将捕获大多数可能发生静脉血栓栓塞的患者，而排除大多数不会发生静脉血栓栓塞的患者。因此，干预将针对高危患者。血液科医生向主要入院团队提供建议，包括开始预防性药物抗凝。该建议是否被接受，以及不接受该建议的原因将被捕获，以供将来分析。研究中的所有患者将继续接受目前的标准治疗。

数据收集

在这个实用的试验中，我们使用了在常规临床护理中收集的数据，并以电子方式从我们机构的电子健康记录(EHR)中提取。数据在机构患者数据管理系统和安全服务器上得到保密保护。收集的数据包括人口统计、实验室和临床数据。数据每天从使用Epic Clarity的分析报告中提取，并以有组织的方式呈现，包括风险预测模型中包含的所有风险因素:患者年龄;血栓病史;心脏病科或传染病科会诊，或被纳入该临床小组;在接触前或接触中诊断出癌症;手术过程中遇到;选定实验室信息;在接触前或接触过程中使用中心静脉导管[17]。报告中显示的信息会自动保存到安全服务器，并分为干预组和控制组。干预组接受血液学检查的患者还收集了额外的数据，如临床检查发生的日期、干预时HA-VTE的预测概率以及推荐结果。对照组随机抽取两名患者，每周进行审计，以确保符合入组标准。通过基于放射学报告的内部审查来确定发生HA-VTE的患者，并收集诸如日期、HA-VTE类型和研究组等信息。不良事件数据以持续的方式收集。所有数据都保存在机构患者数据管理系统(REDCap)中。对最终试验数据集的访问将仅限于主要研究研究者和生物统计学家。

主要的结果

主要结局是住院期间静脉血栓栓塞的诊断，收集的数据如上所述。为确保捕获所有HA-VTE病例，研究结束后将使用急性VTE的ICD-9/10代码从EHR获得一个单独的数据集。将对其中的一个子集进行准确性审查，正如在先前的模型开发工作中所做的那样[17]。主要终点测量将计算为干预组和对照组之间患者经历HA-VTE事件的遭遇比例。

二次结果

次要结局包括额外的临床结局和可能的不良事件。临床结果包括实验组开始预防性抗凝治疗的所有患者的总人数，以及实验组开始预防性抗凝治疗的HA-VTE高风险患者的总人数。进一步的评估还将包括开始使用抗凝药物的患者总数与研究小组建议开始使用抗凝药物的患者总数的比较。为了确保患者安全，我们还将评估住院期间每一名开始预防性抗凝治疗的患者中出血相关不良事件的频率，并使用改进的世卫组织出血量表进行评分。

功率计算

我们预计至少有15000名患者将以1:1的比例随机分配到干预组和对照组。每组至少有7500例患者，双样本Fisher精确检验在检测绝对风险从对照组的1.0%(我们机构HA-VTE的历史发病率[17])至0.595%。

安全监察委员会

研究开始前成立了安全监测委员会(SMC)。独立的SMC由三名儿科医生组成，包括来自研究机构的一名普通儿科医生和一名儿科重症医师，分别具有风险预测研究和儿科血栓形成的经验，以及来自另一机构的一名儿科血液学家。SMC每6个月审查一次研究的安全性，并评估研究是否应该继续，继续修改，或者由于安全问题而终止和非盲法研究。没有预先确定的停止规则。SMC也可根据需要召开会议，评估研究期间的不良事件和严重不良事件。

统计分析原理

所有分析将使用当前版本R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)中可重复的研究方法进行。主要分析将在遭遇层面进行，而次要分析将在患者层面进行(患者在研究期间可能会经历多次遭遇)。将通过意向治疗进行初步分析;将进行二次分析，考虑入院团队是否遵循治疗建议。根据连续变量的分布，将使用中位数和四分位数范围或平均值和标准差进行总结。分类变量将使用频率和比例进行总结。VTE事件发生率(主要结局)、接受预防性抗凝治疗的患者比例(次要结局)和出血相关不良事件发生率(次要结局)将在干预组和对照组之间使用未经调整的风险差异(95%置信区间)进行比较。我们没有先验地指定任何调整变量来包含在多变量模型中。在多变量回归模型中，任何在干预组和对照组之间具有临床意义的不平衡的变量都将被调整;鉴于样本量大，我们预计不会出现这种不平衡。 For the primary outcome, a two-sidedp-值(Pearson卡方检验)< 0.05表示有统计学意义。我们将避免对次要结局和亚组分析进行正式的统计假设检验。

分析基本原理

据报道，在全国和MCJCHV内部，儿科静脉血栓栓塞率正在上升。本研究评估了一种新的风险预测工具与针对性干预相结合的使用情况，这是一种个性化的儿科血液学回顾。主要和次要分析将评估在预测静脉血栓栓塞风险范围内的干预效果，并在一般儿科患者群体中进行。

主要分析

主要分析将是使用未校正卡方检验对研究组在总体患者人群中的HA-VTE发生率进行意向治疗比较。

二次分析

次要亚组分析将根据年龄、性别、HA-VTE的风险、初步诊断、手术与非手术以及参与的顾问进行。将对随机分为常规治疗组、干预但未遵循治疗建议组、干预和治疗建议遵循组的高危患者(预测概率≥0.025)进行二级治疗分析。

缺失的数据

用于生成HA-VTE预测概率的变量中任何缺失的数据都替换为用于推导模型的患者队列中的中位数[17]。由于住院期间HA-VTE和出血事件的发生由EHR中的诊断代码捕获，因此不会出现结果数据缺失。住院期间抗凝药物的开始完全由EHR内的订单信息捕获。

展示结果

我们预计在试验完成后将研究结果提交给同行评议的期刊。我们还将在相关的国家和国际会议上展示这些数据。

协议的修正案

如果有重要的方案修改，将通知SMC、IRB，并相应地更新clinicaltrials.gov注册表。

CLOT试验是一项大型实用的随机试验，目前正在进行，以评估使用一种新的静脉血栓栓塞风险预测模型来识别发生ha -静脉血栓栓塞风险升高的儿科患者，以便儿科血液学家进行有针对性的审查，以提高ha -静脉血栓栓塞的总体发生率。

在研究开始之前，研究小组会见了MCJCHV多个亚专科的儿科医生，以设计一项最能满足儿科医生需求的研究。在我们机构进行的先前研究和类似的成人研究涉及史诗最佳实践咨询，主要入院团队看到并采取了行动。然而，儿科医生担心，在这种研究方式下，如果没有首先获得儿科血液学团队的意见，研究小组的建议就不会被遵循。为了最大限度地减少儿童血液学临床服务的额外工作，我们选择使用一个研究小组的儿童血液学专家来设计这项研究，以评估发现的高危患者，然后直接联系入院小组。

我们相信，最终的试验设计在儿科医院的环境下工作得很好，并允许血液学研究团队和儿科团队之间进行建议和对话。研究设计可适应未来的科学研究。

CLOT试验是一项正在进行的、实用的随机试验，目的是比较使用一种新的风险预测模型来识别发生HA-VTE风险升高的儿科住院患者与目前的护理标准。患者登记于2020年11月2日开始，并计划持续到至少15,000名住院患者。尽管该试验预计持续1年，但持续的COVID-19大流行影响了MCJCHV的患者数量;试验将一直进行到目标样本量的累积为止。

在当前研究过程中生成和/或分析的数据集不公开，因为它们包含可能损害参与者隐私的信息，但应通信作者的合理要求，可以从通信作者处获得。

这项试验是在范德比尔特学习医疗保健系统内进行的，并得到了高级范德比尔特人工智能实验室(AVAIL)的额外支持。我们感谢学习医疗系统平台调查人员的支持，特别是Henry Ong博士;玛丽·林恩·迪尔博士;以及William Hiser在项目管理方面的帮助。作者感谢患者及其家属，以及MCJCHV的护士，高级实践提供者，住院医师，研究员和主治医生，使这项研究成为可能。

本出版物中报道的研究得到了美国国立卫生研究院国家促进转化科学中心的支持，资助编号为UL1 TR000445。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。所描述的项目还得到了VICTR学习医疗保健系统平台的支持，该平台获得了CTSA第UL1 TR002243来自国家转化科学中心。其内容完全由作者负责，并不一定代表国家促进转化科学中心或国家卫生研究院的官方观点。

作者及单位

1. 美国纳什维尔范德比尔特大学医学中心儿童血液学/肿瘤科

   Shannon C. Walker和Allison P. Wheeler

2. 美国纳什维尔范德比尔特大学医学中心病理学、微生物学和免疫学学系

   香农·沃克

3. 美国纳什维尔范德比尔特大学医学中心生物统计学系

   Benjamin French, Ryan Moore, Henry J. Domenico和Daniel W. Byrne

4. 美国纳什维尔范德比尔特大学医学中心麻醉学与生物医学信息部

   乔纳森·p·Wanderer

5. 美国纳什维尔范德比尔特大学医学中心HealthIT

   Sreenivasa Balla

6. 美国纳什维尔，范德比尔特大学医学中心，范德比尔特疫苗研究项目和儿科传染病部

   C.巴迪·克里奇

贡献

SCW设计了试验并起草了手稿。BF, RM和HJD是撰写稿件的主要贡献者，并提供统计分析。JPW, SB, CBC, DWB和APW提供了技术专长和对手稿的批判性审查。作者们阅读并批准了最后的手稿。

相应的作者

对应到香农·沃克。

伦理批准并同意参与

在研究开始之前，该试验已获得范德比尔特大学医学中心人类研究保护计划的知情同意豁免(IRB#201629)批准。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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