心脏磁共振对疑似冠状动脉疾病伴慢性肾脏疾病患者的临床影响(海蓝宝石- ckd研究):一项随机对照试验的研究方案

背景

虽然使用计算机断层冠状动脉造影对稳定胸痛患者筛查冠状动脉疾病(CAD)是有益的，但由于造影剂肾病的并发症和冠状动脉钙化导致的诊断准确性降低，慢性肾病(CKD)患者可能受益有限。心脏磁共振(CMR)已成为一种新型的成像方式，用于检测冠状动脉狭窄和高危冠状动脉斑块，无需造影剂，不受冠状动脉钙化的影响。然而，该技术的临床应用还没有得到可靠的评估。

方法

AQUAMARINE-CKD是一项开放的平行组前瞻性多中心随机对照试验，共纳入524例CAD高危CKD患者，基于日本6个机构招募的城市人群(Suita评分)的危险因素类别估计。参与者将被随机1:1接受CMR检查，包括无对比t1加权成像和冠状动脉磁血管造影(CMR组)或标准检查，包括应激心肌显像(对照组)。随机化将使用基于网络的系统进行。主要结局是研究检查后1年心血管事件的复合:全因死亡、冠心病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中和缺血驱动的非计划冠状动脉介入治疗(经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥手术)。

讨论

如果t1加权成像联合冠状动脉磁血管造影有助于CKD患者CAD的风险评估，本研究将对CKD患者CAD高风险的管理具有重要的临床意义。

试验注册

日本临床试验注册(jRCT) 1,052,210,075。2021年9月10日注册。

据报道，ct冠状动脉造影(CTCA)对冠状动脉疾病(CAD)引起的稳定性胸痛患者有临床益处[1，2］．然而，CTCA有缺点，如使用碘造影剂。此外，CTCA的诊断准确性受到冠状动脉钙化量的限制。

冠状动脉磁共振血管造影术(CMRA)已成为冠状动脉可视化的另一种成像方式[3.，4]，其在疑似CAD患者中的预后价值已被报道[5］．此外，非对比t1加权成像(T1WI)检测到的高强度斑块(HIPs)的存在与未来的冠状动脉事件有关[6］．因此，全心CMRA和非对比T1WI联合应用可能是同时评估冠状动脉狭窄和斑块特征的有前途的方式。然而，目前还没有研究研究这些技术在CAD风险分层和管理中的临床应用。此外，迄今为止还没有对CMRA加非对比T1WI用于冠心病的成本效益进行评估。

慢性肾病(CKD)定义为肾小球滤过器功能障碍，是CAD发展的独立危险因素[7］．尽管随着CKD的恶化，CAD患者的死亡风险逐渐增加，但评估CKD患者CAD的最佳影像学策略仍然存在。一些CKD患者有广泛的钙化，与梗阻性CAD的严重程度不成比例[7，8]，限制了CT钙评分的诊断价值。此外，晚期CKD与CTCA造影后急性肾损伤的风险增加有关。因此，迄今为止，心肌灌注显像和应力超声心动图可用于评估晚期CKD患者的阻塞性CAD。

我们将开展一项前瞻性的多中心随机研究，名为“使用非对比t1加权技术的磁共振成像斑块易损性量化尝试”(AQUAMARINE) [6-CKD研究，探讨非对比T1WI和CMRA对CKD合并CAD或疑似CAD患者的管理和风险分层的临床影响。

目的

本研究的目的是确定在接受CAD一级预防的研究参与者中，使用非对比T1WI显示的冠状动脉髋关节和CMRA检测的冠状动脉狭窄是否可以预测死亡率和未来的冠状动脉事件。

研究设计

这是一项多中心、平行组、前瞻性随机对照、开放标签的优势试验，旨在评估非对比T1WI和CMRA对基于日本城市人群CAD危险因素类别(Suita评分)估计的CAD高风险患者的诊断和管理的影响，该风险因素类别由8个冠状动脉危险因素类别组成(表2)1而且2) [9，10］．符合条件的受试者是随机分配的。

CMR组或对照组(分配率1:1)。随机分组按以下变量分层:年龄、性别、有无2型糖尿病和CKD分级(图2)。1)．

患者资格和招募

根据日本城市人群的危险因素类别估计，年龄在20岁或以上、心脏风险较高的患者(Suita评分≥66分，对应于CAD >的估计10年风险为22%)将从6个机构招募(补充图)1)．我们将524例CAD高危CKD患者随机分配到6个机构进行CMR评估(CMR组262例)或进行包括应激心肌显像在内的标准检查(对照组262例)。调查、治疗和临床结果将在1年(短期预后)和3年(长期预后)内进行评估(图。1)．

干预措施

符合条件的患者在各机构均行非对比T1WI和CMRA (CMR组)或应激心肌显像(对照组)(补充图)1)．参与试验没有预期的伤害和补偿。

研究过程

符合条件的患者将被随机分配到CMR组或对照组。每次检查后，随访将进行到分配后144周(图。2)．

纳入和排除标准

入选标准

研究参与者必须符合以下所有标准:

1. 1）

   年龄20-85岁

2. 2）

   诊断高血压、2型糖尿病、非心源性脑梗死、外周动脉疾病、颈动脉狭窄、主动脉疾病或血脂异常

3. 3）

   CKD≥3级，肾小球滤过率(eGFR) < 60 ml/min/1.73 m²冠心病风险极高，Suita评分≥66分，预测10年冠状动脉事件发生率为>22%

4. 4）

   能够在门诊的基础上访问研究中心

5. 5）

   能够在参与研究前提供书面知情同意书

排除标准

符合以下任何一项标准的个人不符合本次研究的资格:

1. 1）

   疑似急性冠状动脉综合征

2. 2）

   急性心肌梗死(MI)根据第4种通用定义[11］

3. 3）

   MI在获得参与研究的同意前3个月内

4. 4）

   经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、支架植入术或冠状动脉搭桥术(CABG)病史

5. 5）

   需要做冠状动脉CT扫描

6. 6)

   血液透析或腹膜透析

7. 7)

   MR不安全装置在体内

8. 8）

   有心脏手术或胸骨切开术史

9. ９）

   幽闭恐怖症

10. 10)

    慢性心房颤动

11. １１）

    静息时12导联心电图常有房性或室性早搏

12. 12)

    医生判断β -受体阻滞剂治疗不可取(例如，由于动脉硬化闭塞伴静息疼痛，二级或更高级别房室传导阻滞，病窦综合征，或活动性支气管哮喘)

13. １３）

    怀孕、哺乳或女性且在参与研究期间不能同意避孕

14. １４）

    参与其他临床研究或计划在本研究期间参与其他临床研究

15. 15)

    主研究员或副研究员判断由于其他原因不适合参与研究

16. 16)

    患者希望停止参与研究或撤回同意

所有符合条件的患者将被他们的主治医生邀请参加试验。愿意参与研究的患者将获得书面知情同意。

结果

主要终点

主要结局是研究检查后1年心血管事件的综合:全因死亡、心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中和缺血驱动的非计划冠状动脉介入治疗(PCI或CABG)。

*应力心肌单光子发射计算机断层扫描(SPECT)诊断心肌缺血，或有创分流储备。

二次端点

1. 1.

   研究检查后3年复合心血管事件的发生率

2. 2.

   成本效益分析

3. 3.

   管理状况(CAD二级预防药物的处方率和血压、血脂和糖尿病管理目标的实现率)，附加影像学检查(应激心肌SPECT或13 n -氨正电子发射断层扫描[NH]_3.-PET])，并在研究检查后进行PCI或CABG

4. 4.

   斑块-心肌信号强度比(PMR)≥1.1或PMR≥1.4的非常高危(Suita评分≥66)并进行CAD一级预防的冠状动脉髋关节相关并发症的发生率

5. 5.

   按CKD分级的冠状动脉髋关节并发症发生率

CMR成像

无对比T1WI将使用3-T MR成像仪(MAGNETOM Verio;Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)在国家脑血管和心血管中心或Dokkyo医科大学医院使用32通道(心脏)线圈，1.5 t MR成像仪(MAGNETOM Aera;Siemens Healthineers)在爱荣县Imabari医院使用18道(身体)线圈和32道(脊柱)线圈，或1.5 t MR系统(Achieva;Philips Healthcare, Best，荷兰)在Tsukuba大学、Shin-Koga医院、日本大学医学院或神奈川心血管和呼吸中心使用32单元躯干心脏相控阵线圈。每个机构用于获取CMR图像的程序都基于标准化协议(补充表)1)．

核心实验室CMR分析

所有CMR图像将由至少两名不了解患者数据的训练有素的观察员评估，并在中央核心实验室使用T1W图像计算PMR和CMRA图像评估血管狭窄。本研究中用于评估斑块图像的方法已在前面描述过[6，12］．简而言之，在基于分段的分析中，在每个斑块中检测到的最高信号强度将被认为是该斑块的代表性PMR值。在基于患者的分析中，所有冠状动脉斑块中最高的PMR被认为是该患者的PMR。根据美国心脏协会的建议，冠状动脉段的检查仅限于1-3、5-7、9和11-13段。13］．

冠状动脉斑块的位置是通过CMRA图像上的信任点进行仔细比较来确定的。一旦CMRA证实冠状动脉斑块，T1W图像上的相应区域就会使用周围的心脏和胸壁结构仔细匹配[6，12，14］．对于非HIPs的冠状动脉斑块PMR定量，当CMRA显示1-3、5-7或11-13段冠脉狭窄时，将使用上述联合配准方法测量目标病变的PMR。

CAD的定义

CAD被定义为有心肌梗死、心绞痛、PCI、CABG或冠脉内纤溶药物治疗史。此外，如果CTCA或侵入性冠状动脉造影显示存在以下症状1年以上，将对患者进行分类:(a)梗阻性CAD:至少1条外心膜大血管中有动脉粥样硬化斑块包围腔内横截面积≥70%或左主干中有动脉粥样硬化斑块包围腔内横截面积≥50%;(b)非阻塞性CAD:至少1条主要心外膜血管存在动脉粥样硬化斑块，其管腔横截面积< 70%，但> - 10%，或钙评分> 400 Hounsfield单位;或(c)最小或没有CAD。显著斑块负担定义为动脉粥样硬化斑块导致> 10%管腔横截面积狭窄。

血液测试

如果参与者在过去8周内没有测量低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，将在门诊进行血液测试。如果总胆固醇为> 7.0 mmol/l或高密度脂蛋白< 0.5 mmol/l，将书面通知初级保健医生，因为这可能需要治疗，而不管患者是否有10年CAD风险。

数据分析

试验结果将根据CONSORT指南进行报告。在可能的情况下，将记录非招募和不符合条件的患者的临床资料。所有影像和实验室数据均由国立脑心血管中心或东北大学的独立主治医生和放射科医生分析。这些评估人员对患者的治疗状况一无所知。该研究由国家脑和心血管中心的机构审查委员会(irb)批准(研究编号:no。R21022-3)和其他7个参与机构(补充图1)．所有入组患者将获得书面知情同意。

统计分析

研究统计学家(K. N.)将监督国家脑和心血管中心预防医学和流行病学部门进行的统计分析。完整的统计分析计划将另行编制。

所有分析都将根据意向治疗原则进行。缺失的数据将从分析中删除，死亡数据除外，这些数据在患者从试验中丢失时被删除。终点将使用Cox回归模型进行分析，调整中心变量和最小化变量，并将构建累积事件曲线。

报告数据的形式为均值和标准差、中位数和四分位数范围，以及具有95%置信区间的风险比或优势比。所有统计分析将使用SPSS软件(24.0版;IBM公司，Armonk, NY)， Stata 15 (StataCorp, College Station, TX)，或R软件(版本3.4.3;R统计计算基础)。所有p值< 0.05为有统计学意义。

样本大小

根据以往的研究结果[6，12，14]，我们假设发生CAD的10年概率≥22%，最佳药物治疗效果，如强他汀类药物达到低密度脂蛋白(LDL)胆固醇控制目标和药物达到血压控制目标，CMRA筛查和非对比T1WI筛查对HIPs或冠状动脉狭窄患者的相对风险降低48-50%。早期发现冠状动脉病变(严重狭窄和不稳定斑块)的效果估计可导致48-50%的相对风险降低。SCOT-HEART研究比较了接受冠状动脉CTCA和常规检测的患者，与本研究相似。与常规试验组相比，CTCA组的危险比为0.59。我们假设在SCOT-HEART研究中CTCA [1，15，16]不能评估斑块不稳定性，CMR结合HIPs分析比CTCA单独评估斑块不稳定性更好。在之前的研究中[14]， 77%的心血管事件发生在2年内，信号强度> 1.4的髋关节事件率约为30%;因此，预计年事件率为11.6%。基于额外的假设，入组期为3年，随访期为3年，幂为0.8，双侧p数值为0.05，则在退出率设定为5%的情况下，总共需要524名患者。

随机化

在本研究中，将采用动态分配，以确保可能影响主要终点的因素的均匀分配。在研究研究者确认患者的资格并获得参与同意后，研究研究者将根据年龄、性别、有无II型糖尿病和CKD分级进行动态分配。动态分配将在分配中心(Medical Edge, Tokyo, Japan)进行。将使用分配表和每组中分配科目的最新细目。一个基于网络的系统将用于24小时自动注册和分配受试者，无需任何人工操作。在确认患者符合所有资格标准后，研究调查员将在基于网络的系统中输入必要的项目进行注册。如果没有问题，系统将基于分配调整因子，采用随机最小化方法对患者进行分配。分配结果将自动显示在网站上。研究调查员将根据通知开始检查，并将其记录在每位参与者的病例报告表(CRF)上。

本研究将采用最小化方法对研究处理进行分配。CMR组与对照组的调整比例为1:1。将新病例分配到哪个组将使用以下程序确定。将对照组和CMR组中所有分配因素分配到患者所属类别的受试者数量简单相加。如果两组计算出的总数相等，则将以相同的概率(1/2)进行随机分配。如果他们不相等，病人将被分配到较小的一组，概率为1。

分配的因素

根据下列因素进行动态分配:

• 同意时的年龄

• 性别:男或女

• 有无2型糖尿病

• CKD等级:3a, 3b, 4或5

基础垫层

所有应激心肌显像和CMR测量将由独立的主治医生和国家脑和心血管中心或东北大学医院放射诊断科的放射科医生进行分析。这些评估人员对病人的分配不了解。

数据质量控制与管理

研究研究者必须为每个提供书面知情同意的参与者填写一份CRF。crf将以日语编写。本研究的每个机构将创建一个机构账户，用于数据录入和修改。研究代表或研究代表指定的人员将授权研究研究者访问CRF电子系统。完成的crf是研究中心主任的财产。个人信息将使用带有试验专用识别号码的通信表进行匿名化，并存储在上锁的房间中。未经研究中心主任书面批准，研究调查人员不得将crf中包含的信息透露给第三方，监管机构除外。只有调查人员才能访问数据。使用或分析的数据集将在研究完成后，根据合理要求由首席研究员提供。数据通过电子数据采集(EDC)系统中的CRF收集，并由数据监测委员会安全地存储和管理。

研究组织

该研究小组由日本绥田国立脑和心血管中心、日本仙台东北大学医院放射诊断科的研究人员和统计人员以及一个独立的数据监测委员会组成。

监控

AQUAMARINE-CKD研究将在研究期间通过收集不良事件(AEs)来监测安全性。AE的定义是在研究参与者中发生的任何医学上不利的事件。AE并不一定与研究有因果关系。当发生声发射时，首席研究员或研究研究员必须立即采取适当的行动，并对所有经历声发射的患者进行随访，直到症状消失或临床显著实验室异常恢复基线。所有不良事件都将被评估并记录在CRF中。数据监测委员会独立于调查人员。委员会成员没有相互竞争的利益。没有中期分析计划。

卫生经济评价

将进行健康经济评估，以评估使用非对比T1WI诊断策略与CAD初级预防替代诊断策略的成本效益。将进行基于模型的成本-效果分析，以预测与使用非对比T1WI与替代策略的诊断策略相关的医疗成本和质量调整生命年(QALYs)。该模型由短期(试验内)阶段和长期阶段组成。在短期决策模型中，研究参与者将使用每种诊断策略进行筛查，如果存在冠状动脉HIPs，将接受治疗。将开发死亡率和心脏事件的长期状态转换模型来推断试验数据。诸如风险、治疗效果、成本和效用等参数输入将使用患者水平的试验数据或可用的最佳数据源进行估计。在本次经济评价中，我们将只从日本医疗体系的角度考虑直接医疗费用。终身期限和每年2%的成本和效益折扣率将适用。增量成本-效果比(ICER)的估算公式如下:ICER =(非对比T1WI的成本-替代品的成本)/(非对比T1WI的QALY -替代品的QALY)。将进行确定性和概率敏感性分析，以评估参数不确定性对基本情况结果的影响。 Probabilistic sensitivity analyses will be performed using 1000 iterations of a second-order Monte Carlo simulation. Based on probabilistic sensitivity analyses, we will construct cost-effectiveness acceptability curves and estimate the proportion of iterations in which the diagnostic strategy with non-contrast T1WI would be preferred based on cost-effectiveness, assuming a willingness to pay a threshold of JPY 5,000,000 per QALY gained. We will also perform subgroup analyses with different combinations of baseline risks and treatment effects.

这项前瞻性多中心随机研究将评估冠状动脉斑块无造影剂T1WI和CMRA在冠心病高风险患者以结果为导向的护理途径中的临床应用价值。这项研究将有助于确定这种新兴技术在诊断和治疗CAD高危患者中的最适当使用。

诊断性冠状动脉检测在诊断稳定型CAD患者中的作用继续朝着认识CTCA优于功能检测的方向发展。基于具有里程碑意义的SCOT-HEART试验的结果[1，2，17为了评估CTCA在疑似稳定型CAD患者中的作用，已经提出了解剖检测。因此，最近的国家健康和护理卓越研究所指南现在推荐CTCA作为无已知CAD患者心绞痛胸痛的一线方法[18］．

另一方面，无论是否使用外源性造影剂，冠状动脉CMR斑块成像都可以通过利用斑块特征(斑块内出血、血栓、脂核、巨噬细胞和胆固醇簇)的T1缩短效应来识别高风险冠状动脉斑块[19，20.，21，22，23］．CMR识别高风险斑块具有重要的预后意义，与冠状动脉管腔狭窄无关[6］．然而，该技术作为CAD一级预防的临床用途尚未阐明。因此，本前瞻性研究将为非对比T1WI在高危稳定型CAD患者分类中的作用提供新的见解。

经济评估将有助于决策者决定CMR是否具有成本效益。CMR是一项昂贵的技术，其医疗保健价值有待确立。CMR的潜在好处可能包括减少进一步的非侵入性和侵入性检查，并改善长期临床结果。因此，评估成本效益需要估计资源利用、所有患者的生活质量，以及在随后的随访研究中，无事件生存。CMR在CAD患者中的应用目前尚不明确。我们认为需要一个随机对照试验，以全面和实用的方式评估这种新兴的和有前途的成像技术。

协议版本号和日期:版本1:2021年8月11日

招聘开始日期:2021年9月10日

招聘完成时间:2024年3月31日

所使用和/或分析的数据集将在研究完成后，应合理要求向通讯作者提供。

计算机辅助设计:

冠状动脉疾病

CMR:

心脏磁共振

CMRA:

冠状动脉磁共振血管造影

心电图:

心电描记法

高密度脂蛋白:

高密度脂蛋白

臀部:

高强度斑块

低密度脂蛋白:

低密度脂蛋白

小姐:

心肌梗死

一种总线标准:

经皮冠状动脉介入治疗

介入治疗:

冠状动脉搭桥术

PMR:

斑块-心肌信号强度比

T1WI:

t1加权成像

TG:

甘油三酸酯

我们特别感谢所有参与本次研究的患者。我们还要感谢吉冈优子和金井惠美的友好和出色协助。

传播计划

研究结果将在科学会议和医学期刊上发表。调查人员将为出版准备手稿。试验将根据标准方案项目:干预试验建议(SPIRIT)进行报告。

本研究由日本医学研究与发展机构(AMED)资助，资助号为JP 21ek0210161h0001。

作者及隶属关系

1. 国立脑心血管中心心血管医学科，6-1 Kishibe-shimmachi, sui ita, 564-8565

   野口Teruo Noguchi, Yasuhide Asaumi, Yu片冈，Fumiyuki Otsuka, Kensuke Takagi, Shuichi Yoneda, Kenichiro Sawada, Takamasa Iwai, Hideo Matama, Satoshi Honda, Masashi Fujino & Hiroyuki Miura

2. 日本仙台市青叶区1-1清龙町，日本东北大学医院放射诊断科，980-8574

   秀树在线旅行社

3. 日本东京千代田区田田鹤台1-6号，日本大学附属医院，日本大学医学院医学部心内科，101-8309

   松本直

4. 国立脑心血管中心放射科，6-1 Kishibe-Shimmachi, sui ita, 564-8565，日本

   盛田昭夫义明

5. 爱姬县今城区医院心内科，石町4-5-5，今城区，794-0006，日本

   彰Oshita

6. 新古贺医院糖尿病和内分泌科，120 Tenjin-cho, Kurume, 830-8577，日本

   川崎二

7. 日本久留梅市天津町120号，新古贺医院心血管和心律中心，830-8577

   “川崎

8. 立命馆大学科学技术研究组织卫生经济证据审查和决策支持综合小组，日本京都，604-8520

   Kensuke森胁

9. 神奈川心血管呼吸中心心血管内科，横滨，236-0051，日本

   加藤信吾和福井一树

10. 筑波大学医学系心血管科，茨城，305-8576，日本

    星智也和渡边博明

11. 日本栃木市三部北小林880号，洞京医科大学医院心血管内科，321-0293

    难以Kanaya

12. 国立脑心血管中心预防医学和流行病学科，6-1 Kishibe-Shimmachi, sui ita, 564-8565

    Kunihiro西村

13. 日本仙台市青叶区清龙町2-1，东北大学医学研究生院放射诊断科，邮编980-8575

    祺Takase

贡献

TN是本次研究的主要研究者;他将主要负责进行临床试验，获得资金，并监督研究。TN获得了伦理批准，并设计了这项研究。HM、YK、YA起草稿件，负责招募、参与者管理、数据收集。YM和HO负责CMR成像。KN建议进行统计分析。KT监督了这项研究。NM、FO、EK、TK、SK、AO、YA、KT、HM、TH、SY、TI、KS、SH、MF、HM、YK负责招聘。作者们阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Teruo野口勇．

伦理批准并同意参与

本研究将按照协议对每位研究参与者给予最高的尊重。指导这项研究的伦理原则起源于《赫尔辛基宣言》和《临床研究伦理准则》(日本厚生劳动省，2008年修订)。这项研究得到了国家脑心血管中心IRB及其区域委员会的批准(研究编号R21022-3)。在随机分组前，首席研究员或研究研究员将以通常的方式获得所有参与者的书面知情同意(包括发表同意)。研究开始后，任何研究方案的修改都需要IRB的批准。

发表同意书

本稿件不包含患者个人资料。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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