在COVID-19大流行期间进行支持性肿瘤临床试验:挑战和策略

2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行导致全球临床研究严重中断。这场全球公共卫生危机要求调查人员和研究人员迅速制定和实施新的战略和解决方案，以减轻其对临床试验进展的负面影响。在本文中，我们描述了在大流行期间继续进行支持性肿瘤临床试验的挑战、策略和经验教训。我们希望为在突发公共卫生事件期间实施临床试验提供深入见解，以便为未来的情况做好更好的准备。

试验注册:美国国家卫生研究院(NCT 03030859)的一项服务。2017年1月22日注册。

2019年冠状病毒病(COVID-19)是一场前所未有的全球公共卫生危机，在宏观和微观层面都有重大影响[1］．这一流行病造成了大量人员死亡，对经济、教育和社会结构构成挑战，并深刻影响了保健、医学和研究领域。几个月来，世界各地的业务要么暂停，要么完全转移到网上，导致工作与生活平衡的永久变化。

COVID-19大流行和美国为遏制病毒传播而采取的预防措施给临床研究带来了限制、中断和挑战。临床试验对于新型治疗干预措施的进步和发展至关重要[2］．2020年3月18日，美国食品和药物管理局(FDA)发布了一份指南，指导业界、调查人员和机构审查委员会在COVID-19大流行期间进行临床试验[3.］．然而，几份报告表明，COVID-19对临床试验的开展产生了重大影响。一项分析2018年1月至2020年12月间ClinicalTrials.gov临床试验数据的研究发现，与2019年同期相比，2020年第二和第三季度新开设的临床试验、报告的结果和新药申请的数量显著下降。这表明了COVID-19第一波疫情对临床试验开发和实施的影响程度[4］．最近的一项系统综述确定了与临床试验操作相关的主要挑战，如基本研究访问的诊所有限，难以招募不愿访问诊所的患者，潜在的感染风险，延迟的研究评估，以及高退出率，所有这些都将影响数据的完整性[2］．

在本报告中，我们打算分享我们在COVID-19大流行期间进行一项支持性肿瘤临床试验的经验[3.，5］．我们将描述在全球大流行期间继续开展以参与者为中心的临床试验的挑战、策略和经验教训。这包括为确保参与者和试验工作人员的安全而作出的决定，以及为克服与大流行有关的挑战而作出的决定，以便继续收集基本数据和开展其他重要的试验活动。我们希望我们的经验能够有助于了解COVID-19大流行对临床试验的影响，并为在全球卫生危机期间实施临床试验提供见解。

试验介绍

我们研究的目的是为头颈癌幸存者开发和测试一个项目，以促进在治疗师指导的治疗完成后管理淋巴水肿和纤维化的自我保健活动[5，6］．我们在项目的第一阶段(covid前)制定并最终确定了研究干预措施。在研究的第二阶段，我们进行了一项试点随机临床试验来测试研究干预。在我们之前的出版物中，我们介绍了研究工作流程(请参见研究方案项目:介入性试验建议(SPIRIT)图)。1)) (6］．也就是说，在基线访问完成后，参与者被随机分配到三组:常规护理，常规护理加自我护理培训，或常规护理加自我护理培训加额外的增强培训课程。然后，我们对参与者进行了12个月的随访，以评估结果，如淋巴水肿和/或纤维化进展、症状负担、功能状态、自我效能和对计划的坚持，以及对研究干预的总体满意度[5，6］．

在COVID-19大流行期间试运行

在COVID-19危机爆发期间，我们正在招募参与者，并为研究的第二阶段进行后续评估访问。为了确保参与者和研究人员在大流行期间的安全，我们相应地修改了研究方案，并将所有与项目相关的活动从面对面转移到在线。在结果节中，我们总结了大流行期间在招募参与者和进行虚拟研究访问方面遇到的独特问题和挑战。我们介绍了我们用来保持研究行为合规性的策略。

过渡到网上

2020年3月13日，宾夕法尼亚大学卫生系统(Penn Medicine)和宾夕法尼亚大学机构审查委员会(IRB)发布的临床研究指南命令，宾夕法尼亚大学卫生系统的临床研究仅限于必要的临床试验[7］．必要的临床试验是那些招募或跟踪患有危及生命或严重疾病的患者的临床试验，其参与临床试验具有明确的直接患者获益的前景。随后，费城市政府发布了一项居家令，详细说明了COVID-19大流行对商业活动的限制。8］．我们正在进行的支持性临床试验暂停了，我们整个研究团队都在家工作了。这需要暂停招聘和数据收集两个月(2020年3月至2020年5月)，并无限期暂停所有与项目相关的亲自活动。在此期间，协议进行了修改，以允许我们的团队将与项目相关的活动转换为虚拟执行。在执行这一重大转变之前，我们获得了宾夕法尼亚大学IRB、艾布拉姆森癌症中心、护理学院和美国癌症协会资助机构的批准。虚拟研究访问导致了试验招聘和数据收集的独特问题和挑战，这需要迅速制定和实施新的战略和解决方案。我们能够重新开放招募并进行数据收集，以尽量减少大流行对患者健康的负面影响。

问题和挑战

COVID-19特有的招聘问题

在2020年3月(我们全州封锁的第一个月)，12名以前表示有兴趣的患者拒绝参加这项研究。许多患者由于与COVID-19相关的原因拒绝了，包括不符合资格标准、改变主意(失去兴趣)、时间限制(特别是与大流行造成的额外限制有关，如儿童保育)、在不确定的时间进行为期一年的研究的挑战，以及距离研究地点的距离以及一旦可以亲自进行研究时对旅行的担忧。

为了有资格参加我们的研究，患者需要与他们的治疗师完成初始淋巴水肿治疗。然而，在大流行期间，许多感兴趣的患者无法完成最初的治疗师指导的淋巴水肿治疗，原因有几个因素，如全州范围内的旅行限制和诊所和办公室关闭。这些患者最终选择不进行淋巴水肿治疗，因此，没有资格参加研究。在因改变主意(失去兴趣)而拒绝治疗的患者中，其中一些患者表示，他们的淋巴水肿/纤维化对他们来说不太重要，一些患者拒绝治疗是因为他们想在大流行期间继续进行自己的自我护理。此外，由于大流行造成的需求无法参与，一些患者感到时间有限。例如，一位患者表示，由于缺乏照顾，需要在家教育3个孩子，因此拒绝接受治疗。另一个病人要搬到别的州去照顾一个生病的亲戚，他抽不出时间。由于COVID-19危机导致的失业或繁重的工作义务，一些患者无法参与研究活动。最后，一些患者不愿意参加有可能转化为面对面研究的在线研究(因此如果取消COVID-19限制，需要旅行)。

数据收集和其他挑战

我们使用符合《健康保险携带与责任法案》(HIPAA)的远程医疗系统进行在线研究访问，并获得了宾夕法尼亚大学IRB的批准，以确保参与者的安全，并继续进行必要的数据收集和其他重要的试验活动。虽然远程医疗对研究的继续至关重要，但我们在收集研究数据方面遇到了一些独特的问题和挑战。首先，在大流行开始时，安排随访数据收集访问的回复率很低，例如，2020年4月为69%(9/13)。自2020年6月起，回复率逐渐提高(例如，大于90%)。其次，如果患者没有互联网接入和/或无法访问具有视频功能的设备，则虚拟研究会议无法完成。幸运的是，所有参与者(N可以上网。超过95%的参与者(61人中有58人)拥有可以视频的设备，但近5%的参与者(61人中有3人)没有足够的设备进行虚拟研究访问。偶尔，有互联网接入的患者在虚拟研究访问期间会经历较慢的连接速度和滞后时间。一位患者不愿意将符合HIPAA标准的远程医疗应用程序下载到他的设备上，他更喜欢使用其他软件，而这些软件没有得到宾夕法尼亚大学IRB的批准。最后，一些相关但关键的数据(例如，颈部活动范围的评估，动手体检评分)必须被排除，因为这些数据必须亲自收集。

COVID-19对提供干预的经淋巴水肿管理认证的理疗师(PT)的执照提出了额外挑战。在COVID-19之前，居住在宾夕法尼亚州以外的参与者可以到费城的研究地点参加面对面的干预课程。当我们转向远程医疗访问时，对于那些居住在其他州而不是PT获得许可的州的患者来说，许可证成为了一个问题。由于远程医疗的这些执照要求，我们无法招募几名对研究感兴趣但居住在我们的治疗师没有执业执照的州的合格患者。在可能的情况下，在患者居住地宣布紧急状态的情况下，获得了临时执业许可证。

大流行期间使用的策略

招募新病人的策略

为了阐明在大流行期间用于招募患者的策略，重要的是回顾我们在COVID-19大流行之前成功招募参与者的方法。的covid前的招聘方法(1)我们与医生和护士从业者合作，根据我们的纳入/排除标准，筛选了肿瘤诊所(放射肿瘤学和耳鼻喉科)的合格参与者;(2)向医生、护士从业人员和护士导航员分发研究传单，与患者分享;(3)我们跟踪了从医生、治疗师或研究参与者那里转介给我们的任何潜在患者;(4)我们通过电话或电子邮件联系了可能符合条件的患者。对于对这项研究感兴趣的患者，我们向他们发送了知情同意书，并在他们即将到来的肿瘤预约中与他们见面。对于尚未决定的参与者，我们通过电话或电子邮件与他们进行了跟踪。此外，我们的研究人员与临床团队成员建立了关系，以帮助协调研究患者的招募和数据收集。研究人员参加了肿瘤诊所的患者访视，并与患者和临床医生(例如，医生，执业护士)直接互动。在大流行之前，招募和数据收集是亲自进行的，需要所有关键利益攸关方(患者、研究人员和临床医生)的合作。

2019冠状病毒病大流行期间的招聘策略

在研究暂停两个月后，我们重新开放虚拟招募，得到了宾夕法尼亚大学IRB、艾布拉姆森癌症中心和资助机构(美国癌症协会)的批准。以下在COVID-19大流行期间使用的策略和资源使研究得以继续，甚至有助于促进招聘。(1)我们更新了协议，并对团队成员进行了使用远程医疗招募和招募参与者的培训。(2)我们与临床团队进行了沟通，告知他们我们重新启动了研究。然后，我们继续通过符合hipaa标准的远程医疗系统进行所有研究活动，该系统与我们癌症中心使用的平台相同。(3)我们继续采用一些在疫情期间适用的新冠肺炎前的招聘策略。例如，我们筛选了符合条件的参与者，他们即将与他们的提供者进行虚拟约会。我们通过电话和/或电子邮件跟踪了医生、治疗师或研究参与者介绍给我们的潜在患者。(4)我们与当地头颈癌支持小组合作，向小组成员分发电子版本的研究传单。(5)与当地淋巴水肿诊所沟通，提供研究传单(电子版)，帮助招募参与者。

尽管面临着与COVID-19限制相关的独特挑战，但我们的研究团队将招募率从covid前的每月2-3名参与者提高到大流行期间的每月3-4名参与者，这归功于上述策略。一旦我们确定了潜在的招募患者，我们就努力建立信任，有效地沟通参与的潜在好处，并积极倾听减轻参与者负担的方法。他们参与的潜在好处是用外行的语言传达的，包括他们的参与对他们自己、社区和科学的潜在影响。我们简化了同意程序，减轻了参与者负担。潜在患者首先通过电话进行筛选。如果他们感兴趣，我们会在与他们见面之前将知情同意文件发送给他们进行全面审查。如果患者不确定，我们不会强迫他们参与研究。相反，我们要求与他们保持联系，并在他们允许的情况下定期跟进。

留存策略

在疫情期间与患者保持联系的能力重新定义了我们的沟通策略，这使我们的团队能够与患者进行更个性化的互动。在COVID-19大流行期间，我们的团队发现，必须优先考虑每位患者的福祉，这让他们感到受到重视和尊重。对于随访的患者，每次谈话开始时，我们都会询问他们的近况，真诚地表达对他们健康状况的关心，并讨论他们的任何担忧或问题。我们意识到，即使我们的团队是远程工作，一些患者没有这个选择，不得不继续在他们各自的办公室工作。考虑到这一点，我们决定更灵活地安排研究访问，并延长分配给每次随访的时间窗口。这对以前抽不出时间来看我们的病人特别有帮助。

我们的工作人员定期审查研究数据库，并根据他们的研究访问窗口确定哪些参与者需要安排接下来的约会。一旦做出决定，我们团队的一名成员就会给参与者发电子邮件，安排一次虚拟远程医疗访问。在同一封电子邮件中，还附上了下载官方远程医疗平台的逐步说明，以及其他与研究访问相关的说明。参与者是根据他们的可用性安排的。如果参与者没有通过电子邮件回复，我们会在几天后通过电话联系他们，使用符合HIPPA标准的移动应用程序Enterprise (Vonage)，并继续安排日程。用于联系参与者的方法每月在电话和电子邮件之间轮换。病人经常对接听未知号码的电话表示担忧。研究人员使用企业应用程序发出的呼叫被识别为来自机构，从而消除了对不必要的请求的担忧。小组成员尝试接触病人的次数不超过三次。确定日期后，团队成员将在符合HIPAA标准的远程医疗平台和Outlook日历上安排活动。 It is important to note that retaining patients can prove to be difficult with longitudinal studies. However, with the combined efforts of our diligent team along with our understanding patients and supportive clinic team, we were able to successfully carry out our follow-up data collection visits virtually and maintain adequate progress of the project.

用于进行虚拟研究访问的策略

领导访问的研究助理(RA)和研究协调员打开符合HIPAA标准的远程医疗平台应用程序，并在虚拟研究访问预定开始时间前至少15分钟加入会议。这允许在参与者加入虚拟访问之前解决任何技术问题。对于最初的访问，首席研究员为了保证质量的目的加入了呼吁。一旦参与者加入会议，研究协调员和PI将他们的音频和视频功能静音。在这一点上，参与者只看到RA。RA询问了参与者目前的自我护理方案，以及他们可能遇到的与淋巴水肿或纤维化有关的任何新症状。RA与参与者一起完成了研究调查。然后，RA收集淋巴水肿和纤维化治疗及自我护理信息;在此期间，RA允许患者公开谈论他们的自我护理程序。在头颈部的虚拟物理检查中，RA确保患者在一个光线充足的房间里，并要求患者指出他们感到肿胀/紧绷的地方。 The RA then asks the patient to bring their device close to their face and neck in order to conduct a more detailed visual examination. The virtual study visit takes less than 30 min.

在通过远程医疗平台进行虚拟访问时，重要的是要给参与者足够的时间来完成发言。通常，在虚拟会话期间，视频或音频可能会出现延迟或延迟，因此很容易插入或与某人交谈。在完成多次会议后，我们的工作人员了解了“暂停”多长时间以让参与者完成发言。

COVID-19大流行对医疗系统(包括临床研究)的影响是深远的。最近一份系统报告分析了2015年1月1日至2020年12月31日期间所有活跃的随机对照试验，结果表明，2015年至2019年活跃试验数量每年都在增加，但2020年有所下降[9］．2020年3月、4月、5月和6月启动审判的数量大幅下降。降幅最大的是2020年4月，后来在2020年11月逐渐回升[9］．此外，大流行期间停止的试验数量在统计上有显著增加[9］．同样，由于COVID-19大流行的爆发，我们的临床试验暂停了近三个月，然后重新开放，以虚拟方式招募参与者并进行其他数据收集活动。虽然这是一个具有挑战性的时期，我们的研究团队已经学会了如何使用替代策略来持续进行我们的试验。

经验教训

在大流行期间，确保试验参与者的安全至关重要。通过进行远程医疗访问，我们知道我们的研究团队将患者的风险降到了最低。远程保健使人们能够以更方便和低成本的方式获得更多的护理。与会者表示，远程医疗使他们能够在方便的时候安排预约，并在舒适的家中参加虚拟会议。参与者还报告了节省时间和旅行费用的问题，这些问题对居住在费城以外的参与者尤为重要。旅行时间和距离是潜在参与者在大流行前拒绝参加研究的常见原因[10］．使用远程医疗的优点是，它允许患者轻松地从他们所处的任何地方访问资源，从而导致更多的患者参与。在远程医疗会议结束时，我们询问患者对远程医疗的总体体验和满意度。到目前为止，所有完成调查的患者都表示将再次参加远程医疗访问。

根据我们研究参与者的经验，我们得出结论:(1)虚拟研究访问允许与我们的参与者进行持续的交流和联系;(2)虚拟研究访问帮助我们在大流行期间保持受试者招募并促进留用;(3)参加虚拟学习访问被大多数参与者证明是可以接受和可行的;(4)虚拟学习访问不会对自我报告的结果测量(如调查和问卷)的收集产生不利影响;(5)初步数据证明了在头颈部癌症幸存者人群中提供淋巴水肿和纤维化虚拟自我保健计划的可行性、可接受性和潜在疗效(数据未提供)。相反，我们发现与虚拟研究访问相关的以下限制:(1)虚拟研究访问要求患者同时访问互联网和具有视频功能的设备;(2)虚拟研究访问限制了我们收集体检数据和一些客观的亲自测量的能力;(3)理疗师只能看那些住在他们有执照的州的病人。这些限制表明需要确定替代亲自体检和/或培训课程的替代方案。一些患者建议采用混合模式，既包括虚拟研究访问，也包括与我们的研究团队和/或治疗师进行有限数量的面对面互动。 A hybrid model would minimize in-person contact while allowing critical research and clinical activities to continue.

不适用。

我们在此感谢所有与会者的支持。

邓杰(Jie Deng)博士获得了美国癌症协会的研究学者资助(RSG-16-207-01-PCSM)。美国癌症协会没有参与研究设计、数据收集、分析和解释，也没有参与撰写手稿。

作者及隶属关系

1. 宾夕法尼亚大学，费城，美国

   邓杰，约翰·n·卢肯斯，乔伊·c·科恩，艾琳·麦克梅纳明，妮娅·墨菲，艾丽西亚·k·斯坦梅茨，梅根·a·兰里奥和亚历山大·林

2. 范德比尔特-英格拉姆癌症中心，纳什维尔，TN，美国

   芭芭拉·墨菲

3. 托马斯·杰斐逊大学，美国宾夕法尼亚州费城

   布莱恩·a·斯皮内里

贡献

所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到杰邓．

伦理批准并同意参与

本研究方案由宾夕法尼亚大学机构审查委员会全面审查，批准日期为2018年2月27日。经过培训的工作人员获得了每位参与者的书面同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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