九胃喜风颗粒治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性:随机对照等效试验的研究方案

背景

抽动障碍是一种以抽动为主要表现的儿童期神经精神疾病。九味喜风颗粒剂已在中国上市，用于治疗儿童TD。作为顾长(Os Draconis)是受中国政府保护的稀有昂贵药材，因此，我们考虑用μ李(Concha Ostreae)有同样的效果，而且更便宜。本研究旨在评价九味喜风颗粒(Os天龙星座的取而代之的是外耳Ostreae) (JWXFD)和九味喜风颗粒(原方)(JWXFO)治疗小儿肾阴肝风内搅证。

方法/设计

本研究是一项多中心、随机、双盲、等效试验，比较金水泻泻散与金水泻泻散治疗小儿抽动障碍(肾阴耗肝风内起证)的疗效和安全性。共招募288例患者，按1:1的比例随机分为两组。疗程6周，随访2周。主要结果是耶鲁全球抽动严重程度量表总抽动评分(YGTSS-TTS)从基线到第6周的平均变化值。次要结局包括抽动总疗效、耶鲁抽动严重程度量表(YGTSS)评分及其因子评分(运动抽搐、语音抽搐、社会功能损害程度)、临床总体印象严重程度量表、中医证候疗效。

讨论

本研究的设计参考了大量同类研究的设计要点，并征求了同行专家的意见，最终达成共识。本试验将为JWXFD与JWXFO的临床等效性提供高质量的证据，为JWXFD的市场推广提供依据。

试验注册

ChiCTR2000032312

于2020年4月25日注册，http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=52630

抽动障碍(Tic disorders, TD)是一种以儿童和青少年不自主的、无目的的、快速的、重复的、僵硬的单个或多个肌肉运动抽搐和/或声音抽搐为特征的神经精神疾病。1，2]。抽动障碍的治疗通常包括三个阶段:心理教育、行为干预和药物治疗[3.，4]。行为治疗已成为TD的一线治疗手段，但由于需要专业的干预人员和干预时间较长，行为治疗受到了限制。当患者需要对这些症状进行积极干预且行为治疗无效时，应考虑使用抗多巴胺能药物(硫必利、氟哌啶醇、阿立哌唑、丁苯那嗪等)和α肾上腺素能受体激动剂(胍法辛、氯定)。然而，它们往往带来许多不利影响。安全良好的噻必利仍有高达25%的镇静或嗜睡作用，引起女性催乳素水平异常或闭经等[5，6，7]。

td样症状的描述和处理方法最早出现在中国古代医学文献中黄帝内经写于2000年前。有关TD治疗方剂的论文见于《小儿疾病治疗学要点》[8]，宋代钱易所著。随着时间的推移，中医在抽动障碍方面取得了长足的进步，辨证论治经验更加丰富，并总结出优秀有效的中医方剂[9，10]。九味喜风颗粒由江苏康离子药业有限公司研发，源于治疗小儿抽动障碍肾阴肝风内激证的临床经验。2004 - 2009年，九味喜风颗粒完成了以噻必利为对照的II期、III期临床试验和以安慰剂为对照的补充试验[11，12，13]，并通过了中国药品审评中心的审核。该产品已于2012年12月31日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准生产销售(批准号:z20120034)。它是由黄舒迪（熟地黄)，田马（天麻)，长丹（龙胆根)，Gui贾（龟甲与龟甲)，郭台铭腾（钩叶蔓)，顾长（Os天龙星座的)，江可以（完全Batryticatus)，清梦石（青金石Chloriti),法班霞（半夏）．

2010年9月中国国务院颁布的《古生物化石保护条例》规定，任何单位和个人不得擅自买卖重点保护化石。的顾长（Os天龙星座的属古生物学一级重点保护化石。鉴于国家的相关政策法规龙固保护，为了节约资源，我们考虑更换顾长（Os天龙星座的),μ李（外耳Ostreae）．两者在中药中的作用相似，化学成分基本一致。它们在中草药复方中经常互换使用。同时，我们还研究了九味喜风颗粒的药效学外耳Ostreae为Os天龙星座的三种动物模型的九味喜风颗粒(JWXFO)。结果显示，两种药物均可降低抽动症相关评价指标得分，组间无统计学差异。为了进一步确认用牡蛎代替龙骨的可行性，我们向国内药监局提交了申请，将通过规范化的临床试验进一步验证。

有许多国际注册的儿童TD临床试验，其中大多数是化学药物。正在研发的阿立哌唑、苯并恶嗪等一线治疗药物等新药临床试验对照总体设计以安慰剂为对照，采用优势性试验证明其有效性和安全性[14，15]。新中药治疗儿童TD的临床试验逐渐成熟。近年来，乌灵颗粒、宁东颗粒等处方对照安慰剂/阳性药物治疗儿童TD的研究越来越多[16，17]。马齿苋、西番莲等植物性药物治疗精神障碍的研究已逐步开展，总体设计与化学药物临床试验基本相同[18]。由此可见，在儿童TD药物临床试验中，安慰剂是主要的对照类型。本研究对九味喜风颗粒进行临床评价μ李(Concha Ostreae)取代顾长(Os dragonis)有其特殊性。首先，原来的九味喜风颗粒已经上市，并且有很好的治疗效果。其次,顾长(Os dragonis)和μ李(Concha Ostreae)在传统中药中具有相似的性质和味道，考虑到这一点，它们的现代化学分析成分基本相同μ李是否有成熟的替代实践经验顾长结合早期药效学研究成果，探讨中药在临床应用中的应用价值。经过研究团队与药品监管部门的认真沟通，对新处方与原处方进行临床等效性试验，评价其有效性和安全性。

研究设计

本研究是一项多中心、随机、前瞻性、双盲、平行组、比较JWXFD (Os天龙星座的取而代之的是外耳Ostreae)和JWXFO(原方)治疗儿童TD。数字1显示试验的流程图。

道德

本研究已获得中国食品药品监督管理局(CFDA)授权(批准文号SFDACYZB1805909)，并在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2000032312)。此外，该试验还获得了天津中医药大学第一教学医院伦理委员会(批准文号:TYLL2019[Y]-017)和其他12家医院伦理委员会的批准。为了保证足够的参与者和研究进展，中国不同省份的13个临床研究中心将进行本试验:天津中医药大学第一教学医院、山东中医药大学附属医院、大庆市人民医院、天津中医药大学第二附属医院、无锡儿童医院、北京中医药大学东直门医院、东吴大学儿童医院、河南中医药大学第一附属医院、河北医科大学第二医院、台州中医医院、湖南中医药大学第一医院、黑龙江中医药大学第一附属医院、德阳市人民医院。如果研究方案有重要修改，将再次提交伦理委员会审查批准。每个中心挑选几名有资格和经验的医生作为研究人员;在实验招聘方面，我们还发布了电子招聘广告(微信、QQ、微博等社交软件)和纸质招聘广告(如展板、海报等)。

在筛选之前，研究者应该向监护人和孩子解释项目的所有过程和细节，使他们能够充分理解和考虑。《中华人民共和国民法通则》第二十条规定:“不满八周岁的未成年人是无民事行为能力人，其法定代理人作为民事法律行为的代理人。”所有≥8岁的儿童及其监护人在进入研究前应签署知情同意书，8岁以下的儿童仅应由其监护人签署。研究者应该让孩子们意识到参与是完全自愿的，他们有权利在任何时候退出研究。如果有任何与试验相关的伤害或死亡，申办者将负责相关的治疗费用和经济赔偿。参与研究后，儿童的个人信息将被简化，以保护他们的隐私。与受试者试验过程有关的数据只允许研究人员和监测人员查看，不会用于其他研究。研究方案基于SPIRIT清单[19]。本研究结果将提交给同行评议的期刊。

患者人群和环境

诊断标准

西医对TD的诊断是根据DSM-5 [20.]。中医辨证标准是依据中医儿科学（第二版［21]）．CEYLWSS的中医诊断辨证标准见图。2．患者应至少有一种主要症状和至少两种次要症状，以确认辨证，并参考舌脉。

根据儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识（2017) [1]由中华医学会小儿学会神经内科分会出版，基于耶鲁全球抽动严重程度量表(YGTSS)的TD严重程度标准如下:

1. 1.

   轻度:YGTSS总分< 25分

2. 2.

   中等:YGTSS总分在25 - 50分之间

3. 3.

   重度:YGTSS总分> 50分

入选标准

1. 1.

   符合DSM-5(精神障碍诊断与统计手册，第五版)轻度或中度TD的诊断标准[20.]并确定了肾阴耗肝风内起证的中医证型标准(CEYLWSS)。

2. 2.

   年龄介乎4至14岁

3. 3.

   参与者的TD持续一年以上，在入组前2-4周未使用任何相关治疗药物(> 6个半衰期加1周相关药物)

4. 4.

   儿童的父母或其他法定监护人签署知情同意书

排除标准

1. 1.

   一过性抽动障碍(TTD)、其他特异性抽动或非特异性抽动、重度TD、难治性TD(给予盐酸噻必利、阿立哌唑等足够抗TD药物治疗1年以上无效且病程延长的TD患者[1]）

2. 2.

   参与者的不自主运动可以用其他疾病来解释，如风湿性舞蹈、亨廷顿舞蹈症、凯瑟氏病、哈蒙德氏病、肌阵挛、急性运动障碍、歇斯底里痉挛、癫痫和儿童精神分裂症，以及药物引起的锥体外系疾病

3. 3.

   参与者合并其他精神障碍，如注意缺陷多动障碍(ADHD)、强迫症(OCD)、学习障碍和睡眠障碍

4. 4.

   参与者有严重的原发性心脏、肝脏、肾脏、消化系统和造血系统疾病

5. 5.

   受试者对实验药物组合物有过敏反应

6. 6.

   参与者不能合作或参与其他药物试验

7. 7.

   研究者认为该参与者不适合入组

退出标准

1. 1.

   如果出现过敏反应或严重不良事件，研究者可以决定患者是否退出

2. 2.

   治疗4周后，受试者病情恶化(YGTSS总分> 50)

3. 3.

   在研究期间，参与者患有其他疾病，或停止实验药物一周以上

4. 4.

   受试者依从性差(依从性低于80%)，在研究过程中自动更换药物或添加禁用的中药或西药

5. 5.

   打破失明

6. 6.

   随机化后发现受试者严重违反纳入和排除标准

7. 7.

   在研究过程中，患者有权因任何原因退出

8. 8.

   受试者没有明确要求退出研究，但他们没有服用药物并接受随访

随机化和盲法

288名符合条件的受试者将按1:1的比例随机分配。随机序列由天津中医药大学第一教学医院流行病学科独立统计专家根据计算机软件SAS 9.2生成，共36个区块，区块大小为8。随机序列是重复的，将隐藏在密封的信封中，由每个中心的项目经理和赞助商管理，他们不参与招募，干预，评估或统计分析。受试者、调查人员、CRC和统计人员均为盲人。经学龄儿童评价，新方(NJWXD)与原方(JWXFO)的色、味基本一致。因此，本试验不采用双假人法。应急信封保存在每个学习中心;研究者只有在以下情况下才能打开:患者发生严重不良事件(SAE)或严重感染，患者病情恶化，需要必要的紧急治疗。

干预措施

本试验的所有药物(JWXFD和JWXFO)均由江苏凯尼恩药业有限公司(中国江苏)提供和生产。JWXFD或JWXFO每袋6克(JWXFD批号:190701;190702用于JWXFO)。4 - 6岁的孩子每天2次1袋Bid, 7 - 9岁的孩子每天1.5袋Bid, 10 - 14岁的孩子每天2袋Bid。每个受试者的药物单独包装2周或3天。治疗时间6周，随访2周。在试验期间，研究人员将对患者进行四次访问，每次间隔2周。在随访期间，研究人员将询问儿童的用药情况，并进行药物回收、分配和疾病评估。每个包装表面都附有“九味喜风颗粒仅供临床试验使用”的可见标签，以及国家药品批准文号、药品号、药品名称、包装用量、储存条件、药品供应商等信息。所有试验药品均由专人收集、统计，并进行符合性计算。具体的学习时间表见图。2．

伴随治疗和禁止用药

在研究期间，禁止使用任何其他可能影响研究结果的治疗或药物，如噻必利、氯定、氟哌啶醇、丙戊酸、阿立哌唑、利培酮、丁苯那嗪、吡莫齐、氟非那嗪、舒必利、肌苷等，也禁止使用具有相同效果的中药。本研究纳入的TD患儿的严重程度为轻至中度，即YGTSS评分小于50分，符合JWXFO的适应症。因此，从理论上讲，在有限试验期间，其他药物不适用时，不会对患者造成更大的伤害。为了保护被试儿童，如果在测试过程中儿童的病情恶化，他们可以根据病情的变化决定退出。此外，在与TD无关的情况下，允许进行药物干预。研究期间的任何其他治疗将记录在病例报告表(CRF)中。

结果测量

主要的结果

主要终点是YGTSS总抽动评分(YGTSS- tts)从基线到第6周的平均变化。YGTSS是耶鲁大学Leckman等人于1989年开发的一种评估抽动障碍严重程度的特殊量表。它包括三个部分:运动和语音抽搐和社会功能障碍。YGTSS-TTS为前两部分的积分和[22]。

二次结果

次要结局包括抽动总有效率、YGTSS评分及其因子评分(运动抽搐、语音抽搐、社会功能损害程度)、临床总体印象严重程度量表(CGI-S)、中医证候疗效。通过YGTSS-TSS评分从最初评估到第6周末的变化来判断tic的有效性。临床控制定义为YGTSS-TSS评分下降≥75%;降低≥50%、< 80%时改善明显;改善≥25%和< 50%降低，无效< 25%降低。总有效率=临床控制+明显好转+好转。CGI-S用于评估临床症状和变化的严重程度，范围从0(正常)到7(极端)[23，24]。中医证候的“有效”定义为中医证候总分降低≥50%。中医证候评分的变化3.．主要症状(运动抽动和语音抽动)分为无(0)、轻度(2)、中度(4)或重度(6)。次要症状分为无(0)或有(1)。中医总评分等于主要症状总和加上次要症状总和。

安全结果措施

安全性的主要指标是不良事件的发生率。将在基线和治疗6周后进行一些体检和实验室检查，以评估安全性。

体格检查包括体温、呼吸、血压和心率。实验室检查包括血常规、尿常规、肝肾功能和心电图。不良事件(AE)记录在CRF中;CRF的“不良事件记录”包括不良事件的发生时间、结束时间、持续时间、严重程度、采取的措施和结果，并判断不良事件与实验药物的关系。

样本量估计

JWXFO的安慰剂对照临床试验显示，YGTSS-TTS的平均差值为6.12(4.12~8.12)，标准差为7.2。我们预先指定了- 3到3个点的等效余量。假设退出率为15%，在0.05的统计水平上，每组144个样本量应该提供大约80%的功效。

数据管理、管理、审计

两名临床研究协调员(CRC)根据crf独立将数据输入在线电子数据采集(EDC)，每次访问后数据输入时间不得超过1周。之后，研究者和数据管理员应根据crf独立审核数据。数据录入完成后，EDC中的任何数据修改都需要填写理由，并留下修改记录。

根据数据管理员制定的数据验证方案进行数据验证。数据验证方法分为系统验证和手动验证(系统验证按照EDC逻辑验证规则进行，手动验证部分由SAS v9.2编程或数据管理员手动执行)。数据验证过程中出现的问题，研究者应尽快回答并反馈。数据管理员应当根据研究博士/研究者的回答修改数据。如有必要，可重新签发DRQ，直至所有问题都得到解答。

发起人、研究者、数据管理员和统计人员共同对数据中未解决的问题进行最终审计，形成盲审计报告。在资料回顾过程中，对所有的数据查询、脱落和方案偏离、伴随药物、不良事件进行讨论，并对人群进行分组统计分析。一旦达成协议，数据库将被锁定，此后不允许任何修改。统计分析人员在盲目的状态下进行数据分析。

统计分析

之后，临床研究人员、数据管理人员和统计人员将在盲态下召开数据验证会议，讨论数据处理和数据集的划分，包括完整分析集(FAS)人口、按协议集(PPS)人口和安全集(SS)人口。统计分析人员在盲目的状态下进行数据分析。疗效分析将根据全分析集(FAS)种群和每方案集(PPS)种群进行。安全性分析将由安全组(SS)人口进行。主要结果的缺失值将由最后一次观测结转(LOCF)方法代替。T定量数据采用检验或非参数检验，定性数据采用卡方检验。采用Cochran-Mantel-Haenszel检验或logistic回归模型调整协变量(中心或其他)。采用双侧置信区间法比较各组间主要结局的差异，治疗间的等效水平为±3点，显著性水平为0.05。使用SAS 9.2进行数据分析。

质量控制与监控

为保证检测质量，每个研究医院都有专业的质量管理人员。所有调查人员将接受关于审判执行标准操作程序(SOPs)的统一培训。特别是参与评估的研究者，我们将对YGTSS量表、CGI-S量表、中医症状分级量表进行符合性培训。crc负责定期联系受试者，提醒其服药和随访。CRA定期监测审判的质量，以确保其真实性和完整性。

成立了一个由临床专家、统计学家、药学专家、药理学和毒理学专家组成的独立专家委员会，对患者的安全性和有效性数据进行盲目监测和评估。评估参与者是否得到了良好的临床护理和安全问题的解释和适当的解决方案，以及对方案修改的建议，甚至基于疗效和安全性的终止研究的建议和决定。

独立于研究人员和申办者的审核员将进行月度审核，系统地审核与研究相关的活动和文件，以评估研究是否按照研究方案、GCP和相关法规要求进行，以及测试数据是否及时、真实、准确和完整地记录。

TD是一种治疗周期较长的慢性神经精神疾病。大多数TD患儿经治疗后症状有所改善，少数患儿无明显改善，症状持续至成年或终身[25]。TD的确切病因和发病机制尚不清楚。一般认为遗传因素和环境因素共同作用，使体内生物物质发生变化，导致不同的临床表现和合并症。中医认为，TD的主要病机是肾阴消肝风内搅[26]。TD的治疗主要是行为治疗和药物治疗。当抽动的严重程度为中度或重度时，需要进行行为干预或药物干预。与药物治疗相比，只有少数儿童可以使用行为治疗[27]。抗多巴胺能药物[28](如氟哌啶醇、吡莫齐等)广泛用于治疗抽动障碍儿童，但其副作用明显，疗效较差。在中国，中医药治疗TD已显示出良好的疗效[29]。目前已开发出多种中成药，其中JWXFO已被证明是一种能显著改善中国儿童抽动障碍症状状态，且副作用少的中成药[11，12，13]。

中药处方中同类疗效药物的替代是中医临床治疗的特点。更换顾长(Os dragonisμ李(Concha Ostreae)具有相同的功能，对于减少对化石资源的破坏，降低治疗儿童TD的经济成本具有重要意义。但中药替代儿童临床试验设计尚无相关报道。研究小组回顾了这两种药物的古代和现代替代品的有效性数据，经过专业的药效学评估，认为它们是等效的。结合中医特点，通过循证研究确定临床定位和主要评价指标。经过由儿科医生、统计学家、方法学专家等多学科专家召集的高级别设计会议和可行性研究会议，最终制定了以原制剂为平行对照的临床试验。与传统安慰剂对照相比，可显著降低临床试验的伦理风险，提高患儿的依从性和试验的可操作性。本试验方案是临床试验中首个中药替代儿童的随机对照试验方案。其随机双盲试验设计，以原制剂为对照进行等效性检验，也将为国内外中药/中草药替代后的临床试验设计提供参考。

协议版本1.0,2019年8月9日。的trial is currently in the process of recruiting participants in the thirteen study centers.

研究结果将发表在同行评议的期刊上。本研究中产生或分析的数据集将由通讯作者根据合理要求提供。

道明:

国际资本流动障碍

JWXFD:

九味喜风颗粒(Os天龙星座的取而代之的是外耳Ostreae）

JWXFO:

九味喜风颗粒(原配方)

中医:

中医

YGTSS-TTS:

耶鲁全球抽动严重性量表抽动总分

CGI-S:

临床总体印象严重程度量表

CRF:

病例报告表

AEs:

不良事件

儿童权利公约:

研究人员或临床研究协调员

FAS:

全分析装置

pp:

按方案设置

SS:

安全设置

95%置信区间:

95%置信区间

我们非常感谢华中科技大学同济医学院公共卫生学院prof . Ping-yin对试验设计的建议。我们感谢参与本次试验的所有研究人员的努力。我们也感谢所有与会者的帮助和支持。

该试验由中国江苏省康宁药业有限公司主办。资助机构在试验设计、数据收集、数据管理、分析或解释中没有任何作用。

作者及单位

1. 300193天津市西青区长岭街88号，天津中医药大学第一附属医院临床试验中心，国家中医针灸临床研究中心

   郭胜轩，胡思远，蔡秋涵，钟成良

2. 300193天津市西青区长岭街88号，天津中医药大学第一附属医院儿科，国家中医针灸临床研究中心

   李瑞本，胡思远，钟成良

3. 300193天津市西青区长岭街88号，天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床研究中心针灸科

   Rui-min郝

贡献

SXG和RBL对这项工作贡献相同，应被视为平等的第一共同作者。他们构思了这项研究，设计了试验，起草了手稿。SYH和QHC参与了草案的设计和修改。CLZ帮助设计了试验。RMH对手稿的修改做出了贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到思源胡．

伦理批准并同意参与

协议,知情同意的形式,综述了招聘海报和伦理委员会批准的天津中医药大学第一附属医院(没有。tyll2019 [y] [j];所有参与者将在报名前提供书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

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