一项随机对照试验的详细统计分析计划:与标准外侧入路相比，改良后肌保留技术(SPAIRE)在移位的囊内骨折髋关节置换术中对术后功能的影响

背景

正在进行的这项研究旨在确定改良的肌肉保留技术(SPAIRE-“拯救梨状肌和内肌，修复外肌”)与标准外侧技术相比，在60岁或以上的成人髋囊内移位骨折中，髋关节置换术是否能带来临床益处。本文详细介绍了试验的统计分析方案。

方法与设计

HemiSPAIRE是一项明确的、务实的、优势的、多中心的、随机对照试验(内部试点)，有两个平行组。参与者、病房工作人员和所有参与术后评估的研究人员对分配不知情。本文详细描述了(1)主要和次要结局;(2)统计分析原则，包括专门选择的幸存者平均因果效应(SACE)方法，以解决试验组间差异生存的潜在偏倚问题，这是由试验指导委员会从数据审查中看到的，将被纳入每次分析的参与者，将被纳入每次分析的协变量，以及结果如何呈现;(3)初步结果的策划主要分析;(4)次要结局的计划性分析;(5)计划对主要和次要结局进行进一步分析。

试验注册

ClinicalTrials.gov NCT04095611。2019年9月19日注册

国家健康与护理卓越研究所(NICE)建议，当患者不适合全髋关节置换术时，可选择半关节置换术治疗移位性囊内骨折，并建议半关节置换术采用外侧入路而不是传统的后路入路[1]。一些研究报道，采用标准后路入路的患者脱位率高达10%，此类并发症可导致灾难性后果[2]。为了解决不稳定导致脱位的问题，已经尝试使用微创和肌肉保留技术对手术入路进行修改[2]。2016年，皇家德文郡和埃克塞特NHS基金会信托基金会的髋关节部开发了一种改良的后路技术，名为“SPAIRE”;挽救梨状肌和内肌，修复外肌。这种保留肌肉的入路与增强的囊修复相结合，旨在提供足够的稳定性，使患者能够负重活动，而不受目前常规术后后路方案的具体限制。

半球随机对照试验的研究方案于2021年发布，其中包括对统计分析的简要概述[3.]。国际协调会议(ICH)指南指出，初步统计分析应预先指定，以防止数据驱动的分析选择和选择性报告结果[4]。本文介绍了详细的统计分析计划，该计划于2022年8月在最终参与者随访之前完成，并根据报告试验的综合标准(CONSORT)进行分析[5]。

研究概述

HemiSPAIRE试验是一项明确、实用、优越的随机对照试验(内部试点)，有两个平行组和盲法评估。研究对象是在英格兰西南部6家医院就诊的60岁或以上的成年人，他们患有移位的囊内骨折，需要髋关节置换术。所有因髋囊内骨折移位而需要半关节置换术的患者均被纳入考虑。为了纳入研究，患者必须是英格兰西南部的居民。髋部骨折前不能行走，和/或预计不能活到手术后120天(术后120天(POD 120))和/或使用未经证实的股骨干设计(符合NICE关于髋部骨折管理的临床指导)的患者不符合参加研究的资格。

在2019年11月至2022年4月期间，共招募了244名患者，并在手术室中以1:1的比例随机分组，使用SPAIRE或外侧手术入路进行手术。随机化根据医院地点和认知水平(受损与未受损)从研究护士在患者记录中收集的信息分层。数据收集在筛查、基线(术前)、术后3天(POD 3)和术后120天(POD 120)进行，以确定是否合格。有关试验的背景和基本原理、设计和样本量计算的详细资料已于先前报道[3.]。

干预

在SPAIRE入路中，不影响梨状肌、上孖肌、闭孔内肌和下孖肌的肌腱插入，不影响臀中肌和臀小肌在大转子上的广泛外展肌插入。有关这项技术的详情，请参阅其他刊物[6]。完成范围检讨后[7为了比较传统后路入路与其他入路的使用，国家卫生与保健研究所(NIHR)患者受益研究(RfPB)项目(PB-PG-0817-20,039)提供了资金，开展了一项比较使用SPAIRE技术与标准侧路入路(半球入路试验)的明确试验。

试验目标

这项随机对照试验的主要目的是测试SPAIRE技术是否能根据牛津髋关节评分(OHS)改善术后功能和活动能力[8，9]，在60岁或以上的成人手术后120天，与标准外侧入路相比，髋囊内移位骨折需要半关节置换术。次要目标是(1)通过收集次要结果指标，测试与标准侧位入路相比，SPAIRE技术是否能改善手术后120天的早期功能、活动能力和疼痛、疼痛和生活质量、住院时间、并发症发生率和死亡率;(2)通过对每个试验组患者的子样本进行定性研究，调查患者术后恢复期的经历，并调查恢复机制，包括术后疼痛的经历和参与物理治疗，这可能会导致试验组之间的差异;(3)与具有相关生活经验的患者和护理人员合作，以确保研究的实施和输出对接受半关节置换术的患者是相关和有用的。这篇文章的重点是分析计划解决主要目标和次要目标(1)。

病人流量

受试者通过试验的流程将按照随机对照试验的CONSORT声明进行报告(图2)。1) [5]。流程图将包括符合条件和招募的患者数量，以及按分组划分，继续完成试验的患者数量，每个时间点退出的患者数量，每个时间点失去随访的患者数量以及纳入分析的患者数量。

退出/跟踪

尽一切努力尽量减少撤回和后续损失。通过试验组和总体比较，提供和不提供POD 120主要结局随访数据的参与者的骨折前特征。幸存的参与者将分别总结其特征并提供随访数据;存活但未提供随访数据的参与者，以及存活至POD 120的参与者。任何可能的情况下，撤销或丢失跟踪的原因都要记录下来。

数据完整性

根据试验数据管理计划，试验经理对数据进行集中监控，以防止任何错误和遗漏，保持数据完整性。对所有参与者的数据也进行10%的检查。数据查询由试验经理直接向医院网站提出，以便进行讨论和核对。在数据库被锁定之前，试验统计学家将进行第二次盲法质量检查。这些检查的审计日志存储在审判主文件中。在开始统计分析之前，将对所有变量进行范围和意义检查。

主要的结果

主要预后指标为牛津髋关节评分(OHS)， POD为120。该试验能够检测到在OHS中分配的试验组之间有5个点的差异[10]，功率为90%，双侧1型错误率为0.05，假设OHS的标准差(SD)为10。最初估计随访总损失为25%，总招募目标为228名参与者。在试验期间，试验团队对随访率进行监测后，将该比率修改为30%，从而更新了244名参与者的招募目标。OHS给出的总分在0到48之间[8，9]，并且由于本研究时COVID-19的限制，由研究护士通过电话收集。职业健康服务问卷可由参加者自行填写，如参加者无法回答问题，亦可由家庭成员或照顾者代为填写。

二次结果

• 使用De Morton活动性指数(DEMMI)测试，在POD 3(如果可能的话，POD 120)测量功能和活动性水平[11]。

• 早期活动能力，以po3的累积活动评分(CAS)测量[12]。

• 疼痛水平，使用数字疼痛评定量表(NPRS)在POD 3和POD 120。

• 与健康有关的生活质量(EuroQol EQ-5D-5L)在POD 120 [13]。

• 急性和总住院时间。

• 特定髋关节相关并发症:脱位、假体周围骨折、手术后120天内感染及需要再次手术。

• 放电的目的地。

• 居住地点在第120区。

• 手术120天内死亡率。

参与者的人口

在意向治疗(ITT)原则下，试验组之间的结果比较将使用全随机人群，所有参与者根据他们随机分到的试验组进行分析。依从性将根据使用随机分配方法进行的手术的百分比以及在预先指定的数据收集窗口内完成的随访评估的百分比进行评估。所有与研究方案的偏差都将被报告。有方案偏差的受试者数量将由试验组描述性报告。术后早期随访的预先指定数据收集窗口为POD 3或POD 4。POD 120随访，数据采集窗口在POD 110 - 130之间。

在预先指定的窗口之外收集的结果测量将被排除在主要分析之外。将进行额外的分析，包括这些测量。POD 3和POD 120的所有主要和次要结局的主要分析将基于完整的病例数据，并将重复使用多重输入来包括输入数据。

如果结果可以通过代理完成(即OHS和EQ-5D-5L)，这些代理数据将与参与者报告的数据一起纳入主要分析。通过代理收集结果数据的参与者将被排除在额外的分析中。

信心水平和p值

所有统计检验和置信区间(ci)都是双侧的。所有组间比较将以双侧95% CI和的估计值表示p价值。统计学显著性设为5%水平。所有连续结果的组间比较结果将使用bootstrap方法检查有效性。

未调整和调整的分析

除非另有说明，所有结果的分析将根据分层变量医院地点和认知水平、骨折前特征(年龄(连续)、性别、居住地(分类)和合共病(美国麻醉医师协会(ASA)评分，分为1或2、3、4 +)进行调整。还将报告未经调整的分析。调整后的分析将被认为是主要分析。

多个测试

多重试验不作任何调整，次要结果将被认为是探索性的。

缺失的数据

对于主要结局和次要结局，在每个随访时间点，将按试验组和总体报告缺失数据的百分比。

将尽一切努力在预先规定的数据收集窗口内收集结果数据。但是，仍将尝试在这些窗口之外收集数据，并将数据用于其他分析目的。

如果参与者在给定测量的项目子集上缺少数据，则将决定应回答的项目的最小数量，以获得总分。这将在数据库被锁定之前完成，并且不知道参与者被分配到哪个手臂。当缺少项目时，将使用任何特定于测量的规则来获得总分。具体而言，对于主要结果OHS，如果缺少一两个项目，则将其替换为剩余项目的平均值，并计算出总分。如有多于两项遗漏，总分将不会计算，该参赛者亦不会被纳入主分析[14]。

主要分析将基于完整的病例数据。将对所有结果进行基于多重归算的附加分析。在假设数据根据Rubin规则是随机缺失的情况下，即缺失是由数据集中的其他变量来解释的情况下，我们将使用多重imputation来对结果进行缺失数据的imputation [15]。缺失数据将使用链式方程方法进行输入。将使用预测均值匹配，其中输入值仅从观测值中采样[16]。总共将生成50个输入数据集。用于推断缺失数据的变量将包括所有随访时间点的所有结果、试验臂状态、分层变量以及在拟合结果的回归模型中作为调整因素的变量。虽然所有参与者都将被纳入估算过程，但在评估结果之前死亡的参与者将不会被估算结果。也就是说，如果参与者在POD 3之前死亡，则不会对该参与者产生任何结果;如果参与者在POD 3和POD 120之间死亡，如果缺少POD 3结果，则将计入POD 3结果;如果参与者存活超过了POD 120随访，所有缺失的结果将被计算在内。注:此原则用于获取多个输入数据集的过程，但不适用于复合本文稍后将介绍在其他分析中使用的方法，在该方法中，那些在结果可以评估之前死亡的参与者被给予该结果的“最坏情况”分数。

多重插补将使用心肌梗死Stata中的一套命令。所有统计分析将使用Stata 17.0或更高版本进行[17]。

比较分析的呈现

对于连续结局(包括主要结局)，结果将以两个试验组的平均值和标准差、粗(未调整)平均差异和校正平均差异(95% ci和)来表示p值。此外，将报告POD 120时OHS的效应大小(调整后的平均差除以合并标准差)，仅用于主要分析。对于事件发生时间结局，将显示两组事件发生的频率、粗风险比(hr)以及95% ci和95% ci的调整hrp值。

对于二元结局，将显示两组的数量和百分比，包括粗优势比(or)和95% ci和95% ci的调整orp值。

基线

通过试验组状态和总体总结的基线参与者特征将包括:性别、年龄、种族、认知水平、居住地、合共病(ASA评分)、损伤前OHS的功能和疼痛水平、EQ-5D-5L和医院地点的损伤前生活质量。连续变量的均值和标准差(或中位数和四分位数范围)和分类变量的数字和百分比将被呈现。根据CONSORT 2010平行组随机对照试验报告指南的建议，试验组之间不进行基线特征的正式比较[5]。

计划主要结果分析

最初将使用线性回归分析主要结局(OHS)。试验指导委员会对试验数据的审查确定了试验组之间的生存差异。因此，我们同意对主要结果(OHS)的计划分析将使用幸存者平均因果效应(SACE)方法，该方法可以估计手术入路对无论接受何种手术入路都可以存活的人群的结果的影响。主分层法[18]，它假设分配给SPAIRE的每个参与者的生存状态D(S)或侧向D(L)在给定一组基线协变量(X)的情况下是有条件独立的，这些协变量可预测生存。它还假设参与者在随机分配到SPAIRE和协变量时存活的条件，他们在横向下的生存状态与结果Y(SPAIRE)无关，反之亦然(交换SPAIRE和横向)。手术入路的效果可以通过以下步骤进行评估:

1. 一)

   以X为协变量，对随机分配到SPAIRE的患者进行logistic回归模型拟合，其中生存= 1，死亡= 0。使用这个模型计算一个适合的生存概率为所有参与者，记为P_S。

2. b)

   以X为协变量，对随机分组到横向的生存= 1和死亡= 0的患者拟合逻辑回归模型。使用这个模型计算一个适合的生存概率为所有参与者，记为P_L。

3. c)

   拟合加权线性(对于连续结果)或逻辑(对于二元结果)回归模型(使用权重P_L表示SPAIRE组，使用权重P_S表示横向组)，以估计在分配给SPAIRE或横向组的主要地层中，SPAIRE与横向组相比对结果Y的影响。

步骤a和b执行一次，以获得权重。然后在步骤c中使用这些权重，对每个结果执行步骤c)。

将在步骤a和b中使用的一组基线协变量X是性别、年龄、认知障碍、居住地和合共病(ASA评分)，所有这些已知都可以预测该患者组的生存，目前用于诺丁汉髋部骨折评分模型，为外科医生提供在线计算患者死亡风险的能力[19]。在试验中收集的其余基线变量是种族，这将作为纳入的可能预测因素进行探讨。

在步骤c中，在调整分层变量和骨折前特征(年龄、性别、居住地和ASA评分)后，将使用加权线性回归比较不同试验组POD 120时的OHS。

次要结局的计划分析

次要结果最初将使用线性(连续结果)或逻辑(二元结果)回归分析。如上述OHS所述，在确定试验组之间的生存差异后，将使用SACE方法分析次要结果(不包括手术并发症和死亡率)。在该方法的步骤c中，将以与OHS相同的方式分析连续的次要结果。采用加权logistic回归比较试验组间出院目的地(即是否与骨折前居住地相同)和120天居住地(即是否与骨折前居住地相同)的二元次要结局。对于每一个结果，除试验组外，在考虑纳入分析的调整因素时，将检查事件的数量。

随访120天内手术并发症的频率将在两个试验组中按类型呈现(即每个组中出现每种并发症的参与者数量，最常见的三种预期并发症是:脱位、假体周围骨折和感染)。Kaplan Meier图将用于显示两个试验组中的这些事件(所有类型的并发症，或按类型分开，取决于发生并发症的数量)，并直观地检查比例风险假设。如果没有明确的非比例风险证据，并且两组并发症的数量足够保证正式比较，则将使用Cox回归分析到第一个并发症的时间。被审查的参与者将是那些失去随访，辍学，死亡或在出现并发症之前达到120天的人。

在两个试验组中，将报告POD 3随访前和手术后120天内的死亡频率。

Kaplan Meier图将用于显示两个试验组在随访120天内的死亡情况，并直观地检查比例风险假设。如果没有明确的非比例风险证据，将使用Cox回归分析死亡时间。

除试验组外，在考虑纳入Cox回归模型的调整因子之前，将检查事件的数量。

计划对主要和次要结局进行进一步分析

将进行以下附加分析。

试验数据分析(不使用多个输入数据集)

主要分析是对完整病例数据的SACE分析，基于那些无论接受哪种手术入路都能存活的参与者。

将对试验数据进行以下额外分析:

1. 1.

   对主要结局和每个次要结局(不包括手术并发症和死亡率)进行分析，使用线性(连续结局)和逻辑(二元结局)回归，将那些在结局可以评估之前死亡的参与者设置为最差评分(连续结局OHS, DEMMI, CAS, NPRS)，相当于死亡的评分(EQ-5D-5L)，所有参与者中观察到的最差评分(住院时间)。或最差类别(对于二元结果，出院至骨折前住所，并在POD 120的骨折前居住地居住)-a复合的方法。感兴趣的总体由所有参与者组成，无论他们是否幸存。表格1详细说明如何将这种方法应用于每个结果。

2. 2.

   使用线性和逻辑回归分析存活的参与者的主要结局和每个次要结局幸存者分析。感兴趣的人群由接受手术入路后存活的参与者组成。

3. 3.

   使用SACE分析主要结局和每个次要结局，包括在预先指定的数据收集窗口之外收集的任何结局。

4. 4.

   对所有可以通过代理完成的结果进行分析，排除那些通过代理收集结果数据的参与者，使用SACE分析。

多重输入分析

将根据多个输入数据集进行以下额外分析:

1. 5.

   使用SACE分析主要结局和每个次要结局，基于那些无论接受哪种手术入路都能存活的参与者。

2. 6.

   对主要结果和每个次要结果进行分析，使用线性和逻辑回归，将那些在结果可以被评估为最差评分(连续结果)或该结果的类别(分类结果)之前死亡的参与者设置为最差评分-a复合的方法。感兴趣的总体由所有参与者组成，无论他们是否幸存(见表1)1有关如何将此方法应用于每个结果的详细信息)。

3. 7.

   使用线性和逻辑回归分析存活的参与者的主要结局和每个次要结局幸存者分析。感兴趣的人群由接受手术入路后存活的参与者组成。

不良事件

任何潜在的不良事件(ae)都将按照研究不良事件协议进行记录和管理。每个试验组中发生的不良事件数量将按类型报告。还将报告发生一种或多种AE的受试者人数和百分比，以及发生一种或多种严重不良事件(SAE)的人数和百分比。

报道该随机对照试验方案的文章包括计划统计分析的简要概述，随后在试验开始后进一步发展和修改。这份详细的统计分析计划是在HemiSPAIRE试验交付期间编写的，并在最终数据收集之前完成。

通过公布我们在老年人群中进行手术干预的随机对照试验的详细统计分析计划，我们希望它可能对其他团队制定类似试验计划有所帮助，需要做出类似的考虑，特别是在比较可能存在生存差异或参与者无法存活或无法在主要随访时间点评估的重大风险的组之间的结果。

不适用。

AE:

不良事件

ASA:

美国麻醉医师协会

中科院:

累计活动评分

置信区间:

置信区间

配偶:

综合试验报告标准

DEMMI:

德莫顿流动指数

EQ-5D-5L:

EuroQol 5级EQ-5D

人力资源:

风险比

我:

国际协调会议

好:

国家健康和护理卓越研究所

NIHR:

国家健康和护理研究所

美国国家公共电台:

数字疼痛评定量表

oh:

牛津髋部评分

或者:

优势比

圆荚体:

手术后的一天

RfPB:

患者利益研究

SACE:

幸存者平均因果效应

SAE:

严重不良事件

SD:

标准偏差

SPAIRE:

挽救梨状肌和内肌，修复外肌

我们要感谢所有为本次试验开发SAP做出贡献的人，包括试验指导委员会，以及我们的同事提供的建议和支持。

该试验由国家卫生研究所(NIHR)患者福利研究方案(PB-PG-0817-20039)资助。SB和EC以前或目前已经得到或支持由美国国立卫生研究院应用研究合作西南半岛。所表达的观点是作者的观点，不一定是NHS、NIHR或卫生和社会保障部的观点。NIHR审查了拨款申请并对试验设计进行了评论，但没有对SAP或本手稿的细节进行评论。在分析时，资助者也不会对数据的解释作出贡献。

作者及单位

1. 应用研究合作西南半岛(PenARC)，国家卫生与保健研究所(NIHR)，埃克塞特大学，埃克塞特，英国

   苏珊球

2. 英国埃克塞特埃克塞特大学医学院埃克塞特临床试验中心

   艾米·麦克安德鲁，谢莉·罗兹和杰登·范·霍瑞克

3. 应用研究合作西南半岛(PenARC)患者参与小组，国家卫生与护理研究所(NIHR)，埃克塞特大学，埃克塞特，英国

   亚历克斯Aylward

4. 英国埃克塞特大学医学院初级保健研究小组

   艾玛·考克罗夫特和安娜·普莱斯

5. 英国埃克塞特，皇家德文大学医疗保健NHS基金会信托研究与开发部

   伊丽莎白·戈登和艾莉森·凯瑞吉

6. 英国埃克塞特大学医学院卫生与社区科学系

   莎拉Morgan-Trimmer

7. 研究设计服务-西南，皇家德文大学保健NHS基金会信托，埃克塞特，英国

   罗伊•鲍威尔

8. 埃克塞特髋部，皇家德文大学医疗保健NHS基金会信托，伊丽莎白公主骨科中心，埃克塞特，英国

   Andrew J. Timperley和John Charity

9. 物理治疗，英国埃克塞特皇家德文大学医疗保健NHS基金会信托基金

   罗伯特Wickins

贡献

SB起草了稿件和SAP。列出的所有作者都审阅了稿件和SAP。作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到苏珊球．

伦理批准并同意参与

该试验于2019年6月11日获得了约克郡和亨伯-布拉德福德利兹研究伦理委员会(REC参考:19/YH/0276)的伦理批准。该试验已被国家卫生研究所(NIHR)临床研究网络采用，并获得了相关的地方NHS研究批准。该试验由皇家德文大学医疗保健NHS基金会信托基金赞助，由ukcrc注册的埃克塞特临床试验单位管理。所有随机参与试验的参与者都给予了充分的知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

SB、AM、AA、EC、EG、AK、SMT、RP、AP、AJT、JvH和RW宣布他们没有竞争利益。SR报告在研究进行期间来自NIHR RfPB的资助，JC报告在研究进行期间来自NIHR的资助。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

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