腹腔镜Roux-en-Y胃分流术和单吻合器胃分流术对2型糖尿病血糖控制和缓解的影响:一项多中心随机对照试验(diabar试验)的研究方案

背景

代谢手术诱导2型糖尿病(T2DM)快速缓解。腹腔镜Roux-en-Y胃分流术(RYGB)和腹腔镜单吻合术胃分流术(OAGB)在血糖控制方面的疗效比较缺乏高水平的证据。此外，推动重度肥胖患者T2DM向正常血糖转化的机制尚不清楚。

方法

diabar试验是一项开放、多中心、随机对照的临床试验，随访10年，将在220例被诊断为T2DM并接受降糖药物治疗的严重肥胖患者中进行。患者将以1:1的比例随机接受RYGB或OAGB。随访12个月，主要结果为血糖控制。次要结局指标多种多样，包括体重减轻、手术并发症、心理状态和生活质量、饮食行为、胃肠道症状、反复抽血以确定随时间的变化、糖耐量和胰岛素敏感性(由混合餐试验测量)、T2DM缓解、肝活检中是否存在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎、口腔和粪便微生物组、心血管功能、胆汁酸组成、还有发展胆结石的趋势。

讨论

diabar试验是为数不多的随机对照试验之一，主要旨在评估诊断为2型糖尿病的严重肥胖患者在RYGB和OAGB后的血糖反应。该试验的次要目的是通过鉴定代谢反应的微生物、免疫学和代谢标志物，进一步深入了解促进重度肥胖患者T2DM缓解的机制，并比较RYGB和OAGB的并发症和副作用。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT03330756；首次注册日期:2017年10月13日。

代谢手术已被证明是治疗严重肥胖及其合并症的一种成功的长期解决方案。它能诱导2型糖尿病(T2DM)的快速缓解，比高强度的药物治疗更有效[1，2，3.，4，5，6］．虽然(严重)肥胖和T2DM的发生率呈上升趋势，但就对T2DM的影响、术后并发症和副作用而言，尚不确定哪种代谢手术具有最优的风险收益比[3.］．对于2型糖尿病患者，一些人更倾向于采用Roux-en-Y胃分流术(RYGB)而非袖状胃切除术，但尽管结果良好，RYGB仍被认为是一种先进而复杂的手术[7］．单吻合胃分流术(OAGB)于2001年作为RYGB的一种新的简化变体被引入。现有的单臂研究报告了OAGB治疗T2DM的有利结果，尽管很少有证据比较RYGB和OAGB治疗T2DM的疗效，但一些研究表明OAGB优于RYGB [8，9，10，11，12，13，14］．据我们所知，diabar试验是为数不多的具有主要终点的随机对照试验之一，用于评估被诊断为严重肥胖和2型糖尿病患者腹腔镜RYGB和OAGB后的血糖反应，随访长达10年。diabar试验将阐明这两种方法在治疗2型糖尿病中的益处，并直接比较并发症和副作用，这将有助于患者和医生基于证据做出最优代谢方法的决定。次要目的是对参与试验的患者进行表型分析，并通过识别代谢反应的微生物、免疫和代谢标记来确定肥胖和代谢性疾病之间相互作用的驱动机制。

研究目的

该研究的主要目的是比较RYGB和OAGB后12个月的血糖控制情况。该研究的次要目的是评估T2DM缓解(长达10年的随访)、体重减轻、手术并发症、心理状态和生活质量、饮食行为、胃肠道症状，以及表型患者，并确定肥胖和代谢性疾病之间相互作用的驱动机制。为此目的，将进行广泛的数据收集工作。这些数据收集包括评估手术中出现非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)时获得的肝活检、口腔和粪便微生物组、心血管功能、糖耐量和胰岛素敏感性(由混合餐试验(MMTs)测量)、重复血液检查以确定随时间变化、手术中脂肪组织和空肠活检、胆汁酸组成、还有发展胆结石的趋势。这些数据将用于识别代谢反应的微生物、免疫和代谢标记物。

研究设计和地点

diabar试验是一项双臂、多中心、开放的随机对照临床试验，比较了RYGB(对照)和OAGB(干预)对血糖控制的影响。参与中心有Spaarne Gashuis(荷兰Hoofddorp)、MC Slotervaart(荷兰阿姆斯特丹)和Franciscus Gasthuis(荷兰鹿特丹)。diabar试验于2017年10月在MC Slotervaart(荷兰阿姆斯特丹)开始，并于2019年3月在Spaarne Gasthuis(荷兰Hoofddorp)继续进行，由相同的手术人员和研究团队进行。2020年8月，Franciscus Gasthuis(荷兰鹿特丹)加入为参与中心。材料将存储在diabar生物库中，该生物库位于阿姆斯特丹大学附属医学中心(AUMC)(荷兰阿姆斯特丹)。研究材料将在AUMC实验室和瓦伦堡实验室(哥德堡大学，哥德堡，瑞典)进行处理。

diabar试验与baria研究密切相关，后者是一项针对1500名重度肥胖患者的纵向队列研究。在BARIA研究中，系统生物学被用于识别减肥手术前后代谢反应的微生物、免疫和代谢标记物[15］．baria -研究在Spaarne Gasthuis进行，现有的baria -研究基础设施可用于diabar试验。这就解释了为什么来自Spaarne Gasthuis的患者比来自Franciscus Gasthuis的患者被要求参与更广泛的研究方案(表2)1)．在无花果。1本文概述了研究的入组、随机分组、干预和随访。

研究人群

研究人群将包括220名被诊断为T2DM并接受治疗的重度肥胖受试者，他们计划进行减肥手术。

入选标准

年龄在18 - 65岁之间，BMI不低于35 kg/m的男女患者²进气和50公斤/米²或当天手术较少，均有资格参与研究。只有确诊为2型糖尿病，诊断时Hba1c为> 7.0%，在减肥门诊或手术前至少2个月接受降糖药物治疗，且美国麻醉师协会分级(ASA)为3级或以下的患者将被纳入研究。

排除标准

患者将被排除在以下基础上:

• 胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良的已知遗传基础

• 1型糖尿病

• 既往做过减肥手术

• 自身免疫性胃炎

• 胃-食管反流病(经内窥镜检查或使用质子泵抑制剂证实有胃-食管反流症状)

• 已知存在一个大裂孔疝，需要伴随手术修复

• 凝血功能障碍或血红蛋白病

• 高血压失控(RR > 150/95 mmHg)

• 肾功能不全(肌酐> 150 μmol/L)

• 怀孕或哺乳

• 酒精或药物依赖

• 参与任何其他可能影响主要或次要终点的治疗研究

• 经协调研究人员或外科医生判断，被认为无法完全理解研究和参与研究的影响(例如，由于语言障碍、精神疾病或精神残疾)的患者

知情同意和随机化

患者首先在术前筛查计划中被告知这项研究，该计划包括与外科医生、内科医生、营养师、心理学家的咨询，以及患者教育会议。如果患者进行手术，他们将被筛选纳入研究。患者需获得外科医生的书面知情同意才能参与研究，并将研究材料存储在diabar生物库中。在门诊获得外科医生的知情同意后，外科医生将按照1:1的比例随机分配患者进行RYGB或OAGB。随机化将使用程序的电子块随机化来执行蓖麻电子数据捕获(Ciwit BV，荷兰)。块大小在4到6之间变化;没有分层。患者和外科医生直接被告知随机分组的结果。

治疗

所有患者均根据当地的减肥方案接受术前、围手术期和术后护理。所有患者术前均被要求减肥，以降低手术风险。患者在手术前不需要进行低热量流食。术后第一周进行血栓预防，术后3个月使用质子泵抑制剂。建议患者终身服用维生素。手术后最初的糖尿病管理由内科医生协调，手术后的头几个月转移到患者自己的糖尿病团队。

RYGB

RYGB由一个约25毫升的胃袋、一个50厘米的胆道部和一个150厘米的消化部组成。将消化肢提至胃前和胃前，用线性吻合器和运行的带刺铁丝网与胃袋吻合。空肠-空肠吻合术将消化道和胆道连接成一个共同的通道。这种吻合是完全钉住或用一根流动的带刺铁丝缝合的[16，17］．用订书钉缝合肠系膜窗。RYGB如图所示。2．

OAGB

OAGB由平行于小弯的长袖窄胃袋组成，从鱼尾纹到他的角度。该袋与空肠连接，距Treitz韧带远端200厘米。将空肠袢在胃前和胃前提上，并与眼袋吻合，用线性吻合器和运行的铁丝网形成胃空肠吻合术。在Spaarne Gasthuis的病人身上，彼得森窗被钉住[17，18］．OAGB如图所示。3.．

结果测量

diabar试验的主要结局指标是血糖控制，通过RYGB和OAGB后12个月糖化血红蛋白的差异来衡量。随访6个月、2-5年和10年的血糖控制以及随访1-5年和10年的T2DM缓解是次要结局指标。对于糖尿病缓解，我们将主要使用ADA共识报告提出的定义(Hba1c < 6.5%)，在二次分析中，将使用更严格的临界值< 5.7% [19］．其他次要结局指标与肥胖、NAFLD/NASH和心血管性能的相互作用有关。表格1显示报名时间表及学习程序(spirit格式)。所有测量将由研究人员和医生按照标准操作程序进行。

人口统计资料包括年龄、性别、种族背景、病史、用药史、体重变化史、中毒史、教育程度、就业状况和体育活动。手术前，患者会被问及他们对代谢手术减肥的期望。

生物统计数据包括体重、身高、腰臀比、体温、生物电阻抗(BIA)、心电图(ECG)、血压、脉搏、搏量、心输出量和全身血管阻力(Nexfin)。

荷兰版本的有效问卷用于评价心理措施。这包括生活质量、自我效能、饥饿和渴望、社会支持、抑郁和身体形象，如先前在baria研究方案中所描述的[15］．通过食物日记记录食物摄入量。采用胃肠生活质量(GIQLI)问卷对胃肠疾病进行评估[20.］．

外周血作为常规随访的一部分，将在不同的时间点提取血红蛋白，包括血红蛋白、白细胞、c反应蛋白、糖化血红蛋白、葡萄糖、c肽(仅为基线)、电解质、肾功能、肝酶、血脂、铁、维生素和甲状腺。

混合餐试验，进行2小时口服混合餐测试(MMT)，并在研究过程中进行三次[21］．在MMT期间，患者将饮用两杯125毫升的Nutridrink浓缩饮料(Nutricia®)。在本试验中设定的时间点，血液将通过静脉注射获得，并用于测量胰岛素敏感性、血浆代谢物和胆汁酸。

口腔拭子，粪便和尿液样本将在不同时间点进行收集。这包括24小时和早晨的粪便和尿液样本，以及牙龈拭子。

胆囊超声检查将在术前和术后随访中检测胆结石。

手术:患者将根据随机分组进行RYGB或OAGB。在手术过程中,组织切片后将获得:从任何套管针的切口皮下脂肪,组织大网膜和内脏脂肪的网膜的附录结肠横骨,和空肠jejuno-jejunostomy网站(只有在病人接受RYGB)和肝脏活组织检查(片段3或5)。在选定的情况下,且仅当外科医生认为是安全的,血液将来自门静脉的手术。

外科端点从皮肤切口到伤口闭合、转换、住院、再入院、并发症和死亡率≤30天，>手术30天。

Re-operation /内镜:如果从Spaarne Gasthuis登记的患者将在RYGB或OAGB后30天内接受另一次非急性腹部手术，则将要求患者知情同意从肝脏和脂肪库进行活检。在胆囊切除术的情况下，将要求患者同意收集胆汁酸和胆囊组织。如果来自Spaarne Gasthuis的患者因上消化道不适需要进行内窥镜检查，则患者将被要求获得小肠活检的许可。

数据处理和存储

所有电子数据将存储在电子病例记录表中，该表格是在Castor电子数据捕获程序(Ciwit BV，荷兰)中设计的。该软件符合“良好临床实践”。所有数据将保密处理，并根据荷兰个人数据保护法(Wbp)在一个唯一的代码下注册。

研究材料将在- 80摄氏度的条件下保存在diabar生物库中20年。在试验期间收集的血液样本和其他材料将进行广泛的测试，这在密切相关的baria研究的研究方案中进一步阐述[15］．简单地说，该测试包括评估MMT前后和门静脉血液中采集的外周血样本中的血浆代谢物;粪便样本肠道菌群和代谢物的评估;肝脏、空肠和脂肪组织活检的qPCR;评估Peyer 's斑块、脂肪和肝组织以及外周血样本中的肠道免疫细胞;并对小肠和脂肪组织的免疫学参数进行评价。

统计分析

功率计算和样本量

根据RYGB后患者的回顾性分析进行样本量计算(n= 90)及OAGB (n= 37)。患者在基线年龄、BMI和性别上以3:1的比例匹配。RYGB组术前平均Hba1c为7.5±1.4%，OAGB组术前平均Hba1c为7.5±1.5% (p= 0.97)。原假设如下:T2DM患者RYGB或OAGB后12个月Hba1c下降无差异。另一种假设:T2DM患者术后12个月OAGB后Hba1c下降高于RYGB。为计算样本量，比较两组平均Hba1c，双侧显著性水平为P< 0.05和80%的幂。根据回顾性结果，每组需要100名受试者。考虑到10%的退出率，需要220名患者。

端点分析

统计分析将使用SPSS统计软件(IBM公司，美国纽约)进行。数据将表示为均值，标准偏差，或中位数和范围，视情况而定。分类变量的差异将酌情用卡方检验或费雪精确检验进行评估;连续数据将与学生进行比较t测试或曼-惠特尼测试U．重复测量将采用多元分析和方差分析。P-值< 0.05被认为有统计学意义。临床并发症将由一个独立的评审委员会进行评估。每组60例患者进行中期分析。将进行修改后的治疗意向分析(所有随机分配的患者，在他们被分配的手臂开始治疗，即免除那些根本没有接受手术的患者)，其中“最后结转值”将用于缺失的观察。此外，还将对每个方案进行分析，以考虑修改手术的影响(即从OAGB修改为RYGB)。在本分析中，仅使用修正手术前收集的患者数据。

道德规范和权限

该研究将根据赫尔辛基宣言和“良好临床实践”进行。荷兰阿姆斯特丹Slotervaartziekenhuis en Reade机构审查委员会初步批准了伦理批准。2019年，该研究移交给阿姆斯特丹UMC机构审查委员会并获得批准，该委员会位于荷兰阿姆斯特丹AMC(注册号为NL61882.048.17)。未设置数据监控委员会。审计将(至少)每年进行一次，独立于调查人员和发起人。

精神检查表

SPIRIT检查表已添加为补充文件［22］．在无花果。1在表中1根据SPIRIT格式显示了研究注册和研究程序。

试验状态

第一名患者于2017年10月23日入选并随机化。这项研究仍在进行中。在撰写本文时，86名患者被纳入Spaarne Gasthuis, 14名患者被纳入Franciscus Gasthuis。预计招聘工作将于2024年完成。目前的试用方案是2020年7月的8.1版。

试验结果将以手稿形式发表，并提交给同行评议的期刊。

stampede试验表明，在肥胖和2型糖尿病患者中，手术比药物治疗更有效[2］．然而，目前还没有确定哪种代谢手术在2型糖尿病的治疗中最有效。在荷兰，RYGB是最常用的减肥和代谢手术[23］．由于RYGB的围手术期死亡率在0.1 ~ 0.41%之间，术后30天内严重不良事件发生率在1.38 ~ 8.3%之间，并且随访时体重持续下降，可以认为是一种安全的重度肥胖治疗方法[24，25，26，27，28，29，30.］．据报道，RYGB后T2DM的缓解在50 - 80%之间，这取决于随访时间的长短[4，5，31，32，33］．虽然RYGB有很好的效果，但它被认为是一种先进而复杂的腹腔镜手术，学习曲线在50到100例之间[34］．OAGB作为RYGB的简化版本被引入，从一开始，OAGB就报告了在体重减轻、术后发病率和死亡率方面的有希望的结果[35，36，37，38，39，40，41，42，43］．在单组研究中，2型糖尿病的短期缓解据报道在84 - 92%之间[42，43］．diabar试验将证明这两种方法中哪一种对患有2型糖尿病和严重肥胖的患者最有益。这些信息将帮助患者和医生选择最有效的手术治疗。推而广之，重要的是权衡这些手术的代谢优势与术后过程中的担忧。除了RYGB和OAGB术后更明显的手术并发症，如术后出血和吻合口漏，还有一些具体的操作问题。内疝(IH)是RYGB术后潜在的严重并发症，因为它存在小肠梗阻和随后小肠缺血的风险;OAGB后，IH很少出现[44，45，46，47］．OAGB一直饱受争议，因为它有可能引起胆汁反流，并诱发随后的化生、发育不良和残胃和/或食道癌[48，49］．

代谢手术抗糖尿病作用的潜在生理和分子机制尚未完全了解。提出的理论包括可能的急性热量摄入减少-部分原因是手术后直接发生的与体重无关的抗糖尿病作用，以及手术诱导的体重减轻的中长期抗糖尿病作用[50］．快速发生的血糖控制增强也可能是由于前肠和后肠假说中阐述的胃肠道解剖结构和信号/感觉的改变[51，52］．其他被认为具有潜在影响的因素包括免疫系统、肠道微生物组和胆汁酸代谢的改变[53，54，55，56］．此外，肥胖、非酒精性脂肪性肝病(NALFD)和胰岛素抵抗/ 2型糖尿病之间也存在关联，据报道，在接受减肥手术的患者中，有高达80%存在(某种形式的)NAFLD [57，58］．代谢手术的有益血糖调节效果很可能不是一个(主导)因素或一种机制造成的，而是由于各种途径的相互作用。diabar试验提供了独特的机会来评估2型糖尿病和肥胖患者在两种不同代谢过程后的大量数据，并探索代谢反应的驱动机制。

必须承认有一些限制。首先，由于逻辑原因，患者不会根据胰岛素的使用或T2DM的持续时间进行分层。其次，作者了解并对患者所接受的研究程序的程度负责。因此，该研究由一名研究护士执行，她与参与研究的患者保持密切接触，并监测患者如何看待他们参与研究。为了满足患者的时间投资，患者将获得经济补偿。第三，手术前要求患者减肥。这可能会影响手术引起的代谢变化;然而，研究两组患者的术前体重减轻程度是相同的，这降低了手术风险。

diabar试验是第一个在诊断为2型糖尿病的严重肥胖人群中评估RYGB和OAGB后血糖反应的随机对照试验。这将为患者和医生提供所需的信息，以便在最有效的代谢手术上做出基于证据的决定。diabar试验还将生成一个大型数据集，用于T2DM患者术前和术后的表型研究。这些数据将有助于通过识别代谢反应的微生物、免疫和代谢标记物，更深入地了解推动该人群T2DM缓解的机制。

可以向相应的作者提出访问完整协议的合理请求。

ASA:

美国麻醉师分类学会

AUMC:

阿姆斯特丹大学医学中心

BIA:

生物电阻抗分析

体重指数:

身体质量指数

MMT:

混合餐试验

OAGB:

单吻合术胃分流术

RYGB:

Roux-en-Y胃分流术

非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪肝

纳什:

非酒精性脂肪肝

2型糖尿病:

2型糖尿病

插图的荷兰作品，医学插图，艺术品和平面设计．

财政支持:这里报道的研究还得到了诺和诺德基金会Gut-MMM赠款M.N.和F.B的支持。M.N.由2013年ZONMW-VIDI个人拨款(016.146.327)支持。F.B.得到了瑞典研究委员会、瑞典糖尿病基金会、瑞典心肺基金会、瑞典战略研究基金会、克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、Göran古斯塔夫森基金会、Ingbritt和Arne Lundberg基金会、瑞典心肺基金会、Torsten Söderberg基金会、Ragnar Söderberg基金会、NovoNordisk基金会、AFA保险、LUA-ALF补助金Västra Götalandsregionen和斯德哥尔摩县议会的支持。F.B.是ERC整合基金(欧洲研究委员会，整合基金615362-METABASE)的获得者。

作者及隶属关系

1. 外科，Spaarne Gasthuis, Spaarnepoort 1,2134 TM, Hoofddorp，荷兰

   A.范·瑞斯维克，N.范·奥尔斯特，Y. I. Z.阿切曼，S. C.布鲁因，A. W.范·德·拉尔和L. M.德·布劳

2. 血管医学系，阿姆斯特丹UMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ，阿姆斯特丹，荷兰

   n·范·奥尔斯特，a·s·梅杰尼克曼，c·c·范·奥尔登，o·艾丁，h·埃雷马，v·e·a·格德斯和m·纽多普

3. 荷兰Hoofddorp, Spaarnepoort 1,2134 TM, Spaarne Gasthuis内科

   A. S. Meijnikman, O. Aydin, H. Borger和V. E. A. Gerdes

4. 消化病学和肝脏病学部门和Tytgat肝脏和肠道研究所，阿姆斯特丹UMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ，阿姆斯特丹，荷兰

   u。h。w。布尔斯

5. 阿姆斯特丹UMC病理学系，Meibergdreef 9, 1105 AZ，阿姆斯特丹，荷兰

   j . Verheij

6. 外科，Franciscus Gasthuis, Kleiweg 500，下午3045，鹿特丹，荷兰

   J. A. Apers

7. 瑞典哥德堡大学分子与临床医学系瓦伦堡实验室，SE-413 45

   F. Bäckhed & M. Nieuwdorp

8. 诺和诺德基金会基础代谢研究中心，哥本哈根大学，Blegdamsvej 3B, 7号楼，DK-2200，丹麦哥本哈根

   f . Backhed

9. 内科，阿姆斯特丹UMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ，阿姆斯特丹，荷兰

   V. E. A.格德斯和M. Nieuwdorp

10. 心血管研究所，阿姆斯特丹UMC, Meibergdreef 9, 1105 AZ，阿姆斯特丹，荷兰

    m . Nieuwdorp

贡献

m.n.， l.b.和J.A.是这次试验的主要调查员。noo和A.M.正在协调研究人员。a.r.、a.m.和C.O.对研究方案和试验启动做出了重要贡献。所有其他作者都参与了这项研究的设计，并通过进行测量和进一步分析做出了贡献。y.a.， s.b.， a.l.和L.B.从减肥和代谢门诊招募患者，进行手术，并采集组织样本。V.G.负责监督研究对象的医疗。N.O, A.R, a.m.， O.A和H.B.执行所有非手术测量。u.b.， h.h.， j.b.和F.B.分析收集的样品，并评估混合餐测试的结果，使用各自的实验室进行测试。a.r.， a.m.和N.O.起草了当前的手稿，并由主要研究人员和V.G.监督;所有作者都已阅读了手稿，并批准了最终版本的出版。

相应的作者

对应到l·m·德·布劳．

伦理批准并同意参与

由MC Slotervaart所属的荷兰阿姆斯特丹的“Medisch Ethische Toetsingscommissie van het Slotervaartziekenhuis en Reade”和阿姆斯特丹的荷兰UMC所属的“Medisch Ethische Toetsingscommissie AMC”授予伦理批准。患者将被要求获得外科医生的书面知情同意，以参与研究并保存研究材料。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

F.B.是瑞典MetaboGen AB公司的创始人和科学顾问委员会成员。M.N.是荷兰Caelus Pharmaceuticals的创始人和科学顾问委员会成员。这些都与本文没有直接关系。其余的作者宣称他们没有利益冲突。

出版商的注意

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