改善纤维肌痛患者生活质量的无药解决方案(Fibrepik):一项多中心、随机、对照有效性试验的研究方案

背景

纤维肌痛是一种慢性广泛性疼痛，被定义为一种中重度慢性症状综合征，包括弥漫性疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知障碍和许多身体不适。到目前为止，还没有针对纤维肌痛的特异性药物治疗，只有对症治疗。开发了一种基于发射毫米波的腕带的无药物解决方案，该腕带与治疗指导计划相关。毫米波在神经支配区域的应用已被描述为具有神经调节作用，由于内啡肽释放刺激和副交感神经激活。进行指导，以提高患者的依从性，增加依从性和治疗的有效性。纤维肌痛患者定期使用这种溶液有望改善睡眠质量，减少焦虑和疼痛水平，并最终提高生活质量。

方法

该试验在8个法国纳入中心进行，共170例患者。解决方案的有效性根据主要目标进行评估，3个月后通过专门的纤维肌痛影响问卷测量生活质量的改善。患者被随机分为两组，立即组和延迟组。即时组在随机分组后，除了标准护理外，还可以获得解决方案，而延迟组可以获得标准护理，并等待3个月才能获得解决方案。该方法的目的是限制欺骗偏见和促进纳入。解决方案包括每天使用该设备三次，每次30分钟，并在腕带使用的前两个月进行四次指导。

讨论

目的是确认基于内啡肽刺激和治疗指导计划的综合方法在非再生性疼痛中的效果，特别是对患有纤维肌痛的患者。如果该解决方案的有效性得到证明，我们将能够满足纤维肌痛患者获得有效的非药物治疗以提高他们的生活质量的需求。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT05058092

注:本协议中花括号内的数字为SPIRIT检查项编号。项目的顺序已被修改，以对相似的项目进行分组(请参阅http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/spirit-2013-statement-defining-standard-protocol-items-for-clinical-trials/)．

背景和理论基础

纤维肌痛(FM)是一种慢性风湿病，根据诊断标准的不同，估计患病率在2 - 6.4%之间[1］．FM的主要症状是广泛的肌肉骨骼疼痛、僵硬、疲劳、非恢复性睡眠、情绪障碍、认知功能障碍、焦虑、抑郁、一般敏感，以及身体和情感上无法进行正常日常活动[2，3.，4］．由于纤维肌痛是一种多面性疾病，其发病机制尚不清楚，目前还没有针对这种疾病的专门治疗方法。对于大多数非结性疼痛，主要的治疗策略集中在症状缓解和生活质量(QoL)的改善。2017年，欧洲风湿病协会联盟(EULAR)根据来自高质量综述和荟萃分析的科学证据更新了FM管理建议[5］．在第一线，EULAR建议通过提供治疗教育来告知患者，然后处方非药物疗法，如有氧和加强锻炼，可以与其他非药物疗法相结合，如认知行为疗法、针灸、水疗、按摩、冥想运动疗法和正念减压[5］．药物治疗如阿片类镇痛药、抗抑郁药和抗癫痫药被用作欧拉尔建议的二线治疗，因为它们并不总是能产生令人信服的结果，并对患者构成重大风险。他们的处方仅建议患者在严重疼痛(度洛西汀，普瑞巴林，曲马多)和/或睡眠障碍(阿米替林，环苯扎林，普瑞巴林)[5］．

提出的非药物治疗方案完全符合欧共体的建议。它基于一种解决方案，包括一个腕带、一个移动应用程序和一个治疗指导计划。腕带发出毫米波，刺激皮肤上的神经末梢[6］．这种刺激引起了一系列协调的生理作用，这些生理作用反过来又诱导内源性阿片类物质(内啡肽)的合成和释放，具有减轻痛觉的作用[7，8］．毫米波疗法对不同类型疼痛的有效性已在几种动物身上得到证实。9，10，11]和人类研究[12，13，14，15，16］．临床前研究表明，内源性阿片类物质在交感神经/副交感神经活动的平衡中发挥作用，对交感神经系统的抑制和副交感神经系统的激活[17，18，19，20.]从而参与应力的调节和调节[21］．副交感神经活动的增加也有助于睡眠，提高睡眠质量。22］．疼痛和睡眠障碍是FM的主要症状，并且密切相关。的确，对人类和动物的实验研究表明，睡眠-觉醒周期紊乱与弥漫性肌肉骨骼疼痛之间存在联系[23］．晚上睡不好通常会导致第二天疼痛加剧。相反，特别痛苦的一天之后，往往会有一个糟糕的夜晚。24］．在健康受试者中，睡眠不足会引起痛觉过敏变化[23］．健康受试者报告的症状与患有纤维肌痛(肌肉骨骼疼痛、疲劳和情绪障碍)的人报告的症状相似。这些症状对纤维肌痛患者的生活质量有很大影响。此外，使用腕带对副交感神经的影响将改善患者的睡眠，从而改善他们的疼痛和整体生活质量。

然而，慢性疼痛不能通过考虑唯一的生理层面来解决。慢性疼痛是一个多方面的情况，生理的、心理的和社会的。25］．这就是为什么该领域最先进的临床研究坚持需要考虑它的每个维度。

除了内啡肽刺激，教练项目还有几个目标。首先，它提供了关于腕带的治疗教育(作用机制，预期效果，技术方面)，以提高依从性，减少忧虑和副作用。为此，建议进行两次指导:腕带交付时和开始使用7天后。第二个目标是提高合规性和有效性。事实上，一项基于技术工具(网站、应用程序)对心理健康(压力、焦虑和抑郁)的使用评估生态干预效果(EMI:生态瞬间干预)的元分析表明，与没有健康专业人员的干预相比，在健康专业人员的及时帮助下进行干预，结果可高出62% [26］．这项研究的作者认为，这种帮助可以增加使用者的动机和依从性，这反过来又可以提高干预的有效性。为此，建议进行两次随访电话:一次在使用一个月后，一次在使用两个月后。

目标{7}

临床前和临床数据显示毫米波暴露对健康参与者和疼痛患者的疼痛减轻和副交感神经影响。通过允许内源性阿片类物质的释放，MMW传递器系统可以改善纤维肌痛患者的生活质量，可以通过纤维肌痛影响问卷(FIQ)评分的下降来衡量，并减少他们的睡眠障碍，可以通过匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分的下降来观察，纳入到3个月的随访。

试设计{8}

这个多中心优势试验被随机分为“立即解决方案”和“延迟解决方案”两组。该设计的主要目的是限制失望偏差，每组都可以获得解决方案:一组在随机化当天立即获得解决方案，第二组在3个月后，一旦主要目标得到评估。两组之间的分配比例为1:1。

学习设置{9}

这项研究在法国的七家学术医院的疼痛中心和一名私人神经内科医生进行。参与中心的名单可在ClinicalTrials.gov(NCT05058092)。

资格标准{10}

要纳入，患者必须符合以下纳入标准:

• 年龄≥18岁

• 根据美国风湿病学会2016年标准诊断纤维肌痛[27］

• 纳入日纤维肌痛影响问卷≥39(中度及以上类型)(D0)

• 手腕大小与设备兼容

• 使用Android 8或iOS 12或更高版本的智能手机

• 接受智能手机上的Fibrepik应用程序，用智能手机计算他们的步数

• 接受智能手机为Android的患者安装谷歌Fit应用程序(计算步数必需)

• 法国社会保障制度的:隶属于法国社会保障制度的或该制度的受益者的

如果患者符合以下排除标准之一，则不能纳入:

• 根据《精神疾病诊断与统计手册第五版》(DSM-5)法文版的抑郁发作特征[28］

• 入组前3个月和接下来几个月的治疗有实质性变化:镇痛类改变，引入新的治疗方法，……

• 慢性炎症病理(慢性炎症性风湿病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节炎、狼疮、……)

• 民事诉讼当事人

• 手腕上有皮肤病理，如皮肤渗出病、多汗或未愈合的损伤

• 被纹身，穿孔或在手腕上植入手术材料

• 对金属和/或硅胶过敏

• 参照《法国公共卫生法》第L1121-5条至第L1121-8条:孕妇、产妇或哺乳妇女;被司法、行政决定剥夺自由的人;受法律保护措施限制或不能表示同意的人;接受精神科治疗的人士

• 在排除其他介入研究的时期。

谁会接受知情同意?{26}

参与者在8个以纤维肌痛专业知识和研究而闻名的中心的医疗记录中被预先选择。如果他们符合资格标准，临床研究助理(CRA)通过电话联系这些患者，通知他们这项研究，并核实医疗记录中没有的任何标准。如果患者有兴趣参加试验，则通过邮寄或电子邮件发送试验信息信。纳入访问安排在至少8天之后。在纳入访视期间，医生向患者提供有关研究的所有信息。如果患者同意参与，患者和医生签署同意书。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

N/A既没有生物收集，也没有辅助研究。

选择比较国的解释

比较对象是传统医疗保健，因为法国没有纤维肌痛的参考治疗方法。此外，根据慢性不周性疼痛障碍，特别是纤维肌痛的指导方针，我们不打算单独提出它的腕带。实际上，指导可以传递知识(作用机制、预期效果、技术处理)，以便使患者自主地识别和充分使用腕带，即根据其症状的日常演变使用适合他们的腕带。这些最初的治疗信息受到治疗性患者教育(TPE)方法的启发，在腕带移交当天进行一小时的访谈，然后在7天后通过电话加强。在使用1个月和2个月后进行随访访谈(45分钟电话)，以帮助患者自我评估他们使用腕带的情况以及对他们病情的影响。必要时，在患者和教练之间修改posology(课程的数量，课程安排的时间，课程之间的间隔)。这些与患者的相互作用是解决方案中不可分离的关键要素，以提高效率。教练是我们研究的一个关键点，导致不可能实施“安慰剂腕带和安慰剂教练”。

干预描述{11a}

这个数字1介绍对两个研究组的干预。

解决方案描述

该解决方案包括一个腕带、一个移动应用程序和一个教练程序。腕带的设计初衷是传递毫米波。在带的内部部分，与手腕内侧接触的两块发射天线和微波砖可以产生频率为61.2 GHz的电磁波发射，功率密度为13至17兆瓦/厘米²．侧边控制按钮用于启动会话。指示灯表示会话正在进行或暂停，以及可能出现的故障。在一个疗程(30分钟)后，必须将腕带放在充电支架上充电。每次训练都被记录在内部存储器中，并通过移动应用程序传输给教练。

在本试验中，建议患者每天至少进行三次治疗，包括在就寝前一小时进行一次治疗，以促进睡眠，提高睡眠质量。如果需要，可以添加其他会话。

Fibrepik应用程序允许患者跟踪他们的疗程和每天走的步数。通过应用程序，患者可以收到他们的教练发送的推送通知，例如，在依从性差的情况下。当患者将腕带连接到应用程序时，使用数据将被发送到服务器，允许远程收集使用频率和一天中的会话分布。对这些数据的访问将丰富对临床试验结果的理解，并由教练通过安全访问来使用，以便在指导课程中更好地根据每个患者调整他们的建议。

指导是提高患者对技术的依从性和提高治疗依从性和有效性的关键。指导由每个临床中心的CRA、心理学家或护士提供，在纳入开始前由神经心理学家专门培训。从腕带的交付开始，实现了四个教练课程:

1. 1）

   在D0(或M3)，腕带交付后，对患者进行使用腕带和应用的培训，并告知内啡肽及其在体内的作用。根据患者的主要症状，建议安排治疗时间。

2. 2）

   在第7天(或M3+7天)，打电话以确保患者在使用设备时没有困难，他们已经制定了使用该设备的例行程序并回答问题。

3. 3）

   在M1(或M4)和M2 (M5):一个电话，在此期间对患者的使用情况和他们的病情变化的印象进行评估。如果有必要，教练还会就何时以及多久使用一次腕带给出建议。

为了标准化这三个电话，教练遵循专门的问卷，指导交流，并解决技术方面的问题，患者的使用频率和习惯，感受到的效果，……为了评估患者在接下来的几个月里的自主性，在患者开始使用腕带后的3个月内，指导不会继续进行。

即时解决方案描述

“即时解决方案”组包括(i) D0至M3 - 3个月在标准护理基础上使用解决方案(腕带、Fibrepik App和指导)，(ii) M3至M6 - 6 - 3个月在标准护理基础上使用腕带和Fibrepik App， (iii) M6至M9-3个月在标准护理基础上使用。这3个月的最后一个护理标准是评估毫米波的回忆效果。

延迟解决方案说明

“延迟解决方案”组包括(i)从D0到M3 - 3个月的护理标准，*ii)从M3到M3 - 3个月的护理标准中添加该解决方案，以及(iii)从M6到M9-3个月的护理标准之外，使用腕带和Fibrepik App。

为了避免延迟组对研究的失望和投入不足，我们选择在收集主要目标后为这一组提供解决方案。事实上，这些纤维肌痛患者不能从提出的创新解决方案中受益，而只能继续他们的常规治疗，这将导致许多患者拒绝参与或撤回同意。由于纤维肌痛是一种长期慢性疾病，延迟溶液组从溶液中受益的3个月似乎是一个非常短的时间，完全可以接受。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

由于不良反应而不能再使用腕带的患者将停止治疗。然而，他们将在研究中被跟踪直到他们的参与结束。如果出现严重的不良事件，患者不再允许参与研究，则停止患者的参与。任何停止治疗或研究的原因将被记录在案。

提高干预依从性的策略{11c}

教练可以访问每位患者Fibrepik应用程序的数据:腕带使用数据和步数。如有必要，在腕带使用的前3个月，教练可以向患者的智能手机发送通知，以提醒他们进行训练或加强计划中的训练课程，计划在7天(D7)进行训练，然后在开始使用解决方案1个月和2个月后进行训练。发送通知也用于提醒两组患者完成他们的家庭随访手册。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

在研究开始前已经开始的所有药物治疗或补充治疗都可以继续，但患者在参与试验期间不得有任何实质性的治疗改变(改变镇痛类别，引入新的治疗方法)。每周结束时，患者在家庭随访手册中报告所采取的治疗和补充疗法。

审判后护理的规定{30}

在试验结束时，如果患者希望继续使用腕带，他们可以在纤维肌痛患者的常规护理之外保留它。

如果在试验过程中发生了严重的不良反应，主办方的保险将承担赔偿费用。

结果{12}

主要结果是比较两个随机分组之间在D0纳入访视和3个月访视(M3)期间显著改善其纤维肌痛特异性生活质量的患者百分比。纤维肌痛特异性生活质量评估与法国验证版本的自我问卷纤维肌痛影响问卷(FIQ)。FIQ评分下降14%或以上被认为是有临床意义的[29］．

在第1至5项次要结果中，我们比较了两组之间纤维肌痛患者症状相关标准从D0到M3的演变:

1. 1.

   问卷调查:匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)的睡眠质量;医院和焦虑抑郁量表(HAD)的焦虑和抑郁;多维疲劳量表(MFI 20)中的疲劳;EQ-5D-5L的一般生活质量;全球身体活动问卷(GPAC)中的身体活动

2. 2.

   视觉模拟量表(VAS)上一周的平均疼痛评分

3. 3.

   止痛药、抗抑郁药和安眠药的种类、剂量和数量。患者在其家庭随访手册中报告这些治疗的剂量和数量

4. 4.

   患者每周在其家庭随访手册中报告的与纤维肌痛症状相关的护理使用情况:护理(程序、医疗咨询、住院);辅助护理(针灸、整骨、自然疗法等);psycho-behavioral疗法;辅助治疗(植物疗法，顺势疗法，食物补充剂)

5. 5.

   由受试者的智能手机测量并通过Fibrepik移动应用程序收集的步数。

在次要结果6至9中，我们评估:

1. 6.

   患者在患者整体变化印象量表(PGIC)和护理人员在临床医生整体变化印象量表(CGIC)上对M3时疾病变化的印象

2. 7.

   解决方案和腕带目标:腕带使用6个月期间的使用频率。使用频率是腕带日志文件的摘录;在用户体验关键组件(meCUE)问卷的模块化评估中，即时解决方案组患者在M6处，延迟解决方案组患者在M9处，腕带的可用性;即时溶液组患者在M6处的溶液满意度问卷(由主办方制作的问卷)，延迟溶液组患者在M9处的溶液满意度问卷

3. 8.

   不良反应的数量、描述和分类(严重/非严重)

4. 9.

   在6个月和9个月评估主要结果和次要结果1至6。

参与者时间线{13}

每位患者参加为期9个月的研究。患者受益于纳入D0当天与医生的会诊，然后在3 (M3)、6 (M6)和9 (M9)个月进行三次随访(表2)1)．在每次咨询期间，收集以上所列的结果。教练在D0进行随机化，如果患者属于立即解决组，他将腕带交给患者并进行第一次指导。对于延迟解决方案组，腕带的交付和第一次指导课程在3个月进行。对于两组，在腕带使用7天、1个月和2个月后，教练通过电话进行了另外三次训练。在D0给患者一本随访手册。患者必须在每周结束时报告他们的药物消耗和补充治疗情况。每个月的某一周，患者每天在VAS上表示疼痛评分。在每个月底，他说明该月进行的活动以及他接受的医疗和辅助医疗咨询。

样本容量{14}

考虑到alpha风险为5%，beta风险为10%，并假设立即解决方案组FIQ临床相关降低的患者比例为50%，而延迟解决方案组为25%，需要进行比例比较的受试者数量为每组77人(共154人)。考虑到随访损失的风险为10%，每组保留85例(共170例)。FIQ量表的临床相关下降保留为14% [29］．

招聘{15}

这八个中心都以其在纤维肌痛专业知识和研究方面的影响而闻名，他们根据中心内已经跟踪的活跃患者档案和人力资源(教练和CRA)的可用性来评估其纳入的潜力。因此，我们估计在12个月内招募230名患者，这使我们能够保证在12个月内纳入170名患者。患者招募的主要限制不是合格患者的识别，而是在D0、D7、M1和M2提供指导课程的教练的可用性。

序列生成{16a}

随机化列表包括两种不同大小的随机块。块尺寸选择较小，以防止在研究早期中断的情况下组不平衡。随机分组按中心分层，根据纳入日FIQ问卷评分评估纤维肌痛严重程度的两个级别:中度(即39≤FIQ评分< 59)或重度(FIQ评分≥59)[29］．

隐藏机制{16b}

使用Clininfo (Clininfo SAS -法国里昂-)的交互式web响应系统模块执行随机化http://www.clininfo.fr/)，这是一个直接集成到eCRF的在线中央随机化服务。该平台24小时/24小时可用，符合FDA 21 CFR第11部分。只有通过eCRF上的教练配置文件才能使用这种随机化工具。对于研究中的每个教练，都创建了一个配置文件，Remdee Labs数据管理器提供了登录名和密码。

在访问随机化按钮之前，以下患者信息将被上传到Clininfo eCRF:用名字和姓氏首字母创建患者;纳入和排除标准;纳入前患者填写的纤维肌痛影响问卷。该问卷的得分自动计算在eCRF上，并用作分层变量进行随机化。然后教练点击随机按钮，病人的分组就会显示在电脑屏幕上。

实现c {16}

随机列表是由格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院数据工程部的生物统计学家在试验开始前生成的。在医学咨询期间，调查医生将患者纳入研究。在会诊后，患者被转诊给教练，教练将上面列出的数据输入eCRF(如果医生没有这样做)，然后进行随机分组。

谁将被蒙蔽双眼

医生不知道随机分组，而教练和病人都知道。为了保证医生的盲目性，只有教练可以随机抽取患者，医生无法在eCRF上看到患者组。在每次随访中，患者首先会见教练，然后会见医生。在M3访视中，教练回顾了立即组患者前3个月的解决方案使用情况，并为延迟组患者进行了第一次指导课程。因此，这确保了两组患者都带着腕带，以便向医生咨询。教练提醒患者在与医生会诊期间对自己的小组保持沉默。

如有需要，可进行开盲操作。

不适用。本研究采用简单盲法:医生不知道被试群体，而教练和患者是盲法。

评估和收集成果的计划

除GPAC和CGIC外，所有问卷都是由患者自行填写的问卷，可以在纸上填写，也可以直接在患者安全访问eCRF的情况下填写。指导病人完成每一份问卷。

纤维肌痛影响问卷(FIQ)由10个问题组成。第一个问题包含11个与执行大肌肉任务的能力有关的项目，每个问题都采用李克特式4分制打分。第2项和第3项要求患者标记他们感觉良好的天数，以及由于纤维肌痛症状而无法工作(包括家务)的天数。第4项到第10项是水平线性量表，用于患者对工作困难、疼痛、疲劳、晨累、僵硬、焦虑和抑郁的评分。法语版本已被Perrot等人验证。[30.］．

匹兹堡睡眠质量指数问卷是一份19个项目的自评问卷，旨在测量临床人群过去一个月的睡眠质量和睡眠障碍。这19个项目被分为7个组成部分，包括(1)睡眠时间，(2)睡眠障碍，(3)睡眠潜伏期，(4)由于困倦导致的白天功能障碍，(5)睡眠效率，(6)整体睡眠质量，以及(7)睡眠药物使用。每一种睡眠成分的得分范围从0到3,3表示功能障碍最大。睡眠组成部分的分数被加在一起，得到一个从0到21的总分，总分越高(称为整体得分)，表明睡眠质量越差。在区分睡眠良好者和睡眠不良者时，整体PSQI评分> 5的敏感性为89.6%，特异性为86.5% [31］．

VAS的分数是0到10之间的实数。10分越高，疼痛越严重。

HAD是一种检测焦虑和抑郁障碍的工具。它在法语中得到了验证和改编[32］．这个量表有14个项目，从0到3，涵盖两个维度。7个问题与焦虑维度有关，7个问题与抑郁维度有关，得到两个分数:A(焦虑)和D(抑郁)。每个维度的最高分是21分。11分或更高的分数表明可能存在这种障碍。

多维疲劳量表是一个20个项目的量表，旨在评估疲劳的五个维度:一般疲劳，身体疲劳，动力下降，活动减少和精神疲劳。每个维度的分数在4到20之间。得分越高，疲劳程度越严重[33］．

EQ-5D-5L是Euroquol集团开发的一种标准化仪器，用于衡量与健康相关的生活质量。EQ-5D-5L包含5个问题(5Q)，涉及行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，反应分为5个级别(5L)，视觉模拟量表在0到100之间。对这5个问题的回答会产生一个索引[34］．

全球身体活动问卷(GPAC)是一份针对成年人的问卷，由16个问题组成，用于测量一周内的身体和体育活动[35］．它旨在收集体育活动实践(频率、持续时间和强度)和久坐行为的信息。调查问卷涵盖以下主题:工作活动、交通活动和休闲活动。结果提供了一个分数，根据身体活动的3个水平对个体进行分类:低、中、高。

患者对变化的整体印象量表和临床医生对变化的整体印象量表是一个7分制量表，描述了患者对整体改善的评分[36］．

用户体验关键要素问卷(meCUE)的模块化评价包括30个项目，分为产品感知、情感、使用后果和整体评价四个独立模块。对于模块1到模块3，用户用李克特7分制表示他们对陈述的同意程度，从“非常不同意”到“非常同意”。meCUE的最后一个问题(模块4)要求用户在−5(差)到+ 5(好)的范围内对产品进行总体评价[37］．

解决方案满意度问卷(由主办方制作的问卷)是针对解决方案的具体问卷，包括三个部分，用于评估患者对腕带、移动应用程序和教练项目的满意度。每个部分给出一个0到100之间的整体分数，定性问题可以让我们更好地理解这个整体分数。

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

主要终点在D0和M3通过自我问卷收集。该问卷可由患者直接在eCRF上完成。因此，如果患者无法参加后续咨询，则很容易收集该终点。由于症状对生活质量的影响，纤维肌痛患者通常在疼痛中心等待医生的会诊。因此，我们预计很少有患者失去随访。

数据管理{19}.

数据由各中心的调查小组在eCRF中收集。患者还可以安全地访问此eCRF，以便在每周结束时完成随访手册和随访问卷。这个eCRF工具有一个数据控制系统，可以在输入数据一致性错误、缺失数据或异常值时立即识别它们。在出现错误或丢失数据的情况下，数据管理人员还可以要求调查小组进行更正。eCRF包括一个审计跟踪，允许了解每个变量输入或修改数据的人的身份，以及这些操作的日期和时间。

保密{27}

在eCRF中，患者通过由姓氏和名字的第一个首字母以及每个中心的收录号组成的代码进行识别。主要研究者在中心保存了一个将患者身份与eCRF标识符联系起来的名义列表。腕带的数据也是非象征性的。当安装Fibrepik移动应用程序时，会给患者一个唯一的标识符。它由中心编号和患者在中心的包含号组成。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

不适用。它们不是本次试验中收集的生物标本。

主要和次要结果的统计方法{20a}

描述性分析将用均值-标准差和中位数-四分位数表示定量数据，用数字和百分比表示定性数据。

主要终点的分析将使用Fisher精确检验进行。对于M3时的次要终点，所有评估D0和M3之间评分变化的终点将考虑随机分组和D0时评分的值，通过二元线性回归分析。定性标准将使用Fisher检验进行分析。次要终点8是描述性的，将遵循适应症进行描述性分析。对于次要终点9，由于分析考虑了几个具有不同状态的测量点，因此将实施混合回归(取决于变量类型的线性或逻辑)。将通过McNemars检验(配对数据的比例检验)对延迟干预组的M6数据进行分析，以便在M3时进行比较。

这些分析计划分为两个阶段:(i)当所有患者在M3进行随访时，将执行所有在3个月时评估的标准;(ii)当所有患者在M9完成随访时，将分析所有在6和9个月时评估的标准。

结果将根据CONSORT声明的建议提出。这些分析将根据格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院的良好做法，在进行一致性检查和冻结数据库之后实施。使用的软件将是Stata 15或最新版本(StataCorp LLC)。

中期分析{21b}

不适用。没有计划进行中期分析。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

根据分层标准“中心”和“疾病严重程度”进行亚组分析。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

所有分析都将在意向治疗中进行。除了这一分析之外，每方案分析将通过只保留符合治疗的患者来进行。如果在使用溶液的前3个月，我们观察到至少80%的日子每天有两次或两次以上的疗程，我们认为患者是依从性的。会话数是腕带日志文件的摘录。

FIQ问卷中缺失的数据将按照量表作者的建议予以核算[38］．如果缺失数据占总数据的5%至20%，将通过多重imputation将未通过FIQ使用建议管理的缺失数据进行主要终点的敏感性分析。

提供完整协议、参与方数据和统计代码的计划

该协议可根据发起人的要求提供。目前，还没有计划提供对参与者级数据和统计代码的访问。

协调中心和试验指导委员会的组成

试验的协调工作在发起人的医疗团队内进行。它由公司的科学经理、神经心理学家、临床试验协调员和数据经理组成。神经心理学家为教练员提供初始培训，如果需要，还为教练员的第一次培训课程和整个研究提供指导。试验协调员从临床和物质的角度确保试验顺利进行。数据管理器确保在eCRF中输入的数据的质量，以限制丢失或异常数据的数量。这个协调小组每周开会一次。

在这项研究中，没有指导委员会。

数据监测委员会的组成、作用和报告结构

没有数据监测委员会，因为主要结果是由患者完成的自我问卷调查，而且这项研究被法国法律视为低风险或可忽略的研究。数据监测转包给格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院的研究和创新部。一名临床研究助理每年至少访问每个中心一次，以确保:每位患者签署知情同意书，临床中心尊重临床协议，数据完整准确，源数据在中心。

不良事件报告和危害{22}

这项临床研究被法国法律视为低风险或可忽略不计的研究。因此，临床试验的警惕性与医疗护理的警惕性是一致的。然而，任何不良事件都将立即在eCRF中收集，并通过eCRF的电子邮件警报通知赞助商。如果是不良反应，则对腕带的内部数据进行分析，以最好地描述该事件。如出现严重不良反应，由发起人向卫生主管部门申报。

审核试运行的频率和计划{23}

应主办方要求进行的审计或卫生当局进行的检查可在任何时候由独立于研究负责人的人员进行。其目标是确保研究的质量、结果的有效性以及遵守现行法律法规。审核员/视察员必须能够直接接触来源和医疗数据以及与临床研究开展有关的任何有用文件。数据的保密性和受试者的匿名性将得到尊重。研究人员同意遵守主办单位和主管当局关于研究审计或检查的要求。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

如果要对协议进行重大修改，则需要得到伦理委员会的批准。一旦获得批准，新的协议版本将分发给每个中心的研究团队和负责数据监测的机构。

传播计划{31a}

试验结果将提交给参与研究的不同中心的工作人员。它们还将发表在同行评审的期刊以及国家和国际会议上。研究结果的摘要可以根据患者的要求提供给他们。

这项多中心、随机和对照研究的目的是证明基于内啡肽刺激和指导计划的综合方法对纤维肌痛患者的有效性。如果该解决方案的有效性得到证明，我们将能够满足纤维肌痛患者对获得有效的非药物治疗以改善其生活质量的需求，并确认EULAR提出的对非成长性疼痛的关键建议:无药物方法为第一意图和多学科护理[39］．随机化的类型是立即干预和延迟干预。延迟组是在主要终点评估3个月后接受解决方案的对照组。在最初的3个月里，这组患者接受标准治疗，所以我们将解决方案与标准治疗进行比较。该方法的目的是限制欺骗偏见和促进纳入。

建议患者每天至少使用3次腕带。该协议的优点之一是实时跟踪，由于从腕带提取数据到智能手机应用程序，每个患者都可以实现会话。这使得病人可以在一天的任何时候知道所进行的疗程的数量。这些数据还允许教练远程监控患者的依从性。如果依从性不佳，教练可以建议患者在指导过程中增加使用频率，或者向患者的智能手机发送通知。这种对真实数据的客观依从性将使我们能够对每天完成两次或两次以上疗程的患者进行每方案分析。

该方案的一个缺点是，它不是双盲的，因为它不可能使用安慰剂组，大多数非药物和多学科临床试验。然而，主要终点和大多数次要终点是患者自我报告。

此外，鼓励患者在家直接在eCRF上完成问卷和小册子，这使得这些数据独立于任何临床医生或教练的判断。

在提交时，协议的版本为V3.0，于2022年3月11日提交。包含从2021年11月15日开始，到2022年4月1日结束。正在对每位患者进行9个月的随访。我们最初计划为期12个月，纳入所有170名患者。当研究宣布开始时，8个中心的患者都联系了他们的医生，表达了参与这项临床研究的愿望，因此，对于这种规模的临床试验，包体的实施速度非常快。

最终的数据库将由分包商保存15年，并进行统计分析。主办单位将获得一份副本，并保存15年。没有赞助商的同意，没有遵守法国的规定，任何数据都不能重复使用。

ACR:

美国风湿病学会

CGIC:

临床医生全球变化印象

CRA:

临床研究助理

DSM:

精神障碍诊断与统计手册

eCRF:

电子病例报告表格

EQ-5D-5L:

Euroquol - 5维- 5级

欧拉描述:

欧洲抗风湿病联盟

FIQ:

纤维肌痛影响问卷

FM:

纤维肌痛症

GPAC:

全球体育活动

有:

医院与焦虑抑郁

meCUE:

用户体验关键组件的模块化评估

小额信贷机构:

多维疲劳量表

毫米波:

毫米波段

PGIC:

耐心的全球变化印象

PSQI:

匹兹堡睡眠质量指数

生命质量:

生活品质

山丘:

治疗性患者教育

血管:

视觉类比量表

作者要感谢Carole Robert和Nadine Randon对研究方案的阅读和修改。作者还感谢Myriam Coutard在这项研究的监管方面所做的工作。

这项研究由发起人自己的资金资助。发起者参加了建立方法的会议，但没有参与数据的收集、分析和解释。

作者及隶属关系

1. REMEDEE LABS SA，法国蒙邦诺-圣马丁

   艾米丽·奇彭，劳尔·米尼尔和大卫·克鲁齐耶

2. TIMC实验室CNRS-UMR 5525，格勒诺布尔阿尔卑斯大学，法国格勒诺布尔

   Jean-Luc Bosson和Caroline Maindet

3. 法国格勒诺布尔阿尔卑斯省格勒诺布尔公共卫生部，38000人

   jean - luc彼此

4. 疼痛医学系，CHU格勒诺布尔阿尔卑斯，38000，格勒诺布尔，法国

   安妮·杜莫拉德和卡罗琳·梅恩特

5. 数据工程单元- CHU格勒诺布尔阿尔卑斯，38000，格勒诺布尔，法国

   安东尼Vilotitch

贡献

JLB、CM、AD、DC、LM和EC参与了研究设计。JLB是一名流行病学家;他负责试验方法学，并负责统计分析。CM是一名疼痛专家和首席研究员，他审查了该方案。AD是一名风湿病学家，也是一名研究调查员，他审查了该方案。DC负责公司的医疗团队;他负责审判的后续工作。LM是一名神经心理学家，负责教练项目的发展以及对教练的培训和支持。EC是临床研究协调员，负责在中心进行良好的试验和数据管理，并起草了手稿。AV是一名生物统计学家; he has written the statistical analysis plan and he will realize the data analysis. JLB, CM, AD, DC, LM, and AV made critical revisions to the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

相应的作者

对应到艾米莉Chipon．

伦理批准并同意参与{24}

该试验在国家参考文献2021- a01689 -32 / SI: 21.01127.000016下注册，于2021年10月1日由法国伦理委员会“Comité de Protection des人身保护Sud-Méditerranée II”批准。根据《赫尔辛基宣言II》，所有患者在参加试验前都签署了同意书。

发表同意{32}

研究同意书包括使用患者数据发表的同意书。

利益竞争{28}

CM是Remedee实验室的科学顾问委员会成员。其他作者宣称他们没有利益冲突。

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