儿科推拿治疗儿童功能性便秘:随机对照试验研究方案

背景

功能性便秘(FC)是一种常见的功能性胃肠疾病，给孩子的日常生活带来许多负面影响。儿科推拿治疗已被证明是一种潜在的FC治疗方法。然而，由于缺乏高质量的研究，其有效性和安全性的证据不足。本研究旨在评估儿科治疗的有效性和安全性推拿治疗用于患有FC的儿童。

方法/设计

本研究是一项随机、对照、多中心临床试验。我们将包括来自5家医院的176名FC儿童。参与者将被随机分配到两组:儿科推拿治疗组和Medilac-Vita组。本研究将包括1周的实际治疗期和2周的随访期。主要结果是每周自发排便和每周完全自发排便。次要结果是有效率、大便形式、窘迫感和甘油灌肠率。评估将每周进行一次。在治疗期间和随访期间监测不良事件。

讨论

本研究旨在评估儿科的疗效和安全性推拿治疗对于患有FC的儿童，我们假设儿科推拿治疗比益生菌更有效。这将为小儿治疗FC提供可靠的证据和支持推拿治疗．

试验注册

本方案已在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2100046485)。

功能性便秘(FC)，是一种常见的功能性胃肠疾病(FGID)，其特点是不频繁、困难和不完全的缺陷[1，2］．根据调查报告，儿童患FC的比率介乎0.7%至29.6%(中位数为12%)[3.，4，5］．FC虽然不会危及生命，但严重影响患者的生活质量，消耗大量医疗资源[6，7，8］．目前，FC的治疗有两大类:药理学和非药理学[9］．药物治疗的治疗效果有限，但副作用很大，而症状容易复发[10，11，12］．非药物治疗，如体育活动、纤维和液体摄入，被推荐来调节肠道运动，但证据仍然不足，推荐的力度也很弱[9，13，14］．因此，亟须找到一种有效、安全的治疗儿童FC的方法。

儿科推拿治疗推拿是一种以传统中医为基础的特殊按摩疗法，其历史可追溯至秦朝(公元前220年)，完整的体系建立于明代(公元1601年)[15］．到目前为止，许多中医大学都开设了儿科学科推拿治疗医学生[16］．特殊的经穴理论与成人不同，大部分穴位位于指、掌、前臂，少数穴位位于头、腹、背[17］．揉、推、捏、揉、振等手法具有轻、快、缓的特点[18］．

近年来，许多随机对照试验(rct)表明，儿科推拿治疗可能是儿童FC的有效治疗方法[19］．而在其他国家，也有不同的按摩手法用于便秘，如腹部按摩、反射按摩、Dalk(伊朗传统按摩)等。[20.，21，22］．然而，研究设计的不足限制了研究的质量和可信度[19，22，23，24］．目前迫切需要设计良好的高质量随机对照试验。

客观的

这项随机对照试验旨在(a)评估儿科治疗的疗效推拿治疗对于FC患儿，(b)评估儿科用药的安全性推拿治疗对于患有FC的儿童，(c)比较儿科的效果推拿治疗Medilac-Vita。

研究设计

本研究是一项前瞻性、随机、多中心、对照设计，将于2021年12月至2024年12月进行。我们将从3个省(云南省、浙江省和山东省)的5家医院招募176名参与者。符合条件的参与者将按1:1的比例随机分配到2组。随机化序列由云南中医药大学临床研究中心计算机生成。每位参与者将接受1周的治疗期和2周的随访。基本信息和结果将在基线和每周之后进行评估。流程图如图所示。1，时间表见表1．

本试验的报道符合介入试验的标准方案项目建议(SPIRIT)指南，详细信息在附加文件中提供1．这次审判遵循《赫尔辛基宣言》(2000年爱丁堡版)的原则。本方案在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2100046485)，经云南中医药大学第二附属医院医院伦理委员会批准(2021-014)。

参与者

这项研究将包括176名来自针灸和针灸学系的参与者推拿治疗在云南中医药大学第二附属医院、云南省中医医院、昆明市儿童医院、浙江省人民医院、山东省中医医院接受治疗。参与者在完成整个过程后将得到适当的补偿。但是，参与者的父母或法定监护人有权在任何时间以任何理由退出本次研究。他们在医院里不会受到任何歧视或困难。参加者为患有FC的儿童，他们必须符合下列资格标准。

入选标准

1. 1.

   1-7岁儿童。

2. 2.

   符合功能性便秘诊断标准的儿童(罗马IV) [25，26］．4岁以下婴儿必须在1个月内出现以下至少两种情况:(1)每周排便2次或更少;(2)大便潴留过度病史;(3)排便疼痛或困难史;(4)大直径大便史;(5)直肠内有一大块粪便。在接受过如厕训练的儿童中，可采用以下附加标准:(6)在获得如厕技能后，每周至少有一次尿失禁发作;(7)有可能堵塞厕所的大直径大便史。对于4岁以上的儿童，必须包括以下两种或两种以上的情况，每周至少发生一次，至少持续1个月，但诊断肠易激综合征的标准不充分:(1)发育年龄至少4岁的儿童每周在厕所排便两次或更少;(2)每周至少1次大便失禁;(3)有保持姿势或过多的意志性大便潴留史; (4) history of painful or hard bowel movements; (5) presence of a large fecal mass in the rectum; and (6) history of large diameter stools that can obstruct the toilet.

3. 3.

   父母或法定监护人有动机参与试验。

4. 4.

   父母或法定监护人签署书面知情同意书。

排除标准

1. 1.

   有肠道手术史。

2. 2.

   入组前14天接受胃肠促动剂或泻药治疗。

3. 3.

   接受儿科推拿治疗或在注册前14天服用益生菌。

4. 4.

   患有先天性巨结肠的儿童。

5. 5.

   患有神经和精神疾病(如脑瘫、自闭症、脊柱裂、神经性厌食症)的儿童。

6. 6.

   有任何造血、内分泌或免疫系统的器质性或代谢性疾病的儿童。

退出标准

1. 1.

   孩子们的父母主动要求撤诉。

2. 2.

   患者在研究期间突发疾病。

3. 3.

   患者在研究期间接受其他药物或非药物干预。

4. 4.

   患者在研究过程中会出现严重的不良反应。

5. 5.

   大便日记的记录大多缺失且不完整。

随机和盲法

符合条件的FC儿童将根据随机数字按1:1的比例随机分为两组。在这项研究中有两种不同类型的干预。不可能让治疗师和孩子的父母或法定监护人失明。尽管如此，结果评估人员和数据分析人员将对随机化、分组分配和干预的程序和结果一无所知。

序列的生成、分配和实现

随机化将使用计算机化随机数发生器，云南中医药大学临床研究中心进行。将有不透明的信封，随机数字随机分配。信封将由不参与处理程序或数据分析的独立成员管理。不透明的信封将不会被打开，直到参与者即将接受治疗，然后参与者将被分组。

干预措施

确保所有操作都按照标准程序进行。该试验中的治疗师拥有正式的医疗执照，并拥有儿科硕士学位推拿治疗．在此期间，至少在原则上，参与者不允许使用任何其他干预措施。如果参与者在此期间采取任何其他干预措施，将被定义为非坚持，并将被处理退出。

儿科推拿治疗集团

参加者将接受儿科治疗推拿治疗每次治疗20分钟。2天1次，共4次。治疗将在孩子躺在床上时进行，父母或法定监护人在床边安抚。标准的儿科推拿治疗包括7个穴位，通过查阅文献确定[27]和儿科推拿治疗拥有30年工作经验的教授。操作次数取决于孩子的年龄。表中提供了具体的穴位、手法、次数2．穴位的位置和操作显示在附加文件2．动作轻、快、温和。

Medilac-Vita集团

根据2017年中华预防医学会(CPMA)指南，建议使用美地拉-维他等益生菌治疗儿童FC [28］．被分配到该组的参与者将接受益生菌治疗。Medilac-Vita(联合枯草芽孢杆菌和肠球菌都有效含有多种维生素的颗粒，活的)，已广泛用于儿童的FC [29，30.，31，32］．参与者将根据药物说明书(附加文件)服用1克(1至4岁)或2克(4至7岁)Medilac-Vita(中国北京韩美制药有限公司)溶解于100毫升水中(40°C)3.)．每天两次，连续7天。治疗结束后，参与者的父母或监护人将被要求归还任何未服用的药物，以避免随访的不良后果。

结果测量

将使用打印或电子病例报告表(CRF)记录所有信息，表格上附有每位参与者的随机数。三名对分组分配不知情的评估员将收集基本信息，并从基线到随访结束每周评估结果。第一项研究将评估云南中医药大学第二附属医院、云南省中医医院和昆明儿童医院的结果。第二个是浙江省人民医院。第三个是山东省中医院。

凳子的日记

要求父母或法定监护人记录从基线到干预期和随访期的大便日记。大便日记包括5个方面:每周自发排便(sms)、每周完全自发排便(CSBMs)、大便形态、窘迫感和甘油灌肠率。

主要的结果

主要结果是每周的sbm和/或csbm。4岁以上的儿童可以回答排便是否完整。评估员将检查大便日记并收集基线至随访结束的数据。

二次结果

次要结果是有效率、大便形式、窘迫感和甘油灌肠率。有效率为有效的参与者人数(平均3天内至少排便一次，大便软化，排便通畅)除以该组总人数。大便形态将根据改良的布里斯托尔大便形态量表(m-BSFS)进行测量(表2)3.)，将儿童的粪便分为五类，由独立的硬块状(第一类)至全水状(第五类)[33，34］．在0 - 3范围内测量的窘迫感代表排便时的窘迫程度，“0”表示没有哭泣和鬼脸，“1”表示轻微哭泣和鬼脸，“2”表示中度哭泣和鬼脸，“3”表示歇斯底里哭泣和鬼脸。甘油灌肠率是一周内使用甘油灌肠次数除以排便次数。

安全评估及处置

从第0天到第28天详细记录不良事件的类型、发生时间、严重程度和持续时间。如果出现呕吐、严重腹泻、脱水、皮肤损伤、昏厥、感染或其他严重不良事件，应立即停止治疗，并直接在所在地医院接受适当治疗。然后，详细的不良事件将报告给伦理委员会。

坚持改善

在研究期间，家长将得到免费的健康咨询。退出后或全部治疗结束时，家长将被要求交出剩余的益生菌。研究结束后，如果患儿仍有便秘症状，将免费给予小儿三次推拿治疗一个疗程或两个疗程的益生菌。

样本大小

此前有相关研究显示儿科的有效率推拿治疗的比率为92.5%，而美迪乐维达为72.5% [35］．根据我们自己的临床经验，我们咨询了儿科推拿治疗还有内科专家。我们预计儿科的有效率为90%推拿治疗Medilac-Vita组为70%。考虑α= 0.05, 1-β= 0.90,p₁= 0.90,p₂= 0.70,u_{0.05 / 2}= 1.96,u_0．1= 1.282 [36),{\ \ (n = 1641.4 \倍左[\压裂{\离开(1.96 + 1.282 \右)}{\罪\ sqrt[1]{0.90} - \罪\ sqrt[1]{0.70}} \右]}^ 2 \)= 79.02≈79。在辍学率为10%的情况下，每组最终招募88名FC儿童。本研究最终将招募176名参与者。

数据收集

在本研究中，独立的数据管理员将每3个月从三位评估员那里收集数据。每个参与者的数据包括基本信息和结果。基本信息包括参与者的性别、年龄、身高、体重、孕产史、既往病史、目前状况、电话号码、父母或法定监护人微信号。从基线到随访结束将收集四次结果。

数据监控

收集后，独立的数据管理员将检查crf，以确保数据的完整性和连续性。如有疑问，将检查大便日记和crf。

数据管理

5家医院完成的crf将送往云南中医药大学第二临床医学院研究室。两名不知道分组分配的团队成员将执行双重数据输入，并将数据汇总到电子数据集中。同时，数据管理员将再次监控和检查错误。数据管理员和统计人员将不知道组分配，并有权访问最终数据集。

统计分析

统计学家将使用SPSS 19.0统计软件(IBM公司，美国纽约州阿蒙克)和GraphPad 7.04统计软件(GraphPad软件公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥)进行统计分析。连续变量以均值和标准差(SD)表示。而非正态分布变量则表现为中位数和四分位间距(IQR)。分类变量用数字和百分比(%)来描述。

在比较之前，将检验方差的正态性和齐性。连续变量(sms, CSBMs, m-BSFS，窘迫感和甘油灌肠率)的正常程度将由Shapiro-Wilk测试中,Kolmogorov-Smirnov测试中,偏态,峰度．连续变量方差的同质性将由F测试中,Brown-Forsythe,巴特利特的测试。独立样本t-检验或非参数检验(Mann-Whitney测试)将用于两组之间的比较。配对t-检验或非参数检验(Wilcoxon测试)将在一个组内进行比较。对于分类变量(有效率)，为χ²将进行测试以评估差异的显著性。统计学分析采用双侧检验，显著性水平为0.05。

对缺失数据分别采用期望最大化法、最后观测结转法或逐级删除法处理。亚组分析将根据受试者年龄(< 4岁和≥4岁)进行，这取决于数据的正态性和方差的同质性。

儿科推拿治疗是一种基于中医特殊经穴理论的中医按摩疗法。由于儿科的特点推拿治疗，所有操作均在体表进行。在某些情况下，披风或其他遮盖物可使父母或监护人失明[37］．然而，大多数父母希望孩子的症状得到迅速缓解，尽管FC没有生命危险。如无效(假推拿治疗)无法保证，很容易导致医患纠纷。因此，本研究以疗效明确的益生菌为对照。

样本量的计算原则上应基于相关高质量研究的结果。受现有研究方法缺陷的限制，没有客观指标(如SBM、CSBM、BSFS、m-BSFS)作为结果。有效率在儿科应用最广泛推拿治疗FC。因此，本研究的样本量设置了一个有效率作为参考。然而，本研究也将与便秘直接相关的排便频率、大便形态和窘迫感作为结果。在大便块状、排便困难的情况下，通常采用甘油灌肠辅助排便。肛门注射甘油灌肠可润滑结肠，促进大便排泄。因此，甘油灌肠率可以指示排便是否困难，孩子是否能自行完成排便。其他评价指标如克利夫兰便秘评分(CCS)、患者便秘症状评估(PAC-SYM)、患者便秘生活质量评估问卷(PAC-QoL)不适合FC患儿，因为儿童(尤其是幼儿)不能直接准确地表达自己的感受[38，39，40，41］．

作为一种补充和替代疗法，按摩手法的标准化和量化一直是制约按摩科学研究和发展的绊脚石。按摩的复杂操作决定了机器人不能完全取代治疗师。在中国，儿科推拿治疗是一种医学治疗而不是一种护理技能。尽管所有的操作都将由儿科硕士学位的医生进行推拿治疗，不同的医生在操作上可能仍然存在差异。为了解决这些差异，我们将对儿科进行统一培训推拿治疗在研究开始之前。电子测试手套可以测量压力，振幅，频率和角速度，将用于检查治疗师的操作(图。2和附加文件3.)．

总之，本研究可能是第一个高质量的随机对照研究，以证明儿科的有效性、安全性和优势推拿治疗．由于近年来益生菌的疗效受到质疑[23]，本研究还调查了儿童排便频率和粪便形态的差异推拿治疗以及益生菌一旦目标实现，将为FC临床指南的制定提供强有力的证据支持。儿科推拿治疗可能成为国家官方认可的治疗，也可能被纳入医疗保险的范畴。中医儿科的国际影响力和认可度推拿治疗将大大增强。也可增强专业人员对小儿FC治疗的信心推拿治疗研究完成后，可以举办学术会议和培训课程，传播儿科知识推拿治疗对儿童FC的影响

试验状态

本次试验于2021年5月16日注册。目前正处于儿科统一培训阶段推拿治疗。

没有数据被用于支持该协议。试验结果数据将在最终研究稿件中公布，并作为查阅附件。结果数据也将上传到中国临床试验注册中心。

CPMA:

中华预防医学会

CRF:

病例报告表

CSBMs:

完全自发排便

舰队指挥官:

功能性便秘

FGID:

功能性胃肠疾病

差:

四分位范围

m-BSFS:

改良的布里斯托大便形式量表

相关的:

随机对照试验

座:

自发排便

SD:

标准偏差

精神:

介入试验的标准方案项目建议

中医:

中医

非常感谢孩子们的父母对结果记录方法的建议。

协议的修正案

一旦研究方案修订，我们将在中国临床试验注册中心更新研究方案。

本研究由云南省人民政府专项资助(2020009)、云南省人力资源和社会保障厅青年千人计划顶尖人才项目(YNWR-QNBJ-2019-257)资助。资助机构在设计中不发挥任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;报告的撰写;以及提交报告发表的决定。

作者指出

1. 张兴和和胡銮是本研究的共同第一作者。

2. Tai Xiantao, Guo Taipin是本研究的共同通信作者。

作者及隶属关系

1. 云南中医药大学第二临床医学院，中国昆明

   张兴和，王远旺，张灿，邰仙桃，郭太平

2. 云南中医药大学附属第二医院推拿科，昆明，中国

   星和张

3. 云南省中医院推拿科，昆明，中国

   胡的菜肴

4. 云南中医药大学科技系，昆明，中国

   丽丽

5. 昆明儿童医院中医科，昆明，中国

   金燕苏

6. 浙江省人民医院针灸推拿科，中国杭州

   华迪

7. 山东省中医院小儿推拿科，济南，中国

   清高

贡献

XHZ, LH, LL负责稿件的设计和起草。YYW、CZ、JYS、HD、QG将参与本次研究的实施。XTT和TPG提供了资金和总体设计。以上作者参与了修改并批准了最终稿。

相应的作者

对应到仙桃大或Taipin郭．

伦理批准并同意参与

本试验已获得云南中医药大学第二附属医院伦理委员会批准(批准号:2012-014)。所有参与者的父母或法定监护人将被告知并签署书面同意书。

发表同意书

所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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