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- 发表:gydF4y2Ba
G-CuP:在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究的酒精依赖研究方案中，强制口服葡萄糖摄入对酒精渴望和中脑边缘线索反应性的影响gydF4y2Ba
试用gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，文章号:gydF4y2Ba693gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2022gydF4y2Ba）gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba修正gydF4y2Ba本文发表于2022年11月10日gydF4y2Ba
本文已被gydF4y2Ba更新gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
背景gydF4y2Ba
多项研究表明，在暴露于酒精相关刺激时，较低的乙酰化形式的食欲调节激素胃饥饿素的血浆水平和较高的血浆胰岛素水平导致主观酒精渴望的减少和功能磁共振成像(fMRI)中脑边缘线索反应性的降低。胃促生长素水平可通过诱导胃胀和摄入葡萄糖或脂类而在生理上降低。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
这项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究共调查了108名年龄在18至65岁之间的酒精依赖患者。在收集了人口统计学和心理测量数据后，参与者参加了一个酒精暴露环节。之后，参与者在两个检查天内按照随机顺序进行干预条件(口服葡萄糖摄入量)和对照条件(安慰剂摄入量)。在两个测量日的研究过程中反复采集血液样本(每10分钟)，以确定乙酰化和总胃饥饿素和胰岛素血浆水平的变化。同时，使用酒精冲动问卷(AUQ)和视觉模拟量表(VAS)评估葡萄糖或安慰剂摄入后的主观酒精渴望作为主要结局。为了检查作为次要结果的中脑边缘线索反应性，在暴露于酒精相关刺激时进行了fMRI测量。适当的统计分析将用于评价结果。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
如果成功，这项研究的结果可以为酒精依赖患者提供一个新的潜在选择，以急性短期减少酒精渴望，从而防止复发，并在长期内延长戒断期。gydF4y2Ba
试验注册gydF4y2Ba
德国临床试验注册DRKS00022419 (UTN: U1111-1278-9428)。追溯注册于2020年9月15日。gydF4y2Ba
背景gydF4y2Ba
酒精依赖(AD;根据ICD-10 [gydF4y2Ba1gydF4y2Ba])是全球重要的公共卫生问题，平均终生患病率为8.6% [gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．除其他外，阿尔茨海默症的特征是比预期摄入更多或更长时间的酒精，停止时戒断，渴望，尽管有社交、人际关系或健康问题，仍继续摄入酒精[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．特别是，报告的酒精渴望，描述了一种无法控制的服用某种物质的欲望，是酒精依赖发展和维持的核心方面之一，通常是导致复发的共同原因[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．因此，减少这种主观渴望是一个重要的目标，通过防止复发来提高戒断率，同时对AD患者的健康和生活质量产生负面影响。gydF4y2Ba
与此同时，在临床上可以观察到，患者试图通过摄入更多的高碳水化合物食物来减少他们的渴望，例如糖果。这一观察结果得到了研究结果的支持:葡萄糖水平和饮酒行为之间存在联系[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]，在戒断治疗期间，35名患者中有14名对糖的渴望增加[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．根据这些结果，摄入高碳水化合物的食物似乎可以减少对酒精的渴望，而且有理由认为，食欲调节激素在AD的潜在机制中起着至关重要的作用。特别是在渴望和复发方面，乙酰化胃饥饿素和胰岛素优先考虑，因为有证据表明，这些激素影响早期禁欲的渴望[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
胃饥饿素主要以胃粘膜神经内分泌细胞前促饥饿素的形式产生。在两个阶段的激活过程中，pre-pro-ghrelin被缩短为pro-ghrelin，然后通过蛋白水解裂解过程形成28个氨基酸的肽ghrelin [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．只有在翻译后乙酰化后，ghrelin才具有功能[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．胃饥饿素的释放和血浆中胃饥饿素浓度的增加促进了饥饿感。饱和时，胃饥饿素的血浆浓度降低[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
同时，有证据表明，饥饿素也在奖励系统中发挥作用，更准确地说，在中脑边缘多巴胺能通路中发挥作用，因此在AD的发展和维持中发挥作用[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．多巴胺能神经元从腹侧被盖区(VTA)投射到伏隔核(NAc)，腹侧纹状体(VS)，然后进入前额叶皮层(PFC) [gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．当多巴胺释放增加时，人们会更关注食物或酒精等刺激，而较少关注无关的环境刺激。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．饥饿素的乙酰化形式刺激这些多巴胺能神经元的活动，从而刺激中脑边缘奖励系统的活动[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．因此，胃饥饿素浓度越高，多巴胺能神经元的活性越高，对酒精相关线索的关注也越高。gydF4y2Ba
越来越多的证据强调在早期禁欲中乙酰化胃饥饿素和酒精渴望的正相关(回顾，见[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba])。我们自己的工作组的一项初步研究，包括41名早期禁欲期间的AD患者，证实了乙酰化饥饿素和主观渴望之间的正相关，其影响由线索诱导的中脑边缘反应介导[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．最近一项研究[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]证明了在早期禁欲期间乙酰化胃饥饿素血浆浓度显著增加，支持了我们工作组进一步研究的证据，假设在早期禁欲期间乙酰化胃饥饿素血浆浓度显著增加[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．例如，通过静脉注射胃促生长素会比服用安慰剂产生明显更高的食欲[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．胃促生长素受体拮抗剂的使用具有相反的效果:临床前动物干预研究表明，使用胃促生长素受体拮抗剂后，酒精偏好和饮酒量减少[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
初步研究表明，血浆中乙酰化胃饥饿素的浓度与纹状体和脑岛的大脑激活之间存在正相关[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba］．此外，一些研究假设静脉注射胃饥饿素会导致fMRI中酒精相关的大脑激活增加[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．然而，胃促生长素受体拮抗剂的系统管理阻止胃促生长素增加VTA和NAc中多巴胺的释放，从而降低酒精相关的提示反应性[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
除了胃饥饿素，有证据表明胰岛素也影响早期禁欲的渴望，尽管迄今为止很少有随机对照研究。然而，这一假设似乎是合理的，因为研究表明，健康参与者的胃饥饿素和胰岛素血浆水平呈负相关[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
胰岛素在胰腺中以胰岛素原的形式产生，然后分解为51个氨基酸肽和c肽。肽激素胰岛素也是食物调节的一部分，其主要功能是将葡萄糖从血液输送到细胞[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．胰岛素的分布导致血糖水平下降，因此在饭后使用葡萄糖作为能量来源是必不可少的[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
胰岛素受体位于VTA的多巴胺能神经元、纹状体(尤其是NAc和黑质)、下丘脑和杏仁核[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．由于这些区域与成瘾的发展特别相关[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]，我们认为除了胃饥饿素，胰岛素也在酒精依赖的形成和维持中发挥作用[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba］．胰岛素的释放抑制了VTA多巴胺神经元上的兴奋性突触，从而抑制了多巴胺能神经元的活动[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．因此，与饥饿素作用的研究结果相反，胰岛素浓度越高，多巴胺能神经元的活性越低，因此主观渴望就越低。gydF4y2Ba
支持理论假设，与安慰剂相比，戒烟患者鼻内注射胰岛素后对尼古丁的渴望显著降低[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．由于尼古丁和酒精使用的共同潜在过程，AD患者也可以得到类似的结果[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
关于胰岛素在中脑边缘线索反应中的作用的证据，胰岛素诱导VTA多巴胺神经元上兴奋性突触的长期抑郁(LTD)，因此降低了小鼠大脑中食物相关线索的焦点[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba］．一项临床前动物研究表明，向VTA注射胰岛素可减少NAc中可卡因诱导的多巴胺释放[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．基于这些结果，由于可卡因和酒精的中脑边缘奖励系统中多巴胺释放的共同潜在过程，可以在患有AD的人身上得出类似的结果[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba即使临床发现尚不充分。gydF4y2Ba
根据现有的证据，创新的治疗方法可以包括诱导上述激素的变化，从而改变渴望和中脑边缘线索反应性[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
然而，由于胃饥饿素受体拮抗剂或胰岛素注射对体重调节的预期副作用，以及显着的体重减轻的风险，长期管理是不可能的。然而，与临床观察结果一致，在需要时，诱导乙酰化胃饥饿素或胰岛素血浆浓度的变化可以作为减少急性渴望的短期治疗选择。为了达到这一目的，胃饥饿素和胰岛素的血浆浓度可以在生理上受到摄入食物或含葡萄糖溶液的影响，如本试验所述。从生理上影响这些血浆浓度的其他方法有胃胀气[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]和脂质摄入量[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]，如果存在葡萄糖摄入禁忌症(例如，葡萄糖代谢障碍，如糖尿病)，则特别相关。一项随机临床初步研究证明，强迫口服水(10分钟内1000毫升)会导致胃膨胀，随后会降低乙酰化胃饥饿素血浆水平，从而减少酒精依赖患者在早期戒酒期间的主观酒精渴望[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．根据这些有希望的结果，本论文描述了研究方案，并提出了一项随机、安慰剂对照、双盲交叉研究的方法，调查强制口服葡萄糖摄入对主观渴望和中脑边缘线索反应的影响。本研究旨在基于上述的理论假设，为临床观察到的AD患者早期禁欲中葡萄糖摄入益处的生理基础提供证据。本文遵循研究方案的SPIRIT指南[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
临床试验设计gydF4y2Ba
G-CuP(英文:Glucose - crave and Peptides)试验设计为单中心随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验，检查两个治疗组。gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 108名患有AD并接受标准住院治疗的患者(包括停药治疗、心理治疗个人和小组会议、技能培训、放松练习、运动、职业治疗、社会治疗、如果需要的话，药物治疗和康复计划)将在研究中进行检查。gydF4y2Ba
根据交叉设计，参与者将在禁欲的前7至21天的两个测量日进行两种调查条件(葡萄糖摄入量和安慰剂摄入量)。对于每个参与者，试验包括一次筛查访问S0 (T1前7 - 1天)和两次治疗访问T1(第0天)和T2(+ 3 - + 7天)。之所以选择交叉设计，是因为它被认为是临床试验的金标准。需要较少的研究参与者，即使是很小的干预效果也可以从统计学上证明，并且没有任何参与者被剥夺干预。进行双盲研究的目的是为了防止研究人员和受试者对研究结果产生偏见。gydF4y2Ba
临床试验设计的总体流程图如图所示。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
临床试验设计gydF4y2Ba
研究目标gydF4y2Ba
本试验的主要目的是评估强制口服葡萄糖摄入对摄入后70分钟(未进行fMRI测量)至100分钟(包括fMRI测量)内急性主观渴望变化的潜在影响，与安慰剂摄入相比，这种变化是由乙酰化胃饥饿素和胰岛素血浆浓度的变化所调节的(主要结果)。gydF4y2Ba
此外，该研究还检查了在面对酒精相关线索时，强制口服葡萄糖摄入对fMRI中脑边缘线索反应性的影响，更准确地说，与安慰剂摄入相比，在酒精线索和中性线索呈现期间，中脑边缘奖励系统中的神经大脑激活(血氧合水平依赖(BOLD))(次要结果)。gydF4y2Ba
基于迄今为止的研究现状，提出以下假设:gydF4y2Ba
- 1.gydF4y2Ba
强迫口服葡萄糖摄入导致主观酒精渴望的减少，这是通过减少乙酰化胃饥饿素血浆浓度和同时增加胰岛素血浆浓度来调节的。gydF4y2Ba
- 2.gydF4y2Ba
fMRI显示，在与酒精相关刺激(提示反应性)对抗后，强迫口服葡萄糖摄入导致中脑边缘奖赏系统的激活减少，这是由乙酰化胃饥饿素血浆浓度的降低和胰岛素血浆浓度的同时增加所调节的。gydF4y2Ba
- 3.gydF4y2Ba
主观酒精渴望的减少，中脑边缘奖励系统线索反应性的降低，与乙酰化胃饥饿素血药浓度的降低，如胰岛素血药浓度的增加呈正相关。gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
招募应在提供酒精戒断治疗的德国医院进行，以检测早期戒断患者的渴望和中脑边缘线索活动的干预相关差异。因此，招聘工作在曼海姆(CIMH)中央精神卫生研究所的成瘾行为和成瘾医学系，以及威斯洛赫(PZN)北巴登精神病学中心的合作部门进行，作为Feuerlein转化成瘾医学中心(Feuerlein CTS)的一部分。这两家诊所都是精神病医院，符合最高的治疗和研究标准，设有专门的成瘾行为和成瘾药物部门，包括专门的戒酒治疗病房。gydF4y2Ba
根据初步研究选择以下纳入和排除标准[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba并确保有代表性的酒精依赖患者群体。gydF4y2Ba
入选标准gydF4y2Ba
本研究检查了来自CIMH和PZN住院单元的18至65岁的男性和女性患者。他们必须符合ICD-10的酒精依赖标准[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]，并已在医生监督下完成了至少5天，最多21天的苯二氮卓类药物脱毒。参与者必须能够参加有监督的酒精接触会议和功能磁共振成像测量。所有参与者在被纳入研究前必须给予书面知情同意。gydF4y2Ba
排除标准gydF4y2Ba
该研究排除了ICD-10中除酒精依赖、尼古丁滥用或依赖、轻度或中度抑郁发作、复发性抑郁症、当前发作轻度或中度以及适应障碍外，符合任何轴i型精神障碍的患者。此外，尿液药物筛查阳性;除抗抑郁药和低效抗精神病药外，目前精神药物的摄入量;或者自杀倾向导致被排斥。该试验不排除患有上述共病和药物治疗的参与者，因为它们通常与酒精依赖同时发生，并且是典型的酒精依赖患者的代表群体[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
此外，由于葡萄糖对血糖水平的预期影响，患有碳水化合物代谢紊乱(如糖尿病)的患者被排除在外。由于葡萄糖和安慰剂溶液的成分而对苦杏仁香气或甜蜜素钠过敏的患者也被排除在外(详情请参阅“gydF4y2Ba干预gydF4y2Ba”一节)。进一步的排除标准是满足任何进行功能磁共振扫描的禁忌症(例如，纹身、金属植入物、怀孕或幽闭恐怖症)以及同时参加另一项临床试验。gydF4y2Ba
纳入和排除标准的筛选包括DSM-V的结构化临床访谈(SCID-5-CV)，它表现出高可靠性和特异性，以及有效性，并在临床和科学实践中得到了证实[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．SCID-5-CV由一位经验丰富的心理学家进行。此外，由接受过本研究专门培训的医生进行体检，以控制参与研究的禁忌症，特别是fMRI排除标准。在筛查当天，药物和怀孕测试是必须的。gydF4y2Ba
招聘gydF4y2Ba
在CIMH的住院单位和合作医院PZN招募参与者。招聘流程于2020年8月开始，可能于2023年1月完成。招募工作由经过专门培训的心理学家和医生进行。参与者的招募过程得到了传单的支持，以提高人们对这项研究的认识。gydF4y2Ba
组织和监督招聘过程gydF4y2Ba
这项研究由中国国际医学研究院协调。首席研究员Anne Koopmann博士和研究负责人Lea Wetzel负责研究组织。他们还组织招募，联系研究参与者，协调研究人员的合作。整个研究团队每月召开会议，以保证质量和流程优化。gydF4y2Ba
随机和盲法gydF4y2Ba
根据交叉设计，所有受试者都经历了两种调查条件，葡萄糖和安慰剂条件。参与者由海德堡大学医学中心药房的独立药房员工以等概率(1:1的比例)随机分配到治疗顺序(葡萄糖-安慰剂/安慰剂-葡萄糖)，使用RITA版本1.31软件(治疗组随机化，Evidat，德国)和区块随机化方案，区块大小为6。所有参与者将获得一个唯一的匿名识别号码，用于研究文件，以确保匿名性。gydF4y2Ba
这项研究是在双盲条件下进行的，因此研究人员和参与者都不知道这项任务。只有不直接参与数据收集的研究经理才知道条件的顺序。盲法将持续到所有108名受试者完成研究，数据库被锁定为止。在需要了解治疗情况的医疗紧急情况下，研究人员可以打开密封信封，以揭开研究情况的秘密。gydF4y2Ba
干预gydF4y2Ba
葡萄糖与安慰剂的摄入量gydF4y2Ba
在每个干预日，参与者接受高浓度葡萄糖溶液(80克葡萄糖溶解在200毫升水中)或安慰剂溶液(1.6克甜蜜素钠溶解在200毫升水中)。两种溶液都含有相当程度的甜度，可能的口味差异被苦杏仁调味剂平衡了。液体量的选择是为了防止任何体积对胃饥饿素血浆浓度的影响，从而防止渴望或提示反应性[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．干物质由海德堡大学医学中心的药房提供，并在考试当天由训练有素的研究经理溶解在水中。该溶液必须在10分钟内口服。gydF4y2Ba
根据以往的试验[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]，所有参加者在检查期间将照常接受治疗。参与者应像往常一样继续固定剂量的药物摄入。然而，如果预计参与者在干预阶段将需要新的药物，如抗焦虑药或预防复发药物，如果他们已经进入研究，他们将没有资格进入研究或需要立即被排除。所有参与者将在最后一个检查日后留在CIMH或PZN的住院病房至少24小时，以监测任何可能的副作用，如增加渴望。gydF4y2Ba
酒精暗示暴露环节gydF4y2Ba
在酒精提示暴露阶段，参与者将被暴露在他们最喜欢和最常喝的酒精饮料中，以增加参与者的主观渴望。酒精提示暴露在以前的研究中已经建立和验证;详情见Koopmann et al. [gydF4y2Ba45gydF4y2Ba］．暴露环节由经过临床培训的工作人员进行，并受到监督，以确保环节的标准化。gydF4y2Ba
数据收集和结果测量gydF4y2Ba
试验设计包括人口统计学和心理测量数据评估、渴望自我报告、酒精提示暴露、功能磁共振成像测量和实验室血液测试(见图)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba［gydF4y2Ba41gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba
G-CuP研究方案的SPIRIT图gydF4y2Ba
在葡萄糖摄入后70分钟(没有fMRI测量)和100分钟(包括fMRI测量)内的渴望变化，作为主要结果，将在每个测量日开始时通过酒精冲动问卷(AUQ)和试验期间8个时间点的视觉模拟量表(VAS)测量。AUQ由八项关于参与者对酒精消费的感受和想法的陈述组成。VAS量表包括这样一个问题:“此刻你对酒精的渴望有多强烈?”李克特量表包含11个问题，从“0 =不渴望”到“10 =最渴望”。gydF4y2Ba
fMRI测量用于检查作为次要结果的中边缘线索反应性。测量首先在3-T MAGNETOM Trio全身层析仪(Siemens, Erlangen, Germany)上进行，并于2021年12月在CIMH的3-T MAGNETOM Prisma全身层析仪(Siemens, Erlangen, Germany)上进行升级。除了fieldmap和定位器，闭眼功能静息状态扫描和t1加权解剖MPRAGE扫描，扫描会话包括验证的范例ALCUE [gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]和NiCUEtin [gydF4y2Ba47gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
由于AUD和尼古丁消费之间的高共病性，以及联合消费可能产生的附加奖励效应，因此检查了尼古丁相关的中边缘刺激反应性[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．此外，参与者还被要求在实验期间用视觉模拟量表对他们当前的酒精或尼古丁渴望进行评分。gydF4y2Ba
此外，各种自我评估问卷(见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)进行评估，以检测可能影响乙酰化胃饥饿素和胰岛素血浆浓度、主观渴望和中脑边缘线索反应性关系的协变量。gydF4y2Ba
为了观察乙酰化和总胃饥饿素(如胰岛素)血浆浓度的变化，在两种研究条件下，每个参与者在2小时内(大约每10分钟)采集8个血液样本(9毫升)。所有样本均采用留置静脉插管(Vasofix®Braunüle®1.30 × 45 mm G 18 green, FEP)， EDTA钠抗凝(全血1 mg/ml, Sarstedt, S-Monovette®9 ml，含凝血活化剂的血清，92 × 16 mm)，然后立即在冰上冷却。等离子体由内部生物库处理，在4000度的离心机中更精确地分离gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C温度下加热10分钟。然后将等份填充到2 ml Protein LoBind管中，并立即冷冻并在−80°C下保存，直到分析时。随后，在收集了所有纳入患者的数据后，将在埃尔兰根大学医学中心精神病学和心理治疗系的分子神经生物学实验室进行激素分析。gydF4y2Ba
样本大小gydF4y2Ba
根据强制口服葡萄糖摄入后主观渴望的变化作为主要结果，进行了样本量计算。根据初步研究[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]，计算95%置信水平(单侧)的置信下限为基础效应量0.38。转移到交叉设计的量表上，这对应于0.76的效应量。应用于未配对的gydF4y2BatgydF4y2Ba-检验显著性水平为5%(双侧)，幂为90%，agydF4y2BaNgydF4y2Ba0gydF4y2Ba76个结果。假设研究期间的辍学率为30%，gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 108例患者应纳入实验。我们有理由假设，为主要结果计算的病例数量也足以用于fMRI数据，因为先前的研究表明，大脑激活变化的效应量显著高于行为研究中变化的效应量[gydF4y2Ba57gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
统计方法gydF4y2Ba
记忆、心理测量和激素数据的统计分析gydF4y2Ba
为了分析记忆、心理测量和激素数据，将使用IBM SPSS统计软件(统计- Windows高级统计，版本26,IBM公司，阿蒙克，纽约州)。描述性数据将显示为统计平均值(平均值)与标准偏差。为了检验作为主要结果的渴望的差异，一个未配对的gydF4y2BatgydF4y2Ba-测试将会进行。为了确定渴望、胃饥饿素和胰岛素血浆浓度在测量日和测量日之间随时间的变化作为主要结果，将计算包含测量重复和交叉设计的混合线性模型。胃饥饿素和胰岛素血浆浓度变化与渴望之间的关联将使用皮尔逊相关系数计算。gydF4y2Ba
功能磁共振数据的统计分析gydF4y2Ba
为了分析fMRI数据，将使用在Matlab R2020a (MathWorks, Natick, USA)下运行的SPM12 (Wellcome人类神经成像中心，伦敦大学学院神经病学研究所，英国)。预处理将包括运动校正，蒙特利尔神经学研究所(MNI)模板的归一化，以及使用全宽8毫米全宽半最大(FWHM)的各向同性高斯核进行空间平滑。之后，将在一般线性模型中对每个参与者进行模拟实验条件(酒精相关刺激、中性刺激、通过VAS评分阶段)的一级分析(受试者内部)。由此产生的对比图像将被纳入二级分析(受试者之间)，进行关于使用配对的群体和时间影响的诱导大脑活动gydF4y2BatgydF4y2Ba测试。为了控制多重统计检验，家族误差概率(FWE)将设置为pFWE < 0.05。胃饥饿素和胰岛素血浆浓度与线索诱导的大脑激活之间的关联将使用多元回归分析来计算。gydF4y2Ba
风险评估、风险管理和缺失数据gydF4y2Ba
由于所选择的研究设计(包括两次fMRI测量在内的两种调查条件的交叉设计)，存在参与者在第一天测量后过早放弃试验的风险。辍学率高于50%者，只计算每个个案第一天考试的资料。由于随机化的原因，分析干预组第一天的数据和对照组第一天的数据，应该得出可比较的研究人群。由于计划的学习课程，有一个风险，包括参与者过早地放弃考试在测量日。只有至少50%的参与者仍在参与的测量点的值将被包括在内。gydF4y2Ba
保密性和数据质量gydF4y2Ba
为保证数据质量，问卷采用电子方式填写，并自动存储在研究数据库中。其他数据，如任何偏离研究方案的数据，将最初记录在纸质文件上。然后，数据将迅速转移到存储在密码保护数据驱动器上的电子表格中。数据录入和管理将由其中一名研究协调员完成，并由至少一名其他研究人员进行复核。临床试验中使用的所有源文件和数据表将不包括任何患者识别信息。研究数据将以密码锁定的方式存储在与参与者个人信息分开的服务器上。所有与研究有关的信息将按照当地伦理委员会的要求保存10年。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
酒精依赖是一种疾病，通常与长期的病史、身体后遗症和治疗后的高复发率有关。特别是，受试者的渴望会导致这些复发[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．不幸的是，近年来尝试的新药物或干预措施对复发率的影响很小。鉴于我们研究小组的另一项令人鼓舞的研究结果，该研究表明，在胃促生长素调节下，强迫大量摄入后，渴望的减少[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]，在类似机制的背景下，葡萄糖溶液的使用对于短期减少酒精依赖患者的渴望非常有希望。gydF4y2Ba
目前的研究，通过其交叉设计，将使我们能够评估葡萄糖溶液在减少患者对酒精的渴望方面的整体疗效。此外，我们将能够评估当酒精相关刺激出现时，强迫葡萄糖摄入是否也会导致中脑边缘线索反应性的降低。在这项随机对照试验中评估的干预措施旨在为酒精依赖患者提供方便和易于使用的方法。如果结果为阳性，葡萄糖溶液摄入可由患者自行服用，作为一种急性、快速作用、易于使用和具有成本效益的技术，可迅速减少急性病例的主观酒精渴望，从而防止复发。gydF4y2Ba
试验状态gydF4y2Ba
协议版本1,06/01/2022。试验正在进行中，参与者正在积极招募中。招聘于2020年8月开始，将于2023年1月左右完成。gydF4y2Ba
数据和材料的可用性gydF4y2Ba
个人身份去识别的数据将被公开;特别是，作为研究结果基础的个体参与者数据将提供相应的数据字典。二级结果数据将在在线存储库中提供一个聚合组级别的数据。个人数据将与提交方法上合理建议的研究人员共享(发送给试验的主要研究人员)。gydF4y2Ba
改变历史gydF4y2Ba
11月10日gydF4y2Ba
对本文的更正已发表:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1186/s13063-022-06888-4gydF4y2Ba
参考文献gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
我们要感谢Ulrike Schmid的英文编辑。gydF4y2Ba
对于出版费用，我们感谢Deutsche Forschungsgemeinschaft(德国研究基金会)在“开放获取出版”资助计划以及海德堡大学的财政支持。gydF4y2Ba
传播策略gydF4y2Ba
个人去识别数据将被公开，特别是作为研究结果基础的个人参与者数据将被提供相应的数据字典。二级结果数据将在在线存储库中提供一个聚合组级别的数据。个人数据将与提交方法上合理建议的研究人员共享(发送给试验的主要研究人员)。gydF4y2Ba
资金gydF4y2Ba
由Projekt DEAL启动和组织的开放获取资金。该研究由德国研究基金会(Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG, Kennedyallee 40,53175 Bonn)发起，研究期为2020年5月1日至2023年4月30日(资助号KO5962/1-1)。这项试验的资金包括整个研究准备和研究实施，包括招募患者、试验使用的葡萄糖和安慰剂溶液、会议、中央组织费用、教育补助金和设备。资助来源在研究设计中没有任何作用，在研究执行、分析、数据解释或提交结果的决定过程中也不发挥任何作用。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
AK和FK构思了这项研究。AK、PB、WS、SVK、JMB、IR和LW发起研究设计，AR和MP协助实施。AK, PB, MP和AP提供临床试验设计方面的医学专业知识。LW和AR提供了心理学专业知识。IR和SH提供他们在数据管理和统计方面的专业知识。招聘由LW, AR和AK进行。AK和LW是研究的首席研究员，LW是博士生，也是研究方案的主要作者。所有作者都对研究方案的完善做出了贡献，并批准了最终的手稿。gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
伦理批准并同意参与gydF4y2Ba
该研究得到了当地伦理委员会的批准(德国海德堡大学曼海姆医学院伦理委员会第二;参考编号:2019-1130N)。对方案的任何可能影响研究进行或可能影响患者安全的修改，包括研究目标、设计、患者群体、研究程序或重大行政方面的更改，将以书面修正案的形式提交给伦理委员会。gydF4y2Ba
在测量前，所有参与者根据《赫尔辛基宣言》提供书面知情同意，所有程序和风险均由经过培训的经伦理委员会批准的研究人员详细解释。参与者可以随时撤回他们的同意，而不会产生负面后果。gydF4y2Ba
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主办方或其他方面对发表没有任何限制。gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者宣称他们之间没有利益冲突。gydF4y2Ba
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伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
这篇文章的原始版本进行了修改:作者在作者名字Patrick Bach中发现了一个错误。gydF4y2Ba
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关于本文gydF4y2Ba
引用本文gydF4y2Ba
韦策尔，L.，普尔拜克斯，M.，里格勒，A.。gydF4y2Baet al。gydF4y2BaG-CuP:在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究的酒精依赖研究方案中，强制口服葡萄糖摄入对酒精渴望和中脑边缘线索反应性的影响。gydF4y2Ba试用gydF4y2Ba23gydF4y2Ba， 693(2022)。https://doi.org/10.1186/s13063-022-06626-wgydF4y2Ba
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- 功能性磁共振成像gydF4y2Ba
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