监测进展情况，包括知情同意:从疫情期间在UKCRC注册临床试验单位进行的COVID-19试验和其他试验中学习

COVID-19大流行影响了临床试验的管理方式，既包括现有项目组合，也包括快速开发的COVID-19试验。负责监测试验的发起人或委托组织需要考虑和实施替代的工作方式，因为国家感染风险需要限制工作人员和公众的活动，由于研究人员转移到临床区域，减少了临床人员资源，并且由于工作人员转移到家中工作，修改了发起人和赞助商代表的工作安排。

在大流行期间，各组织往往单独开展工作，快速跟踪开展临床试验所需的缓解措施;本文描述了来自英国临床研究合作(UKCRC)临床试验单位(CTUs)的一组监测领导的许多经验。

UKCRC监测任务和完成小组由来自9个ctu的监测负责人组成，多次开会以确定COVID-19如何影响临床试验监测。知情同意作为一个具体问题包括在本文中，因为在试验监测计划(tmp)中经常需要审查完整的同意文件。监控的定义包括现场监控、中央监控或/和远程监控。

为了保护患者的安全和试验的完整性，并确保方案得到遵守，监测通常最好由中央、远程和现场监测相结合来完成。但是，如果无法进行现场监测，则仅使用中央或中央和远程监测就可以找到可行的解决办法。经第三方同意或通过远程方式同意是合理的。将关键数据集最小化可以减少站点和CTU员工的工作量。COVID-19导致的家庭工作使电子试验主文件(tmf)更具吸引力。允许网站在方便的时候预订和参加礼仪培训已经取得了成功，值得在未来许多网站进行试验。

COVID-19在英国的到来迫使人们考虑并改变与监测相关的临床试验的进行方式。一些已开发的做法将对其他流行病有用，其他做法应纳入常规使用。

监测在临床试验中用于保护参与者的权利和福祉;确保数据准确、完整和可核实;并确认试验是按照方案、良好临床实践(GCP)原则和相关监管要求进行的[1，2］．ctu对特定试验进行的监测类型由风险评估决定[3.并在试验监测计划中进行总结。

通常提倡基于风险的监测[1，4，5］．监测不是在整个试验过程中例行监测，而是针对预先定义的试验风险，以及在活动阶段变得明显的风险。药品和保健产品监管局(MHRA)和其他机构已发布关于风险比例方法的指南[6］．

2020年3月，COVID-19大流行产生了全球影响。英国的审判者必须适应和定义新的工作方式。虽然一些学术赞助者制定了大流行/流行病标准操作程序，但没有一个在实践中使用。COVID-19试验的设计和启动速度很快，包括RECOVERY-RS试验(ISRCTN16912075) [7]在草案出台10天后招募了第一位患者。随着审判行为的其他领域不得不适应大流行，监测也必须如此。大流行的两个实际方面是，为了限制COVID-19的传播，医院不允许非必要工作人员进入，医院内的研究人员被重新部署，以确保优先考虑临床护理。这导致大多数试验无法进行常规现场监测。在COVID-19试验中，仍需要监测，但使用纸质文件(包括知情同意，见表)1)成了一个挑战。医院通过不允许纸张离开COVID-19区域或将纸张的释放推迟特定天数来缓解纸质文件的交叉污染。在本文中，我们报告了英国临床研究协作(UKCRC)监测任务和完成小组在大流行期间对COVID-19试验和非COVID-19试验进行监测的经验。该组成员为9个临床试验单位(CTUs)监测线索。其中一些经验教训是针对COVID-19试验或类似感染/传播模式的试验的，一些经验教训是针对大流行期间开展的非COVID-19试验的，还有一些经验教训可在COVID-19大流行后用作常规工作。知情同意作为一个具体问题被包括在本文中，因为在试验监测计划(tmp)中经常需要审查知情同意的过程和文件。现场监测、集中监测、远程监测和知情同意的定义见表1．

在传染病环境中，患者可能有同意的能力，但在获取这方面的书面证据方面存在实际限制。例如，患者信息表和同意书的硬拷贝可以进入病房，但由于纸质文件有感染传播的风险，一旦签署就不能离开病房。关于同意的各种解决方案已经被考虑并纳入了COVID-19治疗研究的试验中，如表中所述2．

在开展COVID-19试验期间，几位ctu利用了与卫生研究管理局(HRA)的早期和持续沟通，以确保同意过程的规划是最佳和现实的。由于现场资源有限，以及与COVID-19“红色区域”、有意识/无意识患者以及与亲属面对面接触受限(没有)相关的各种挑战，这些调整是必要的。有一些既定的程序可以从缺乏同意能力的成年人身上借鉴。11]和未成年人[12未经同意就进行临床试验

一些COVID-19试验设计(包括多个主要目标的平台试验)具有创新性，因为它们需要考虑几种征得同意的选项(表2)2）.

在全球大流行的情况下，非必要工作人员进入试验地点可能受到限制，因此可能无法进行现场访问。在英国COVID-19大流行期间，HRA建议试验团队考虑需要立即进行哪些监测，而不是可以推迟进行哪些监测。只要不增加场址的负担，HRA允许在不修改议定书的情况下作出替代监测安排(如果议定书中规定了场址级时间表)。风险评估和/或监测计划可能需要调整，以接受一些在通常情况下可通过现场监测审查减轻的风险。所有文件备注、监测缓解措施和SOP偏差应与相关质量保证(QA)团队讨论，监测访问报告(mvr)必须准确地说明发生变化的原因。更新的研究风险评估也应与QA团队、首席研究员(ci)和赞助商进行讨论。应对关键数据点进行风险评估，以确定错误的可能性，以及这些错误是否可以通过集中监测方法检测到或简单地接受。也可以在不需要查看源数据的情况下发现错误，并且可以通过实时检查CTU工作人员输入电子病例报告表格(eCRF)的数据进行检查，如果发现明显错误，或发现丢失的关键数据，可以直接与试验现场进行澄清(常规数据管理)。如果不能通过这种方式接受或减轻这些风险，则需要采用远程监控方法，其中可能包括远程源数据验证(SDV)或源数据审查(SDR)。远程监控可以通过多种方式实现，但严重依赖于现场输入，因此受到现场容量的限制。 It may be possible that sites, particularly those experienced in early phase work, may be able to perform SDV within their usual process and experience. We have experience of sites, taking on the SDV task in this way for COVID-19 trials, utilising independent staff and a robust process. Given limited resources at site currently, this option may be limited to COVID-19 trials rather than non-COVID-19 trials but offers an option in a post-COVID-19 era.

直接访问提供给监控器的远离现场的现场电子健康记录(EHR)，可以在很少现场输入的情况下进行监测。它可能会产生保密性问题，而且只有在设置电子病历时考虑到这种访问权限时才可行。需要考虑访问的地点，例如开放式办公室、公共空间或其他未经授权的人可以查看敏感信息的地点。主办机构和赞助商(如果适用的话，需要他们的Caldicott监护人提供意见)需要提供明确的说明，说明在哪里可以访问什么内容，以及监控器将遵守的协议。可以接受从家里访问，只要有一个私人的地方可以做到这一点。访问电子病历的设备必须具有足够的安全性，如适当的防火墙、安全的登录和密码等，并且不能处于无人值守和可访问的状态。指示不应允许打印、电子邮件或下载任何记录，或应在系统内禁用此功能[13］．我们最近的经验是，英国国家卫生服务(NHS)信托基金已经实现了这一点。这种方法非常有效，并且不会增加试验点的负担，因为监测员可以在没有现场工作人员输入的情况下访问数据并进行审查，而不是在审查结束时提供访问和解决关键问题。

对于非常少量的数据和试验，提供了匿名源文件。站点编校源数据的负担很大，而且这种方法在编校和复制过程中容易出错。EMA指南指出，以这种方式监测的文件需要现场复核[10］．因此，只有在现场有足够的工作人员时间的情况下，这才有可能成为一种临时措施。

另一种远程监控方法是使用视频会议，现场工作人员使用安全的会议平台和屏幕与监控器共享健康记录。一些试验点正在考虑在无法向监测员提供直接访问电子健康记录的情况下采用这种办法。由于在整个审核过程中，站点工作人员需要访问记录并共享他们的屏幕，这对站点来说是一个很大的负担。也有轶事经验，一些网站不允许使用视频会议，因为数据保护问题和NHS当地政策;允许使用哪些系统(如果有的话)存在站点差异。

使用监控清单的电话监控以前曾被使用过，并且发现很有用，但这种方法依赖于站点容量。源文档没有被特别地审查(SDV是不可能的)，但是讨论可以提供机会来确定关注点和支持站点。

另一种办法是由现场填写调查表、现场质量控制检查表和必要文件，并送交监测员。这种方法是有限的，因为站点的容量用于完成检查清单和扫描和电子邮件文档。以前已经发现它对临床试验药品(IMP)问责制有用，并且在药房资源没有重新部署的场所可以接受。

如果采取了上面概述的程序之一，那么还需要考虑触发现场监测访问的程序。如果不可能进行这些访问，则应概述其他行动，如与现场工作人员电话联系以评估遵守/问题和/或上述其他类型的远程监测活动。

表格3.提供电话和视频会议远程监控的更多细节。

对于从一开始就计划进行远程监测的试验，这应反映在方案、风险评估和知情同意中。

如果不可能进行现场监测，也不可能进行远程监测，则可以考虑基于风险的集中监测。通过这种监测方法，申办者应确定与试验有关的主要风险，并制定一种集中审查这些风险的方法。首先，重点应放在患者安全、主要结果测量数据和任何其他被认为至关重要的数据上。一个来自反恐组的例子是关注与病人安全有关的数据。在每月的试验管理小组(TMG)会议上，对与不良事件和方案偏差相关的数据进行了整理和审查，其中考虑了事件的频率和类型以及提交的数据的质量。任何引起TMG关注的问题都触发了与现场首席调查员的电话联系，并在必要时进行进一步调查。数据监测委员会(DMC)也每月召开一次会议，目的是独立审查安全数据。这种方法需要及时提交来自站点的数据，以便快速识别新出现的触发器。

请注意，在COVID-19大流行期间对所有研究的监测可能会由于条件的变化而导致监测计划的偏离和更新。

由于一些远程监测方法可能会增加参与场址的负担，再加上需要对数据的完整性和准确性有信心，一个重要的考虑因素是所要求的数据的数量和复杂性。

人们早就知道，收集非必要数据会增加参与网站和赞助商的负担，现在这一点开始被量化。Fougerou-Leurent等人的最新数据[14]表明所收集的数据中只有13%是关键数据项，Crowley等人。[15]发现5%的项目与试验的主要结果有关。

如果收集到的数据可以减少到被认为是关键的数据，这将减轻CRF完成地点和监测发起人的负担。数据收集的减少对CTU也有广泛的好处，包括简化和更快速的CRF和数据库开发，更有效的数据管理和统计分析，以及与本次审查最相关的，需要监测的数据点更少。RECOVERY-RS在试验管理组(包括试验统计学家)、编程团队和QA团队之间达成一致后，尽可能简化了数据收集。

如果COVID-19大流行能够长期为临床研究带来一个好处，那么尽量减少数据收集将是一个影响广泛、互利的过程改进。

尽管数据最小化的要求已经确定，并嵌入了《2018年数据保护法》，但大流行鼓励试验开发团队比以前更多地考虑数据最小化。这在很大程度上是由于大流行的临床影响，当时现场工作人员承受着极大的压力，因此尽可能减少数据是至关重要的。

为了限制COVID-19区域内的纸张污染，以及由于参与地点的工作人员资源减少而造成的临床试验负担，需要对试验管理进行其他调整。COVID-19试验的例子包括通过电话完成验证的患者报告结果测量(PROMs)工具，而不是患者直接填写表格。这可以由现场的研究人员进行，如果病人同意，也可以由CTU的工作人员进行。

COVID-19试验在讨论患者在何处和如何被确定和确认为COVID-19阳性时也提出了额外的考虑。这部分是由于关于筛查、筛查可用性和假阴性率的国家情况的迅速变化，以及在确认合格后如何管理患者，因为不需要临床护理的患者不鼓励到医院就诊。这些问题对监测提出了挑战。

在发起者或中心级别，试验主文件(tmf)通常是基于纸张的。随着许多反恐组工作人员搬到家中工作，需要采取一些缓解措施。在某些情况下，这涉及到考虑和实现电子TMF。

虽然以前有部份培训师使用视像会议设施进行工地启动视察，而非实地视察[16]，在COVID-19大流行期间，这已成为站点启动的唯一解决方案。基本结构类似于面对面的siv，包括一组全面的幻灯片，临床和试验管理团队的现场演示，以及提问的机会。熟悉的结构使试验团队能够以既定的方式开发材料，但随后调整交付以适应当前环境。同时为多个站点运行会议还可以使站点受益于从同时参加会议的其他站点学到的共享最佳实践。

在RECOVERY-RS试验中，建立了一个大型的站点设置团队，siv在每个工作日每天三个时间段进行。在网站上发布广告，提供预订详细信息。这对试验团队和现场工作人员来说成本和时间都很有效，并使多个现场同时接收SIV。它还使多个站点工作人员能够从多个位置参加不同的SIV时段，以适应工作量和可用性。在明确的会议指导下，一个独立的团队成员管理视频会议管理，通过“聊天”功能发布问题，会议顺利进行，尽可能地复制了面对面的会议。

应始终采用风险成比例的方法，以确保对现场工作人员的足够经验和培训进行监督，目前的情况可以提供一个机会，使监督更具体地针对每一项试验。如果首席研究员(PI)或研发部门可以确认所有(或任何)现场员工的简历和GCP证书都在现场，则不一定总是需要收集。PI负责对他们的研究团队进行培训和经验丰富。同样，可以实施特定于研究的培训要求的层次结构，要求一套核心的研究培训仅由PI完成并签字，PI监督确认现场工作人员接受了适当的培训以在试验中发挥作用。网站可以是提供和记录培训的有用工具，也可以作为文档存储库，以及网站传统的试用推广职责。培训材料可以通过电子方式提供给各个站点，培训模块可以在线“签字”，不再需要纸质副本，同时对每个站点的培训状态进行集中监督(可能也不需要单独的授权日志)。这有助于在当地设置站点，使工作能够在个人方便的时间完成，而不需要打印设施或转移文书工作。

许多ctu将资源重新分配给COVID-19试验开发，工作人员在短时间内贡献了许多小时，与许多个人和组织(制药公司、实验室、临床医生、政府)合作，齐心协力，将试验想法快速转化为可靠的试验提案，在短短几周内制定了方案。在整个过程中，MHRA和HRA均可在提交前进行早期讨论，以确保提交后能够迅速获得批准。在大多数情况下，MHRA和HRA的批准在几天内发布，包括国家法定假日。COVID-19试验还需要通过其他步骤，主要步骤是紧急公共卫生(UPH)优先批准，确保各站点优先处理政府认为具有高优先级问题的COVID-19试验工作。由于对UPH批准的压倒性需求，他们的审查有时与MHRA和HRA的审查并行进行，以保持试验建立的势头。

由于建立COVID-19研究的速度，要求监测员快速跟踪试验风险评估和后续试验监测计划，包括考虑由于场地访问限制和尽量减少场地资源需求而造成的缓解。在当时的英国，这种做法几乎没有先例，这意味着许多赞助商都在“三思而后行”，为新出现和不断演变的挑战提供务实的解决方案。

早期试验需要审查安全审查委员会(SRC)的流程，通常的做法是对正在讨论的数据进行完整的SDV，以告知剂量的增加。已经考虑了特定于试验的缓解措施(例如，如前所述的现场执行SDV)。

虽然在加快开发复杂试验方面取得了重大成就，但这一过程中仍有一些不太积极的方面。加快方案开发和试验设置进程需要大量资源分配，在大多数情况下，这是由长期在夜间和周末工作的有经验的工作人员完成的。同样，试验一旦获得批准，就需要频繁修改，以考虑到不断变化的大流行形势、新出现的安全信息和不同医疗机构的不同流程。这些对风险评估和监测计划的影响使得赞助商、ctu和站点的管理具有挑战性。

许多赞助商和网站在大流行开始时暂停了试验招募，积极参与招募试验的网站决定已招募的患者是否能够继续治疗和随访。实施了基于风险的方法，并审查了协议流程。例如，临床医生/患者的电话而不是医院门诊，将患者的护理转移到其他医疗保健提供者，在患者家中提供临床试验药品(IMP)，以及使用经过验证的保险箱邮寄样品。这些行动需要改变数据的中央监控，例如需要增加偏差的度量报警阈值。通常情况下，数据的SDV已经停止，默认监控为中央和远程监控，但如果条件允许，预计这将重新开始。

最后，当发起人和ctu计划重新启动试验时，他们应该考虑COVID-19影响试验的可行性评估，评估试验人群、干预措施和结果是否/如何受到影响，以告知试验是否能够重新启动，以及是否需要进行任何更改。尽早与试验场工作人员和研发办公室进行公开接触是很重要的。试验开始和变更决定可能需要试验风险评估和数据监测计划的更新。站点需要承诺进行必要的监控，如果站点不能，则可能需要考虑保持站点的招聘;这种能力审查通常是场址级风险评估的一部分，在重新开放之前很可能需要进行这种评估[17］．

随着COVID-19在英国的到来，需要迅速创建COVID-19试验并开放招募，试验的监测方面必须迅速发展和适应。英国政府关于进行临床试验的公告[18]， hra [19]和EMA [10都很有帮助，但并不详尽。反恐组的工作人员需要解释指导并为自己的反恐组做出决定。对知情同意程序、收集的数据以及建立网站的方法进行了修改。在新的气候条件下考虑了风险，以便在不进行实地考察的情况下进行监测，或对场地造成不必要的负担。其中许多变化可能会继续下去。对于未来的所有试验，各站点可以在方便的时候访问训练，并将其以电子方式记录下来，并通知PI，以便他们能够以知情的方式分配任务。对于许多站点的试验，站点启动访问可以定期进行，人员可以在有能力时加入。数据集应该最小化，患者可以使用在线同意书(eConsent)。在监测方面，可以建议我们重新考虑对现场监测的过度依赖，更多的研究工作可以集中在优化中央监测上，从而将现场负担降至最低。随着电子患者记录系统的发展，如果站点能够确保其电子患者记录系统能够为试验工作人员提供远程访问，仅限于特定的试验参与者，则将启用监测。 If this is not possible in the short term, site organisational risk assessments could take place to allow access to be given in the interim with data protection principles upheld.

ctu建立COVID-19试验的速度和效率得到了HRA、MHRA和UPH相应评估速度的补充。然而，应该指出的是，高速度的设置是以反恐组工作人员的高强度工作时间为代价的，以及多次协议和文件修改为代价的，这在大流行情况之外是低效和不可取的。一些效率改进可能会继续;例如，利用从COVID-19试验中获得的经验有效地创建文件(例如同意选项)、最大限度地减少数据收集、开发数据库库文件以及更好地理解SIV选项。

我们的论文仅报告了九个英国crc注册的ctu的经验，并且仅报告了审判行为监测方面的经验。非ctimp和苏格兰法规的差异并不总是明确说明。然而，我们希望它能帮助其他人在大流行期间建立COVID-19或管理非COVID-19试验，并为考虑更广泛地改变临床试验的进行提供一些材料。

Gavin Perkins和Danny McAuley (RECOVERY-RS Co-Cis)同意引用RECOVERY-RS。

置信区间:

首席研究员

CRF:

病例报告表

CTIMP:

临床试验研究药品的临床试验

反恐组:

临床试验单元

简历:

简历

DMC:

数据监察委员会

eConsent:

使用任何电子媒体通过电子设备传递信息和查看和/或记录同意

eCRF:

电子病例报告表格

教育津贴:

欧洲药品管理局

食品药品监督管理局:

食品和药物管理局

质量:

良好的临床实践

极品:

卫生研究管理局

ICF:

知情同意书

我:

国际人用药品技术要求协调理事会

小鬼:

临床试验药品

安全部队:

调查员现场文件

MHRA:

药品和保健产品管理局

解决:

监测访问报告

国民健康保险制度:

国民保健制度

PI:

首席研究员

PerLR:

个人法定代表人

ProfLR:

专业法定代表人

舞会:

患者报告的结果测量

质量保证:

质量保证

个随机对照试验:

随机对照试验

红色区域:

COVID-19患者限制区

SAE:

严重不良事件

猴免疫缺陷病毒:

工地启动视察

特别提款权:

源数据审查

关闭阀:

源数据验证

SRC:

安全检讨委员会

TC:

电话会议

TMF:

试用主文件

TMG:

试验管理小组

TMP:

试验监测方案

UKCRC:

英国临床研究协作组

大学:

紧急公共卫生优先事项

风险投资:

视频会议

这项工作得到了英国临床研究合作注册临床试验单位网络的支持和认可。感谢UKCRC注册CTU执行人员、MHRA和HRA提供的有用意见。感谢RECOVERY-RS和许多其他未命名的试验，它们帮助我们磨练了对监测的想法。感谢Matthew Sydes提供的有用的评论。感谢凯瑟琳·休伊特做的一致性和流畅的英语检查。

SBL由医学研究理事会MC_UU_12023/24资助。资助机构没有直接参与设计、数据收集、分析和解释，也没有参与撰写手稿。

作者及隶属关系

1. 伦敦大学学院MRC临床试验单元，90 High Holborn, WC1V 6LJ，伦敦，英国

   莎伦·b·爱

2. 英国利兹大学利兹临床试验研究所临床试验研究单元

   艾玛·阿姆斯特朗

3. 剑桥临床试验单元，棉花屋6级，剑桥大学医院NHS基金会信托，阿登布鲁克医院，希尔斯路，剑桥，CB2 0QQ，英国

   凯莉·贝利斯

4. 诺丁汉临床试验单位，诺丁汉大学公园42号楼，NG7 2RD，英国

   梅勒妮蝇绳

5. 癌症研究所-临床试验和统计单元，癌症研究所，伦敦，SM2 5NG，英国

   丽莎•福克斯

6. 华威大学华威医学院华威临床试验单元，英国考文垂CV4 7AL

   乔安妮Grumett

7. 北爱尔兰临床试验组，英国贝尔法斯特皇家医院埃利奥特·戴恩斯大楼，BT12 6BA

   帕特里夏·拉弗蒂

8. 曼彻斯特临床试验单位，曼彻斯特大学，Jean McFarlane大楼，牛津路，曼彻斯特，M13 9PL，英国

   芭芭拉Temesi

9. 英国癌症研究中心和伦敦大学学院癌症试验中心，伦敦大学学院，托特纳姆法院路90号，伦敦，w1t4tj，英国

   克里斯塔遗嘱

10. 南安普顿临床试验单元，南安普顿大学，MP131，南安普顿总医院，特雷莫纳路，南安普顿，SO16 6YD，英国

    安德里亚Corkhill

贡献

AC首先提出了将我们的经验传播给其他人的想法。SBL主导论文写作。所有作者都在讨论中给出了章节的想法，每个人都对论文的写作做出了贡献，并审查了最后一个版本的手稿。作者们阅读并批准了最终的手稿。

作者的信息

所有作者都是UKCRC任务和完成监测小组的核心成员，该小组旨在推进几个方面的监测。

相应的作者

对应到莎伦·b·爱．

伦理批准并同意参与

不要求提供所有作者提供的信息。

发表同意书

不适用

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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