COVID-19确诊病例密切接触者的SARS-CoV-2暴露后预防:一项聚类随机试验的研究方案

背景

暴露后预防(PEP)是一种行之有效的预防传染病的策略，即最近暴露的人服用短期药物来预防感染。使用洛匹那韦/利托那韦(CORIPREV-LR)的COVID-19环预防试验的主要目的是评估口服洛匹那韦/利托那韦作为PEP对确诊病例高危暴露人群的COVID-19的疗效。

方法

这是一项开放标签、多中心、1:1的整群随机试验，LPV/r 800/200 mg，每日两次，持续14天(干预组)，与无干预组(对照组)，采用自适应方法计算样本量。参与者年龄为>个月，过去7天内接触过确诊COVID-19病例的高危人群。在第1天、第7天、第14天、第35天和第90天进行远程和面对面的研究访问，包括全面的流行病学、临床、微生物学和血清学采样。主要结果是暴露后14天内经微生物学证实感染COVID-19，定义为SARS-CoV-2呼吸道标本聚合酶链反应阳性。次要结局包括安全性、有症状的COVID-19、血清阳性、住院、需要呼吸机支持的呼吸衰竭、死亡率、心理影响和与健康相关的生活质量。其他分析将检查基线时SARS-CoV-2检测呈阳性的参与者子集中LPV/r对这些结果的影响。在80%的功率下检测相对风险降低40%α= 0.05，假设环成员的二次发作率(p₀) = 15%，每个病例5个接触者，类内相关系数(ICC) = 0.05，我们每组需要110个聚类，或总共220个聚类，在考虑到10%的随访损失后，大约1220名入组者。的初步估计，我们将在60个聚类后修改样本量目标p₀在中期分析和新数据出现后，考虑改用替代药物。初步分析将采用带logit链的广义线性混合模型来估计LPV/r对感染概率的影响。基线检测呈阳性的参与者将被排除在主要分析之外，但将继续进行其他分析，以检查LPV/r对早期治疗的影响。

讨论

利用安全的现有药物，如LPV/r和PEP，可以为控制COVID-19大流行提供重要工具。我们设计的新颖方面包括基于环的预防方法，以及进行研究访问和生物标本收集的远程策略的结合。

试验注册

这个试验注册在www.ClinicalTrials.gov（NCT043211742020年3月25日。

背景和理论基础

人群对SARS-CoV-2缺乏免疫力，存在少症状和无症状传播的可能性，基本生殖数约为2.5 [1]，估计病死率可达7.2% [2]，缺乏循证治疗意味着预防新冠肺炎病例对控制大流行至关重要。令人鼓舞的是，高效的预防疫苗已经研制出来，并已在世界各地分发。[3.，4］．然而，病原体的高传播性和实现高疫苗覆盖率方面的许多实施挑战意味着，联合预防COVID-19的方法在未来仍然很重要。暴露后预防(PEP)是一种行之有效的预防传染病(如艾滋病毒)的策略，即最近暴露的人服用短期药物来预防感染。世界卫生组织(世卫组织)很早就将COVID-19 PEP确定为研究重点[5］．

多项证据表明，抗逆转录病毒洛匹那韦/利托那韦(LPV/r，在加拿大销售的名称为Kaletra™)是一种可能对导致COVID-19的SARS-CoV-2等冠状病毒具有重要抗病毒活性的药物。分子数据显示，LPV/r具有抗SARS-CoV蛋白酶M的活性^箴［6]，而体外和动物数据显示，它对密切相关的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)有活性[7］．韩国的一项小型观察性研究表明，LPV/r PEP可降低接触中东呼吸综合征冠状病毒的医护人员的感染风险[8］．

中国的一项初步临床试验发现，LPV/r在住院COVID-19患者中没有明确的治疗益处[9]，但对于死亡率的主要终点来说动力不足，并且LPV/r的开始在COVID-19疾病的过程中较晚。基线特征的不平衡(LPV/r组的病毒载量较高，发病较晚，病情更严重)也可能影响结果。次要终点提示潜在益处(死亡率数值降低，ICU/住院时间缩短)[9］．正如许多观察家所指出的[10，11，12，13，14]，这些结果强调了需要进行更多的LPV/r试验。虽然SOLIDARITY和RECOVERY试验的后续结果显示，LPV/r治疗对住院COVID-19患者的死亡率没有影响[15，16]，缺乏关于该药物用于预防或预防性治疗时影响的数据。

LPV/r的安全性已经得到了证实，因为它已经被广泛应用于HIV治疗和PEP超过20年[17，18，19］．虽然它会引起暂时的胃肠道副作用[20.，21，22，23]，在HIV PEP试验中，因副作用而中止治疗的情况并不多见[24，25，26］．药物之间的相互作用已经很清楚了[27]，尽管大量潜在的相互作用剂可能会带来临床挑战。LPV/r对怀孕、肝病和各级肾功能(包括透析)是安全的，并以液体形式提供，方便不能服用药片/片剂的儿童和成人使用[27］．在世界范围内也可以使用，包括在资源有限的环境中。因此，如果被证明有效，LPV/r作为COVID-19 PEP的可行性很高，并且开发关于其使用的证据至关重要。

该试验将对确诊的SARS-CoV-2感染者的密切接触者进行为期14天的LPV/r作为PEP治疗的有效性和安全性。世卫组织试验注册中心数据集中的所有项目均可在议定书中找到(附录一个)．

目标{7}

本试验的主要目的是评估口服LPV/r (PEP) 14天疗程对经微生物学确诊的COVID-19的疗效，这些患者与确诊病例有显著无保护接触。

次要目标是

1. 1.

   比较研究组之间的以下次要结果:

1. 一)

   不良事件按DAIDS不良事件严重程度分级表定义[28];

2. b)

   症状性COVID-19疾病;

3. c)

   血清转化;

4. d)

   住院治疗;

5. e)

   呼吸衰竭需要(i)无创或(ii)有创通气

6. f)

   死亡率;

7. g)

   与COVID-19接触相关的短期心理困扰;

8. h)

   与COVID-19接触相关的长期心理困扰;而且

9. 我)

   与健康有关的生活质量。

1. 2.

   比较基线COVID-19感染患者早期LPV/r治疗相关的临床结果。

2. 3.

   在加拿大背景下描述暴露接触者中与传播相关的关键流行病学参数，包括暴露史、群集规模、二次发作率(p₀，发病率比例)，病毒首次脱落时间和负担，传播危险因素，症状性疾病的相关性。

试设计{8}

以洛匹那韦/利托那韦为基础的COVID-19环预防试验(CORIPREV-LR)是一项开放标签、聚类随机试验，比较洛匹那韦/利托那韦与无干预措施在确诊COVID-19病例的高危密切接触者中预防微生物证实的SARS-CoV-2感染。CORIPREV试验将采用自适应方法来选择研究药物，并在中期分析完成和/或考虑外部数据后考虑切换到有前景的替代药物。

该试验将采用基于环的方法来提供这些预防战略，采用最近在2013-16年西非埃博拉疫情中使用的一种新的聚类试验设计埃博拉ça够了！试验(29，30.］．方法是定义COVID-19病例周围暴露接触者的“环”，并将环(即聚类)随机分组以研究药物或对照(无研究药物)[31］．这种设计通过招募那些风险最高的人来最大化统计能力。它也有可能在病例周围建立一个受保护人群的缓冲，这样如果药物对预防有效，试验本身可能会限制传播。此外，一些COVID-19病例可能导致“超级传播”事件[32，33];通过定义指数情况，而不是暴露接触，作为随机化单位，考虑到了这种可变性。环形疫苗接种是成功根除天花等其他高度传染性疾病的关键部分[34］．

学习设置{9}

最初，该试验将在加拿大多伦多、渥太华、蒙特利尔和温哥华招募社区参与者。研究人员将在学术医院工作，但根据下面提供的活动日程安排，将远程(通过视频链接或电话)进行大部分研究访问。根据疫情活跃程度，其他城市可能增设疫区。

资格标准{10}

试验的纳入标准如下:

1. 1.

   在过去1-7天内，与确诊病例密切接触的高危人群。如果首例病例有症状，这种接触必须发生在他们有症状的期间，包括症状出现前1天。如果指示病例无症状，则该接触必须发生在指示病例首次SARS-CoV-2检测呈阳性的14天内。高危密切接触者定义为未持续适当使用推荐的个人防护设备(如口罩)的任何以下接触:

   1. 一个。

      为首例病例提供了直接护理;

   2. b。

      与首例病例有密切直接身体接触;

   3. c。

      与下标情况共存;

   4. d。

      有近距离室内接触(2米内)，有或没有直接身体接触至少1小时;而且

   5. e。

      直接接触传染性体液，包括口腔分泌物、呼吸道分泌物或粪便。

      该定义符合加拿大公共卫生署对COVID-19高危密切接触者的定义[35］．

1. 2.

   在研究组接到相关指标COVID-19病例通知后24小时内成功与研究组取得联系。这一时间窗口是必要的，因为PEP的效力可能取决于其启动的时间，并且在等待无法迅速联系到的接触者的反应时，不能延迟环的随机化。

2. 3.

   年龄≥6个月，因为LPV/r在6个月以下儿童患者中的安全性和药代动力学资料尚未建立。

3. 4.

   能够用研究地点的语言与研究人员进行交流

排除标准如下:

1. 1.

   已知对洛匹那韦或利托那韦过敏。

2. 2.

   目前LPV/r用于治疗或预防HIV感染。

3. 3.

   在本次试验或任何其他COVID-19 PEP试验中，在与指示性COVID-19病例最后一次已知接触前2天或更短时间内收到LPV/r。2天的时间窗口旨在确保在存在临床相关药物水平的情况下不会发生暴露(LPV/r消除半衰期的5倍，长时间使用估计为4-6小时)。

4. 4.

   目前正在对婴儿进行母乳喂养，因为母乳中不同水平的LPV/r可能会导致严重的不良反应。

5. 5.

   与LPV/r有违禁相互作用的伴随药物不能暂时停用/替换(见附录中完整的研究方案)一个) [27］．

6. 6.

   已知感染SARS-CoV-2。

7. 7.

   接受任何当地许可的COVID-19疫苗。

基线样本为COVID-19阳性的入选参与者将继续所有研究程序(包括研究药物)，但将被排除在初步分析之外，而是纳入关于LPV/r作为早期治疗的二次分析。

谁会接受知情同意?{26}

在研究地点，经过训练的研究协调员将征求潜在参与者的知情同意。知情同意书可于https://optionslab.ca/projects/coriprev/。协助能力评估工具[36]将用于评估成年人或10岁及以上儿童的能力。9岁及以下的儿童将被推定为无行为能力，应通过他们的替代决策者寻求参与的知情同意。

关于收集和使用参与者数据和生物标本的额外同意条款

作为知情同意过程的一部分，参与者被告知研究方案包括收集血清和血浆标本进行长期存储。样本将储存在生物库中，用于未来与呼吸道病原体和炎症生物标志物相关的潜在研究。

选择比较国的解释

对照条件为不进行干预，这在伦理上是合理的，因为没有任何药剂具有预防COVID-19的确切有效性(见下文“致盲”一栏中关于实际和科学考虑的进一步评论)。

干预描述{11a}

干预是14天的LPV/r 400/100 mg(以两片200/50 mg片剂的形式口服)，每天两次，尽快开始，不迟于最近接触指示病例后8天。6个月及以上且不能吞咽片剂的患者，将根据产品专著按等量体重给予LPV/r液体配方[37］．14天的持续时间是基于COVID-19的估计潜伏期为6.4天(95%可信区间= 5.6-7.7)[38]，其最长潜伏期与SARS/中东呼吸综合症相似，为14天[39，40］．

这种给药方案是根据艾滋病治疗和预防方面的广泛临床经验选择的。值得注意的是，在HIV治疗的设置中，已经评估了800/200 mg每日一次的替代剂量策略，并表明对于该适应症，其剂量并不低于每日两次剂量[41］．然而，由于LPV/r对SARS-CoV-2潜在抗病毒活性的药效学尚不完全清楚，本试验将建议每天两次给药。

停止或修改已分配干预措施的标准{11b}

对于停止或修改研究干预措施，没有协议定义的标准。然而，如果一个人被认为是一个以上的环的一部分，无论是顺序的还是同时的，就会出现特殊的情况。在这些情况下采取的方法将基于研究人员与个人接触的时间顺序(而不是个人接触相关指标案例的时间)。

如果这种情况是连续通知参与者的，并且参与者的初始环已经随机到对照情况(没有干预)，那么出于伦理原因，参与者应该选择是否重新进入第二环，因为这次重新注册可能提供随机到研究药物的机会。在第二环随机化之前，必须决定是否重新纳入第二环;一旦随机化发生，参与者不能切换他们的戒指归属。如果参与者在被通知加入第二环时已经在服用研究药物，那么他们就没有资格重新加入第二环。如果在通知时参与者目前没有服用研究药物，如果满足所有纳入和排除标准，他们可能有资格重新注册。

如果一个参与者同时被通知加入两个或两个以上的环，则应该让参与者选择他们希望加入哪个环。这个决定必须在任意一个环随机化之前做出。预计这种决定可能纯粹是出于方便的考虑(例如，一名参与者可能希望与其他家庭成员加入同一个戒指)。

提高干预依从性的策略{11c}

试验主动组的参与者将在他们的研究包中接受几剂量的苯海明50 mg(用于控制恶心)和洛哌丁胺2 mg(用于腹泻)，以帮助控制研究药物的潜在胃肠道副作用。

值得注意的是，研究团队考虑了基线时的LPV/r负荷剂量(第1天4次，400/100 mg，然后每天2次，共14天)，以优化该药物对SARS-CoV-2的药代动力学。然而，由于担心它可能与副作用风险增加有关，可能会影响研究药物的进一步依从性，因此没有选择这种策略。

将通过两种方式监测依从性。首先，主动组的参与者将被要求完成每日电子症状日记，询问每次剂量是否提前、准时(3小时内)、迟到或忘记/错过。其次，主动组中随机抽取约30%的参与者，在第14天采集自己收集的干血点，用于检测血浆洛匹那韦水平，作为依从性的生物标志物，并评估其保护的药代动力学相关性。因为这些水平会受到红细胞压积的影响[42，43]，这部分参与者也将在第35天亲自访视时进行全血细胞计数，以及常规抽血进行血清学。

试验期间允许或禁止的相关伴随护理

LPV/r与通过细胞色素P450 3A (CYP 3A)清除的药物一起使用可导致伴随药物的血浆浓度升高。LPV/r还可诱导葡萄糖醛酸化，这可能会影响某些药物的暴露。抑制或诱导CYP3A的药物可分别增加或降低LPV/r的血清浓度。这些药物-药物相互作用可能导致不良反应，伴随药物的治疗效果丧失，和/或LPV/r的抗病毒活性丧失。

因此，在入组时，现场调查人员必须审查伴随的药物。研究方案附录A中列出了禁忌症药物的完整清单[37]，并且在研究给药期间不能使用任何这些产品的使用是本研究的排除标准。对于不在禁忌症药物清单上的其他药物和/或补充剂，现场调查人员必须评估药物-药物相互作用的风险，并相应地调整药物剂量。具有LPV/r使用丰富经验的研究药剂师将根据需要通过电子邮件或电话咨询，就药物-药物相互作用的管理向调查人员提供建议。

允许联合登记参加其他受监管的COVID-19预防临床试验，但联合干预的细节必须记录在同期用药部分或数据库的其他适当部分。

审判后护理的规定{30}

本研究将为那些随机进入干预组的患者提供14天的研究药物。由于该试验的次要目标是研究LPV/r对SARS-CoV-2检测呈阳性的患者临床结果的影响，因此无论COVID-19检测结果如何，都应继续进行整个疗程的研究药物。

如果参与者在随访期间或之后的SARS-CoV-2检测呈阳性，将努力将其与正在进行的COVID-19治疗临床试验联系起来。但是，不能保证获得研究产品。撰写本文时，对于已确诊的COVID-19感染，尚无已知有效的抗病毒治疗方法，尽管地塞米松已被证明可以提高需要吸氧或有创机械通气的住院患者的28天死亡率[44］．

结果{12}

主要结果是微生物学上证实的SARS-CoV-2感染，即在研究的第14天，呼吸标本(口咽/鼻拭子、鼻咽拭子、痰标本、唾液标本、口腔拭子、气管内抽吸物、支气管肺泡灌洗标本)中通过聚合酶链式反应(PCR)检测出SARS-CoV-2 RNA的参与者比例。这是这项PEP试验最相关的结果，因为它代表了SARS-CoV-2感染事件。将在基线、第7天、第14天以及出现新症状24小时内收集所有参与者的标本，详情如下。

次要结果是:

• 不良事件:在7天、14天、35天和90天出现任何级别不良事件(使用DAIDS不良事件严重程度分级表定义)的参与者比例[28］．

• 症状性微生物学确认的SARS-CoV-2感染:到第14天，出现发烧、咳嗽或其他呼吸道/全身症状(包括但不限于疲劳、肌痛、关节痛、气短、喉咙痛、头痛、寒战、鼻炎、恶心、呕吐、腹泻)，并通过PCR在微生物学上确认为SARS-CoV-2感染的参与者比例。

• 血清学阳性:第35天血清学反应的参与者比例。

• 由COVID-19疾病引起的住院天数:在急症护理医院住院的中位数天数(或部分天数)将在第35天和第90天列出。

• COVID-19疾病导致的需要呼吸支持的呼吸衰竭:需要(i)无创通气或(ii)有创通气的中位数天数(或部分天数)将在第35天和第90天进行表格统计。

• 由COVID-19疾病导致的死亡率(死亡参与者的比例)和全因死亡率将在35和90天列表。

• 暴露于COVID-19的短期心理影响将在第14天使用K10(一种经过验证的非特异性心理压力测量方法)测量，结果汇总为得分≥16 [45，46］．

• 暴露于COVID-19的长期心理影响将在第90天使用事件影响量表(一种经过验证的创伤应激反应测量方法)测量，结果汇总为得分≥26的比例[47，48］．

• 健康相关的生活质量将使用EQ-5D-5L (EuroQol-5D) (https://euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-5l-about/)．EQ- 5d由两页组成:EQ- 5d描述系统和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)。该描述系统包括五个维度:活动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。该工具将在第1天、第14天、第35天和第90天对参与者实施;主要的兴趣是14天的指数中值。

参与者时间线{13}

通过电话±视频链接筛选潜在参与者的研究资格;同意的个人在24小时内接受远程基线访问(通过视频链接，如果不可行，可以通过电话)(第一天)。随后的远程访问发生在第7、14和90天;第35天要求单独的亲临访问抽血。活动的完整时间表见表1。

样本容量{14}

我们的目标样本量是244个环，假设平均环大小为5个个体(即，总共为n= 1220名参与者)，类内相关系数(ICC)为0.05 [31]，第二次发作率(暴露者中受感染的比例，p₀)为15%，通胀为10%的后续损失。这一样本量将使我们能够检测研究药物是否将COVID-19的相对风险降低至少40%(在MERS-CoV LPV/r PEP研究中估计的效应量[8])，功率为80%，alpha = 0.05。

每个病例的接触人数可能有很大差异，但根据北京SARS的公布数据估计为5人(平均= 3.8)[49］．我们认为ICC值为0.02和0.05 [31］．第二次发作率估计为15%，最初是根据SARS的传播率估算的[49，50，51，52]和流行性感冒[53，54，55，56最近关于COVID-19的研究也证实了这一点。在美国前10例与旅行相关的COVID-19患者的19名家庭接触者中，p₀= 10.5% (95%ci = 2.9%-31.4%) [57］．在深圳，686名家庭接触者的二次发病率为11.2% (95%CI = 9.1-13.8) [58］．在广州，与病例居住地址相同的家庭接触者中有19.3% (95%CI = 15.5-23.9%) [59］．武汉的调查人员在64/392名家庭接触者中发现二次传播(16.3%)[60］．在最近的一项羟氯喹作为COVID-19 PEP试验中，58/407(14.8%)安慰剂组参与者出现了与COVID-19相容的疾病[61］．

的参数p₀， ICC和集群大小是统计能力的重要驱动因素[62，63]，但仍在对COVID-19进行阐明，并可能根据上下文而有所不同。因此，我们将采用自适应试验设计[63]根据前60个聚类的第14天数据修改我们的样本量计算。

当目标样本中50%的数据累积到第14天时，将进行另一次中期分析;我们独立的数据安全监测委员会将考虑外部数据，并通过与世卫组织COVID-19预防核心DSMC进行额外的保密磋商，就继续试验/切换到不同的药物提出建议，我们与世卫组织核心DSMC有联系[5］．

招聘{15}

通常将首先确定新的实验室确诊的COVID-19病例，然后进行接触者追踪，以确定围绕这些指标病例的暴露接触者圈。研究团队将通过在每个研究地点附近的COVID-19评估中心、急诊科、住院部、职业卫生部门和公共卫生部门建立转诊途径，积极寻找此类新病例。一旦确定了每个病例的暴露接触者名单，研究小组将在长达24小时内多次尝试与他们联系，以获得他们关于参加试验的决定。

此外，该团队还将在社交媒体上发布广告，寻找新确诊的人，以及最近接触过确诊病例的人。随着疫情的发展，研究小组将考虑将试验扩大到病例数量增加的司法管辖区的其他研究地点。

序列生成{16a}

根据计算机生成的随机数序列，环将在可变大小的排列块中以1:1的比例随机分配到干预或对照条件中，并按研究地点分层。研究人员将不会得知数据块的大小。

隐藏机制{16b}

随机化将使用基于web的安全交互式响应系统(研究电子数据捕获，REDCap)来实现。为了保证分配的隐蔽性，随机化序列完全隐藏，直到随机化时刻才会显示治疗分配。研究人员将在基线访视时通知参与者他们所分配的研究组。

实现c {16}

分配序列是由没有参与试验的统计学家使用计算机生成的随机数序列生成的。那个统计学家是唯一能接触到研究代码的人。在进行临时分析时，只有与纳入临时分析的参与者相关的代码才会从数据安全和监测委员会向生物统计学家发布。

研究协调人将使用基于网络的系统随机分配参与者。自动审计跟踪将记录时间、日期、分配和参与者识别号码。每个环只会随机抽取一次，每个环的所有成员要么初步同意，要么拒绝，要么在获得同意的24小时窗口内被归类为不可联系。由于本研究是开放标签的，因此在进行聚类随机化之前，必须获得环内个体参与者的初步同意，以避免选择偏差。

谁将被蒙蔽双眼

由于无法保证安慰剂的供应，本试验在参与者、研究协调员和研究者的层面上都是开放标签的。然而，主要结果是一个客观的生物学事件(通过RT-PCR获得病毒的微生物学证据)，实验室技术人员和统计人员将通过使用随机生成的与聚类无关的次要参与者识别号码而盲目。

如有需要，可进行开盲操作。

开盲不适用于本开放标签试验。

评估和收集成果的计划

基线时，研究人员将进行访谈，以获取研究样本的基线特征，包括人口统计学特征;暴露评估(与病例患者的关系;接触的时间/强度/频率;接触时采取的防护措施);病史(合并症、药物、吸烟)和症状。

为了获得用于病毒RNA检测的样本(主要结果)，将指导参与者像之前的工作一样自行收集口咽/鼻拭子[64，65]，进行RT-PCR测试[66，67，68］．具体来说，参与者被要求用棉签擦拭舌背，然后是喉咙，然后将棉签插入每个鼻孔至多4厘米，并旋转至少两次。这些说明也在一个简短的教学视频中提供。在基线、第7天、第14天和出现新症状24小时内采集标本。对于无症状的参与者，还将在第14天收集第二个自收集的棉签，并将其组合在同一个样本瓶中，或者如果没有棉签，则收集唾液样本，因为拥有两个呼吸道样本往往会增加呼吸道病毒检测的敏感性[69，70］．(如果参与者之前的棉签PCR阳性，则在第14天只需要收集一个棉签/唾液样本。)已用于临床护理目的的鼻咽拭子和深呼吸样本(如支气管肺泡灌洗/气管插管吸入)也将被收集，未进行实时检测的标本生物库将用于未来分析。

随访将在第7、14、35和90天进行，以评估不良事件和临床结果(住院、机械通气、死亡率)。症状数据将通过每日电子问卷收集，问卷将在第1-14天每天通过电子邮件发送。参与者还将获得一个体温计，用于记录他们在第1至14天的每日体温。

在撰写本文时，COVID-19的血清学检测方法仍在开发中，但正在迅速出现。在基线访问时，主动组的参与者将自行收集干燥的血点，用于未来的SARS-CoV-2血清学检测。这些样本将仅为活动臂收集，因为这些参与者已经获得了用于艾滋病毒检测的手指刺血样本。研究结束时，所有参与者将在第35天接受静脉穿刺，进行SARS-CoV-2血清学批量检测。第1天、第7天和第14天自行收集的唾液样本也将用于抗体检测。

在第14天，参与者将被要求完成K10，这是一个简短的10项量表，用于测量非特异性心理压力，作为电子问卷的一部分。根据DSM-IV的结构化临床访谈，这个严格开发的工具区分了精神健康障碍的社区病例和非病例[45，46］．标准分值≥16将用于定义短期心理困扰。

将在第90天使用事件影响量表评估暴露于COVID-19的心理影响[47]，一个特征明确的15项量表也被用于研究暴露于甲型H1N1流感大流行的卫生保健工作者[71，72］．该工具包括7项侵入子量表和8项回避子量表，旨在测量压力生活事件的长期影响，具有良好的内部一致性、测试休息可靠性和变化敏感性[47］．标准分值≥26将用于定义创伤应激反应[48］．与COVID-19暴露的实际影响和功能影响有关的其他问题，以及以前关于SARS流行影响的研究中使用的问题，也将在此时列入[48］．

多个时间点将纳入EQ-5D，这是一种用于评估一般健康状况和效用评分的标准化工具，可纳入健康经济分析(https://euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-5l-about/)．效用评分可以对不同的健康干预措施和疾病进行比较[73］．

计划促进参与者保留和完成随访{18b}

在基线时，每位参与者将被要求提供多种联系方式(例如，电话号码、电子邮件地址)，以及在研究团队难以联系到参与者进行随访和临床结果确定时可以联系的另外两名人员。

在家进行SARS-CoV-2系列检测将是继续参与试验的激励因素。在第35天亲自参观时，将以40加元的形式提供适度补偿，在第90天参观结束后，将以电子礼品卡的形式提供另外10加元的补偿，以支付与学习相关的次要费用(例如，交通/停车)并鼓励留用。

数据管理{19}.

研究人员必须保持充分和准确的源文件，每个参与者的病例报告表格都是基于这些文件。数据将存储在电子研究数据库(REDCap)中，并通过预先编程的范围检查来提高数据质量。试验数据管理中心(圣迈克尔医院应用健康研究中心)将对本次试验进行基于风险的远程监测，包括对基本研究文件的集中审查，以及对随机选择的10%参与者的电子数据进行有针对性的源数据验证。

保密{27}

参与者将仅使用两个唯一的研究识别号码进行识别，中央研究数据库中不存储任何识别数据。在参与者注册的研究地点，除了研究团队的直接成员之外，任何身份信息都不会被共享。参与网站负责将任何可识别信息保存在锁定的位置(如果是硬拷贝)，或保存在安全服务器上受密码保护的文件(如果是软拷贝)。

本试验/未来使用{33}的生物样本收集、实验室评估和存储计划用于遗传或分子分析

从参与者收集但未进行实时分析的任何呼吸道、唾液、血清和/或血浆标本将存储在生物样本库中，用于未来与呼吸道病原体诊断和炎症生物标志物相关的潜在测试。没有计划对参与者进行基因检测。

主要和次要结果的统计方法{20a}

主要结果是微生物学上证实的SARS-CoV-2感染，即在第14天呼吸标本(口咽/鼻拭子、鼻咽拭子、痰标本、唾液标本、口腔拭子、气管内吸痰标本、支气管肺泡灌洗标本)中检测到病毒RNA。我们的主要分析将是一个具有logit链接的广义线性混合模型(GLMM)，以估计LPV/r对感染概率的影响，同时考虑参与者在环中的聚类，并根据随机化位点进行分层。初步分析将不作调整;此外，多变量模型将根据两个接触者的关键特征(年龄、性别、共发病、暴露特征，如类型、持续时间和时间)和指数病例(疾病严重程度、伴随药物等)进行调整。特别是，我们将包括基于性别/性别的分析，其中包含特定于接触者和接触类型的变量。如第12.2.2节所述，基线时SARS-CoV-2标本呈阳性的参与者将被允许继续参加试验并遵循所有研究程序，包括完成活动组的14天研究药物疗程。这些参与者将被排除在关于LPV/r作为PEP的主要和次要分析之外，但包括在关于早期LPV/r治疗的次要分析中，如下所述。

为评估安全性，将根据不良事件的等级和因果关系评估，使用DAIDS不良事件严重程度分级表的定义，将不良事件制成表格[28]，并在研究组之间进行比较。

对于上面概述的主要分析，还将使用logit链接(用于二分结果)或恒等链接(用于连续结果)的GLMM来比较研究组之间的以下次要结果:

• 第14天出现症状性COVID-19疾病

• 第35天血清呈阳性

• 截至第90天，因COVID-19疾病住院天数

• COVID-19疾病导致的呼吸衰竭需要(i)无创和(ii)有创通气至第90天

• COVID-19疾病导致的死亡率

• 短期心理困扰，定义为K10得分≥16 [45，46第14天

• 长期创伤应激反应，定义为IES评分≥26分[47，48第90天

• 健康相关的生活质量，在第1天、第14天、第35天和第90天用EQ-5D-5 L测量

其他二次分析将在基线标本SARS-CoV-2检测呈阳性的参与者亚组中，研究LPV/r在COVID-19早期治疗中的作用。GLMM模型将用于比较上述相同的次要结果测量。

暴露接触者之间与传播相关的主要流行病学参数包括暴露史、群集规模、二次发作率(p₀，发病率比例)，使用描述性统计方法分析病毒首次脱落的时间。将使用逻辑回归模型分析传播的危险因素和症状性疾病的相关因素。

中期分析{21b}

当主要结果随访122个聚类(在修订样本量计算下占计划聚类数量的50%)时，将进行中期分析，并根据Haybittle和Peto调整显著性水平[74］．此时，数据安全和监测委员会将就是否继续试验或因试验无效而停止试验提出建议，并考虑研究一种有前景的替代药物，如COVID-19 PEP，或酌情改变研究干预措施。关于停止或继续试验的最终决定将由联合首席研究员在与指导委员会协商后作出。

附加分析的方法(例如，亚组分析)

将根据暴露接触者的类型(如卫生保健工作者、家庭成员)对主要结果进行亚组分析，因为先前的数据表明，在这些环境中呼吸道病毒的二次发作率有很大差异;根据暴露和登记之间的天数，因为PEP最有可能在暴露后尽快开始时有效;根据不同的地点/城市，由于实践模式和其他未知因素可能存在微小的差异。

处理协议不遵守的分析方法和处理缺失数据的统计方法{20c}

主要的分析将通过意向治疗。缺失数据将在各种假设(例如，随机缺失，完全随机缺失)下进行估算(例如，回归，插值)，并进行敏感性分析以确定我们发现的稳健性。探索性分析将使用自我报告和药代动力学方法(第14天干血点洛匹那韦水平)来确认依从性，以检查依从性较强的参与者是否具有较低的主要结局风险。

提供完整协议、参与者级别数据和统计代码的计划{31c}

完整的研究方案作为本文的附录提供。在主要和次要分析完成后，去识别的数据将被上传到公共数据存储库(例如，Dryad)。

协调中心和试验指导委员会的组成

试验的日常运作将由一个有经验的项目经理在领导地点监督。指导委员会由12名在传染病、感染预防和控制、临床试验、生物统计学和医学微生物学方面具有专业知识的人员组成，其中包括代表多个城市的联合首席研究员和现场首席研究员。

数据管理将由多伦多统一健康李嘉诚知识研究所的应用健康研究中心监督，该中心经验丰富的项目经理、研究助理、数据库开发人员、数据管理人员、程序员、统计团队和信息技术人员目前支持超过50项CIHR和nih支持的临床试验、注册和观察性研究。

数据安全监测委员会的组成、作用和报告结构

DSMC是一个独立的小组，由四名在临床试验、传染病和生物统计学方面具有专业知识的个人组成，由指导委员会任命并向指导委员会提供咨询。DSMC将保持有效，直到试验结束。预计所有DSMC成员在参与试验过程中都不存在感知或实际的利益冲突，并将被要求在开始参与DSMC时填写一份利益冲突表。DSMC约章已上载于研究网站(www.optionslab.ca项目/ coriprev)，是一份活的文件，如有需要，可定期修订。

值得注意的是，世界卫生组织已经建立了一个进程，以促进全球COVID-19暴露前预防(PEP)和治疗的个体临床试验之间的数据共享。在每次审查会议后，corprev - lr DSMB将秘密地与监测其他密切相关临床试验的DSMB共享其封闭报告;其他试验的dsm也会这样做。这一过程将增强每个DSMC在不损害每个试验的完整性的情况下，对单个试验的安全性和有效性进行最佳监督的能力。

不良事件报告和危害{22}

不良事件(AE)定义为患者或临床调查参与者在接受研究药物/干预后发生的任何不良医疗事件，与该治疗不一定有因果关系。因此，AE可以是与使用医学(研究性)研究药物/干预措施暂时相关的任何不利和意外迹象(包括实验室异常发现)、症状或疾病，无论是否与医学(研究性)研究药物/干预有关。

在对参与者的每次随访中，研究协调人将使用关于任何不良医疗事件的开放式问题收集不良事件的信息，并相应记录。不良事件将根据DAIDS不良事件严重程度分级表分为轻度、中度、严重或危及生命[28并评估因果关系，如可能相关、可能相关、不太可能相关或与研究药物无关(仅限研究组)。将报告任何级别的不良事件的数据，无论是预期的还是意外的，无论因果关系评估如何。

严重不良事件(AEs)定义为危及生命的不良事件;导致死亡、住院或延长现有住院时间;或导致严重残疾或先天性异常，但患上COVID-19除外，这将被记录为一种结果。紧急事故必须在现场意识到该事件的24小时内报告给项目经理;项目经理应确保及时向监管机构报告。

审核试运行的频率和计划{23}

试验监测将通过远程监测计划进行，包括两个部分。首先，一名独立的研究监督员将对所有参与地点与参与者保护相关的基本研究文件进行集中审查，如知情同意书签名页、培训记录、授权日志和研究者资格文件。其次，将随机抽取10%的参与者，对电子病例报告表格中的关键数据变量进行有针对性的源数据验证。

与相关方(如试验参与者、伦理委员会)沟通重要议定书修正案的计划{25}

主要研究人员和项目经理将与研究人员、现场工作人员、伦理委员会和监管机构就试验保持持续联系，并在试验整个生命周期内立即将相关变化通知各方。试验登记册将视情况每季度更新一次，或更频繁地更新。积极登记的参与者将在不迟于他们下一次预定的研究访问之前尽快通知方案的相关更改，或者在出现重大安全性或有效性问题时立即通知。

鉴于当前COVID-19大流行背景下传播研究结果的紧迫性，我们将通过在信誉良好的预印服务器上发布初步手稿，并在同行评议期刊上快速发表结果，尽快与更广泛的科学界共享初步分析结果。鼓励参与者直接联系研究团队或访问研究网站了解研究结果。

COVID-19大流行迫切需要严格的临床试验。特别迫切需要新的预防工具。在世界范围内，社会仍然处于各种严格隔离状态，这在很大程度上是因为我们的初级预防方式包括保持身体距离和使用口罩等隔离预防措施。重要的是，各种疫苗现已被证明在预防COVID-19方面具有高效效果。然而，疫苗覆盖率可能仍不足以在大多数全球环境下控制该大流行数月或数年。主要实施挑战包括生产延误、分发挑战、疫苗犹豫以及新SARS-CoV-2变种的出现[75，76，77］．因此，仍有必要对其他预防方式进行研究，包括使用化学预防。corprev - lr试验将提供高质量的证据，证明一种安全的现有药物是否能在确诊感染者的密切接触者中预防COVID-19。如果结果是积极的，LPV/r可立即用于这一目的，包括在低、中、高收入环境中。即使是阴性，LPV/r的全球可用性也意味着试验结果将通过限制超适应症使用而产生影响。

开展COVID-19预防试验的一个重要考虑因素是需要采取警惕的感染控制措施，以限制进一步传播的风险。为了克服这种担忧，这项试验和其他类似的试验将与参与者远程进行大多数研究互动。虽然少数研究访问可能只能通过电话连接进行，但具有视频功能的智能手机和安全的在线视频会议平台的广泛普及将使大多数访问可以通过视频连接进行。这些措施将有助于保护研究人员免受潜在接触，并促进参与者遵守自我隔离指示，同时仍允许研究人员在视觉上确保遵守关键的研究程序。特别是，远程试验形式还需要使用标本自行采集，包括口咽/鼻拭子用于SARS-CoV-2检测，干燥的血点用于血清学和药代动力学分析。我们的试验只在第35天进行了一次亲自访问，以收集静脉血样本进行血清学检测。

迄今为止，已经完成并报告了几项COVID-19 PEP临床试验。由美国和加拿大研究人员组成的初始研究小组随机抽取了821名无症状成年人，这些成年人报告在此前4天内在家庭或职业上接触过COVID-19患者，让他们接受羟氯喹或安慰剂，并注意到在随后14天内，无论是实验室确诊的COVID-19还是相容疾病，发病率均无统计学上的显著差异[61］．该试验的一个缺点是用于确定结果的微生物检测的可用性有限，因此只有14%的有症状疾病的参与者通过聚合酶链反应确认感染。我们的试验将通过使用样本自行收集，并在24小时内对这些样本进行SARS-CoV-2检测来克服这一限制。随后的两项将羟氯喹作为COVID-19 PEP的试验同样显示，该药物对获得SARS-CoV-2感染没有影响，并将PCR微生物学证实的感染作为主要结果[78，79］．

我们试验设计的另一个新颖特点是在所有参与者中纳入了COVID-19基线测试。这种方法将进一步使我们能够探索洛匹那韦/利托那韦在COVID-19早期治疗中的影响，因为基线检测呈阳性的患者将继续所有研究活动。尽管高质量的试验表明洛匹那韦/利托那韦对住院的COVID-19患者治疗无效，但关于其在早期治疗和预防中的疗效的问题仍未得到解答。只有另一项临床试验采用个体随机设计，检验洛匹那韦/利托那韦作为COVID-19 PEP的疗效[80］．

corprev - lr试验于2020年4月17日开始招募，预计招募时间长达18个月，具体取决于COVID-19大流行的演变情况。撰写本文时，试验正在按照2021年2月5日的协议版本1.8进行。

数据和资料的可获得性{29}

研究小组打算在主要研究分析完成并发表后，通过向数据存储库提交数据，使去识别数据集公开可用。

AE:

不良事件

CORIPREV:

COVID-19环预防试验

COVID-19:

2019冠状病毒病

多:

艾滋病司

出发:

资料安全监察委员会

GLMM:

广义线性混合模型

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

国际刑事法庭:

类内相关系数

LPV / r:

Lopinavir /例如

MERS-CoV:

中东呼吸综合征冠状病毒

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

动员:

接触后预防

搬运工:

研究电子数据采集

RNA:

核糖核酸

rt - pcr:

逆转录聚合酶链反应

SAE:

严重不良事件

“非典”:

严重急性呼吸系统综合症

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征相关冠状病毒

人:

世界卫生组织

CORIPREV研究小组的成员包括:

资金{4}

该试验由加拿大卫生研究院(OV4-170652和VR4-172732)和圣迈克尔医院基金会资助，以及艾伯维和CIHR REACH 3.0中心的实物支持。DHST由加拿大艾滋病毒预防和性传播感染研究二级研究主席支持。PJ由加拿大慢性疾病临床流行病学一级研究主席支持。TCL由法国研究基金会(Fonds de recherche du Québec - Santé)提供研究奖金。RF是大学卫生网络和重症监护医学跨部门分部的巴里·费尔利重症监护教授。SLW由安大略艾滋病治疗网络的艾滋病毒临床护理和老龄化研究主席支持。这些资助者在研究设计、数据收集和分析以及手稿撰写中没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 加拿大多伦多圣迈克尔医院传染病科

   达雷尔·h·s·谭和马修·穆勒

2. MAP城市卫生解决方案中心，圣迈克尔医院，加拿大多伦多

   达雷尔·h·s·谭

3. 多伦多大学医学系，多伦多，加拿大

   Darrell H. S. Tan, Adrienne K. Chan, Peter Jüni, Nick Daneman, Sharon Walmsley, Matthew Muller, Rob Fowler & Allison McGeer

4. 加拿大多伦多大学卫生网络传染病科

   达雷尔·h·s·谭和莎伦·沃姆斯利

5. 多伦多大学达拉拉纳公共卫生学院卫生政策、管理和评价研究所，加拿大多伦多

   Darrell H. S. Tan, Adrienne K. Chan, Peter Jüni, Sharon Walmsley & Rob Fowler

6. 加拿大多伦多Sunnybrook医院传染病科

   艾德丽安娜·k·陈和尼克·丹尼曼

7. 加拿大多伦多圣迈克尔医院应用健康研究中心

   彼得尤尼

8. 加拿大多伦多大学卫生网络医学系

   乔治·汤姆林森

9. 加拿大多伦多Sunnybrook医院医学部

   罗伯·福勒

10. 加拿大温哥华，英属哥伦比亚大学儿科

    斯没吃

11. 加拿大温哥华圣保罗医院传染病科

    娜塔莎的新闻

12. 加拿大渥太华渥太华医院研究所传染病科

    柯蒂斯·库珀

13. 加拿大蒙特利尔麦吉尔大学保健中心传染病科

    托德•李

14. 西奈山医院/大学卫生网络微生物科，多伦多，加拿大

    托尼·马祖利和艾莉森·麦吉尔

15. 多伦多大学检验医学与病理生物学系，加拿大多伦多

    托尼Mazzulli

贡献

作者贡献{31b}

DHST是首席研究员和赞助研究员;他构思了这项研究，领导了提案和方案的开发，并撰写了手稿的初稿。AKC和AM是联合首席研究员，共同领导了协议的开发。ND、SW、RF、SM和TM对研究设计和提案的制定做出了贡献。PJ和GT是试验方法学家。所有作者都严格审查并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到达雷尔·h·s·谭。

伦理批准并同意参与{24}

在撰写本文时，该试验已获得多伦多统一健康研究伦理委员会(CTO项目ID #2126)的批准。每位研究参与者必须提供书面知情同意，如果是无行为能力的未成年人，则必须提供其父母/法定监护人的书面知情同意。

发表同意{32}

不适用。

利益竞争{28}

DHST已经从吉利德和Viiv Healthcare获得了研究者发起的研究资助。DHST是葛兰素史克赞助的临床试验的站点首席研究员。PJ是由Abbott Vascular, Astra Zeneca, Biotronik, Biosensors, St. Jude Medical, Terumo和the Medicines Company资助的试验指导小组或执行委员会的无薪成员，已获得Appili Therapeutics, Astra Zeneca, Biotronik, Biosensors International, Eli Lilly, the Medicines Company的研究资助，并因参与Amgen, Ava和Fresenius的咨询委员会和/或咨询而获得机构的酬金。但没有收到任何制药公司或设备制造商的个人付款。SLW担任咨询委员会成员，在继续医学教育活动中发言，并通过她的机构与吉利德、默克、Viiv Healthcare和Jansen进行临床试验。

出版商的注意

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