呼吁在突发公共卫生事件中提高中药注册质量:COVID-19、H1N1和SARS试验注册调查

客观的

评估新冠肺炎、甲流、非典型肺炎临床试验注册质量。

方法

2020年4月30日，我们在世界卫生组织国际临床试验注册平台(ICTRP)和中国临床试验注册中心(ChiCTR)检索了中药临床试验注册信息。注册质量评估基于WHO试验注册数据集(版本1.3.1)和额外的中医信息项目，包括中医背景、理论来源、具体诊断标准、干预措施描述和结果。

结果

共检查了136份记录，包括129例严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (COVID-19)和7例H1N1流感(H1N1)患者。中医临床试验注册的不足主要体现在干预措施(46.6%)、主要结局(37.7%)和关键次要结局(18.4%)的详细信息报告比例较低，缺乏总结结果(0%)。对于中医项目，所有临床试验注册均未报告中医背景和基本原理;仅6.6%提供中医诊断标准或中医干预描述;27.9%提供中医疗效。

结论

总体而言，虽然中医ct的注册数量有所增加，但注册质量较低。应通过更详细地报告干预措施和结果、中医特定信息以及结果数据共享来提高中医ct的登记质量。

临床试验注册是将医学研究的关键信息登记在可公开访问的数据库中的过程，以提高透明度并促进无数临床试验的设计和实施[1，2］．2004年，世界卫生组织(世卫组织)提出了一项以国际临床试验注册平台(ICTRP)为名实施全球临床试验注册的计划。在中国，ICTRP的主要注册机构之一中国临床试验注册中心(ChiCTR)于2006年成立，负责向ICTRP提交注册记录[3.］．近年来，中国临床试验注册取得了以下进展。首先，在伦理委员会批准之前，试验可以注册以获得分配的唯一识别号码。其次，在中国临床试验注册中心注册是开展医学研究项目申请的必要组成部分。此外，截至2016年3月14日，ChiCTR已要求注册人提供有关个人参与者数据(IPD)管理和共享计划的信息[4］．

突发公共卫生事件是指重大传染病流行、群体性不明原因疾病、重大食物中毒、职业中毒以及其他严重影响公众健康的事件[5]，如严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(COVID-19)、H1N1流感(H1N1)和严重急性呼吸系统综合征(SARS)，这些疾病都曾在中国大规模流行。在突发公共卫生事件中，任何干预措施的安全性和有效性在一开始都是未知的，在进行临床试验前进行注册尤为重要，以保护参与者的安全，确保所实施方案的科学性，并促进对整个研究过程的透明监督。传统和补充医学(T&CM)在许多国家被用于临床实践，并在马里等一些国家被用于应对突发公共卫生事件[6］．在中国，国家和地区的政策法规已经实施，以指导安全有效地使用T&CM。因此，在T&CM广泛应用的国家，需要特别关注T&CM临床试验注册的质量。

针对H1N1的中医临床试验(TCM ct)注册质量的研究较少，但也有从文献计量学角度对COVID-19的中医ct进行了研究[7］．然而，评估两者中医ct配准质量的研究仍未触及。因此，我们开展了这项研究来评估中医ct的挂号质量，这在当前的COVID-19危机中具有至关重要的意义。我们之所以以新冠肺炎、H1N1、SARS等突发公共卫生事件为例，是因为这些都是中国广泛应用中医药治疗的流行病。我们的目标是评估中药ct的注册质量，这反映了它们与世卫组织最小数据集的符合性[8]，并通过比较COVID-19、H1N1和SARS的中医ct记录的登记质量，我们希望探索中国中医ct的进展。

纳入和排除标准

入选标准

疾病类型

调查COVID-19、H1N1和SARS的所有临床试验记录都被包括在内。SARS爆发发生在批准试验注册之前，但试验注册在批准后立即推广，并且可以进行回顾性注册。我们选择从试用注册开始就包括SARS来跟踪质量。COVID-19由《新型冠状病毒诊疗方案(试行1-7版)》和世界卫生组织新型冠状病毒指南等诊断标准定义。H1N1的诊断标准包括中国的“流感诊断和治疗方案”和世界卫生组织猪流感诊断指南。SARS的定义是根据诊断标准，包括SARS的诊断和治疗方案以及世界卫生组织的SARS诊断指南。诊断标准由实验室或假设性证据支持。

干预的类型

包括中医干预或中西医结合的临床试验记录全部纳入。中医干预包括中药配方(汤剂、丸剂、药粉、颗粒、药膏等)、中药制品(丸、片、豆荚、胶囊等)、中药提取物注射、针灸(电针、耳针、穴位疗法等)、艾灸、推拿(按摩)、拔火罐、刮痧(刮痧)、气功、太极、八段金。给药剂量和给药途径没有限制。

学习类型

包括与横断面研究、队列研究、非随机对照试验和随机对照试验相关的临床试验注册记录。

对出版物的语言、试验参与者或招募都没有限制。

排除标准

排除重复试验记录(试验ID相同)。

检索策略

世卫组织ICTRP数据库(https://www.who.int/ictrp/en/)，该网站收集全球所有临床试验注册中心的临床试验记录，例如ClinicalTrials.gov [9]和ChiCTR (http://www.chictr.org.cn/about.aspx)，检索时间为2020年3月2日，以获取相关试验信息。更新搜索的截止日期为2020年4月30日。有关搜索策略的详细信息，请参见补充资料1．

注册质量评估

中医CT注册质量评估基于《临床试验注册国际标准》3.0版中WHO试验注册数据集(TRDS)共24项[10］．为了更好地评价，将24个项目分为两部分:(1)普通项目(1 - 12、16-18、22和24项)和特殊项目(13-15、19-21和23项)，其中包含多个需要单独评价的子项目。

为了评估中医ct的注册质量，研究了中医理论、治疗原则、配方和草药的信息。参考《中药方剂精神推广》和《中药方剂CONSORT推广》2017 [11，12]和以往的研究[13，14]，我们增加了4个项目(以下简称中医项目)来评估该质量。(1)中医理论基础，(2)中医诊断标准，(3)中医干预，(4)中医疗效评估。

使用二进制结果变量表示一个项目为“YES”表示一个完整的报告，“NO”表示一个不完整或缺失的报告，基于以下表示法。

1. 1）

   中医的理论基础反映了一种治疗方法(请说出一个理论)的基础以及它的来源(请说出一个经典)。

2. 2）

   中医的诊断标准建立在病型的识别基础上，病型是对疾病某一阶段病理变化的原因、性质和位置的概括。

3. 3）

   中医干预从中草药配方、中草药产品、针灸到其他非药物治疗不一而足。

4. 4）

   中医结果揭示中医治疗的有效性，例如在中医疾病模式的量表上。

数据提取与分析

两名研究人员(P Zeng和ZR Kuang)从所有纳入的记录中独立提取数据。分歧通过与第三位研究员(倪新杰)讨论解决。数据由两部分组成:(1)最少24项WHO ICTRP试验注册数据集(TRDS)和(2)4项附加试验项目，记为TCM ct。

将数据导入Microsoft Excel 2016中，对基线信息进行描述性统计分析，包括:(1)年份分布和注册中心分布;(2)资助机构类别、研究类型、干预类型;(3)试验设计特点和招聘现状;(四)前瞻性登记和回顾性登记;以及(5)公众获取和报告费率质量评估项目的日期。结果数据以数字表示(n)和百分比(%)。

最初的搜索确定了来自ChiCTR的300条记录(包括289例COVID-19, 11例H1N1, 0例SARS)和ICTRP的3131条记录(包括296例COVID-19, 2796例H1N1, 39例SARS)。排除非中医ct及重复者。共39例sars相关ct因未涉及中医而被排除。经过严格筛选，我们的研究确定了90个COVID-19和7个H1N1的中医CT条目。由于4月30日的更新搜索发现了39个COVID-19记录，我们最终的研究能够涵盖129个COVID-19注册条目和7个H1N1注册条目。具体如图所示。1．

中医CT挂号的基本特征

所有129例COVID-19中医ct均于2020年注册，而H1N1中医ct均于2009年和2010年注册。在ChiCTR(94.6%， 122/129)和ClinicalTrials.gov(5.4%， 7/129)两个登记处发现了COVID-19的登记，而在ChiCTR(71.4%， 5/7)和ClinicalTrials.gov(28.6%， 2/7)两个登记处发现了H1N1的登记。所有纳入的中医ct均在中国实施。

在注册中发现的中医ct的共同主要赞助者是医院:82.9%(107/129)注册了COVID-19试验，71.4%(5/7)注册了H1N1试验。介入研究(82.5%，112/136)占主导地位。中药干预的种类较多，其中中药制剂占比最大(33.8%，46/136)，其次是中药配方(29.4%，40/136)。此外，有一部分文献对“中医治疗”的表述较为模糊(14.0%，19/136)。

通用设计为随机(64.7%，88/136)和平行(63.2%，86/136)研究。只有少数试验采用了盲法，包括双盲(6.6%，9/136)、三盲(0.7%，1/136)和四盲(0.7%，1/136)试验。大多数(64.7%，88/136)完全没有报告任何关于致盲的信息。主要招聘状态为正在招聘(52.2%，71/136)和待聘(42.6%，58/136)。

前瞻性登记包括H1N1的所有登记记录和COVID-19的85%(110/129)。

大多数注册人提供了公开共享IPD计划的详细信息，包括92%(119/129)的COVID-19中医ct和86%(6/7)的H1N1中医ct。

中医CT记录汇总见表1．

注册质量评估

常见的物品

在所有注册的中医ct中，17个常见项目的报告率从75.7到100%不等。大多数(> - 90%)包括以下项目:资金或物质支持的来源，二级赞助商，公众查询的联系方式，科学查询的联系方式，完成日期和数据共享计划。75.7%的中医ct记录了二次识别号。其他常见项目均在中医ct条目中出现。具体请参见表2．

特殊项目

7个特殊项目的总平均报案率为45.6%。大多数(82.4%)提供了伦理审查的信息，但没有一项提供了摘要结果。具体请参见表3.．

不到一半的中医ct提供了关于干预的完整信息。他们通常报告最基本的信息，包括干预的名称(100.0%，136/136)和对照组(80.9%，110/136)。然而，关于中草药配方和草药产品的成分、针灸的选定穴位以及中医的其他非药物疗法(气功、太极和八段锦)的信息却很短。关于干预的形式、剂量、频率和持续时间的信息也不充分。例如，只有6个(4.4%)中医ct提供了治疗持续时间的信息。

大多数(> 80%)记录显示性别和年龄的纳入和排除标准信息。只有34.6%(47/136)的人采用西医而非中医的诊断标准。

所有中医ct均记录研究类型。大多数(> 80%)提供了关于分配和分配方法的信息。共有61.8%(84/136)的人提到了试验阶段，但只有大约三分之一的人报告了掩蔽方法，包括是否使用，如果使用，谁被掩蔽。关于第15项报告最少的资料(4.4%)是拨款隐瞒机制。

总共99.3%的中医ct记录了主要结局，70.6%记录了关键的次要结局。然而，主要结局和关键次要结局的细节，包括测量方法和测量时间点，远远不够，有时缺乏。例如，只有1.5%(2/136)提到如何测量主要结果，而13.2%(18/136)提供了测量时间点。

伦理审查信息的平均覆盖率为82.4%，其中包括伦理审查状态(是否批准，如果批准，批准日期)、伦理委员会的名称和伦理委员会的联系方式。

所有符合条件的记录都没有提供汇总结果领域的后续信息，如提交结果的日期、这些结果的URL超链接或出版物的完整参考列表、基线特征、参与者流程、不良事件、结果测量、协议文件的URL链接或协议的更改(如果有的话)。

中药项目特有的注册质量

中医ct未能提供我们额外的4个中医项目的相关信息，以下报告的百分比从高到低依次为:中医结果(27.2%，37/136)、中医干预(5.9%，8/136)和中医诊断标准(5.9%，8/136)。中医理论基础信息完全省略(0.0%，0/136)。具体请参见表4．

与沙士有关的注册临床试验未被纳入，可能是因为在沙士爆发时未获批准的临床试验已注册。COVID-19疫情爆发期间，CTRs的增长率高于H1N1危机。然而，近十年来，临床试验注册质量却停滞不前。我们还发现了在H1N1事件中与在COVID-19紧急情况中发现的相同的CT登记缺陷，表现为缺乏干预措施和结果的细节以及随访结果的遗漏。更重要的是，中医ct对中医项目的报告比例低得令人难以置信。

我们的研究首次评估了突发公共卫生事件期间中医ct的整体注册质量。与其他类似研究相比，我们使用更新的WHO TRDS 1.3.1版评估注册质量，该版本包括四个新项目(即伦理审查、完成日期、摘要结果和IPD共享声明)[15］．我们的研究比较了H1N1和COVID-19中医CT的挂号质量，从而揭示了中医CT挂号的发展。在比较已注册的H1N1和COVID-19的中医ct时，我们的研究结果表明，在遵循前瞻性注册和伦理审查的常规政策方面，注册取得了进展。这些经验和教训可以应用到其他t&cm的临床试验注册中。

以前的研究数据发现，39%的临床试验被确定为回顾性[13];然而，我们的研究发现，在两次传染病爆发期间进行的中医ct登记几乎都是前瞻性的(H1N1为100%，COVID-19为87%)。两个原因可以解释预期注册的高依从性。首先，ICMJE成员期刊拒绝回顾性注册的试验，因为这些试验可能局限于其预期结果[16］．其次，ChiCTR要求注册人支付数据审计和数据库维护费用，以防止追溯注册[17］．

与H1N1相比，COVID-19的中医ct报告了更多的伦理审查信息，其中大部分(> 90%)提供了伦理委员会批准文件的细节。这是因为国家药品监督管理局在2003年和2010年分别发布了《药品临床试验质量管理规范(GCP)》和《药物临床试验伦理审查指南》，明确了受试者的权利和伦理委员会的工作程序[18］．伦理审查在所有ct中都是必不可少的，即使是在严重的灾难情况下，标准程序也会被修改，以尽可能最适当的方式维护伦理原则[19］．在2019冠状病毒病(COVID-19)这样的危机中，无法获得标准治疗，伦理委员会对试验药物的批准至关重要，因为这使研究人员能够在不影响监督机制的情况下继续进行试验，寻找有效的治疗方法。因此，委员会召开紧急会议是非常必要的，以确保根据伦理议定书迅速开展有价值的研究[20.］．

另一方面，我们的研究结果表明，在过去十年中，中医ct在报告干预措施、结果和结果共享计划领域的中医项目时存在缺陷。在中国这样的国家，在突发公共卫生事件中，中医药在医疗系统中的作用与在研究中的作用相当，少报相关信息不仅浪费了医疗和科学资源，也损害了中医药的科学性和研究的合理性。因此，针对中医ct的挂号质量有待提高。

在H1N1和COVID-19病例中，关于干预措施和结果的信息明显不足。注册通过向公众提供协议，提高了中医ct的透明度。然而，如果研究结果没有出现在期刊上，宣传是无效的[21］．因此，不仅要在注册时提供充分的信息，而且要为质量评价提供前提条件，即防止报告偏差。如果注册信息不完整，就会浪费数十亿美元的投资，产生偏见，损害医学研究和患者护理[22］．

Viergever等人认为注册质量差有两个来源[23］．首先，有些数据是必须报告的，而有些数据是可选的。例如，ChiCTR(几乎所有纳入的ct都在ChiCTR中注册)要求注册人提供每种结果的测量方法和测量时间点，但没有强制执行这一点。此外，只有空白文本字段标注为“药物描述或详细治疗方案”可用于干预[17］．这可以解释我们的发现，部分H1N1和COVID-19中医ct仅提供“中医治疗”(14.0%，19/136)作为干预措施。“中医治疗”的措辞相当模糊，缺乏重要的细节，如中药的成分、剂量、频率、持续时间和给药途径。

第二个来源是注册机构对注册人施加的低效质量控制。ClinicalTrials.gov审查CTRs是否完整和有意义[24]，但在规范注册质量方面缺乏标准。ChiCTR的注册指南只规定，如果CTR不明确，将要求提供更多信息。在改善质素控制方面，应强制提交资料，例如结果的具体测量技术和时间点，以及不同层级的数据检查，例如自动和人工检查，以检出不足及无意义的记录[23］．

我们发现中药项目的中医ct报告不足，这一发现得到了最近一项研究的支持，该研究发现报告比例几乎低于50% [13］．虽然中草药配方的SPIRIT-TCM推广和CONSORT推广推荐了西医和中医诊断疾病的综合标准和中医结局项目来评估干预措施的有效性[11，12]的情况下，报告率很低。这可能是由于世卫组织注册中心缺乏标准的中医CT数据提交项目[13］．如果没有关于试验设计和实施的透明注册信息，TCM ct的结果可能会受到质疑[7］．中医ct是在独特的中医理论、治疗原理、方剂、中药体系下进行的，不同于西方医学介入ct [11，12，13］．迄今为止，在COVID-19中医ct中发现了几个问题，包括但不限于设计类型标识错误、纳入和排除标准不合格、中药安慰剂比较剂的可行性有限以及干预和结果信息不明确[25］．这些问题不仅影响了中药的疗效和安全性，也影响了审稿人和读者对中医药价值的整体判断，引发了质疑和批评。因此，提供完整而有意义的中医药项目信息至关重要。

缺乏公开共享IPD的计划是我们在评估中医CT注册时遇到的另一个主要问题。未能支持公众获取完整的试验数据损害了临床试验的真实性[26］．COVID-19的临床试验正在进行，这可能是这一发现的一个重要原因。另一个是ChiCTR允许注册人在试验完成一年后共享数据，而无需特别考虑公共突发事件[15］．常见可访问数据，包括主要研究者的联系方式、完整的研究报告(详细说明所有分析)、期刊报告和参与者级别的数据集[22]，特别是在传染病爆发期间，迫切需要这些资源，以便充分利用有限的资源来确定病因因素，预测疾病传播，评估现有和新的治疗方法，提供对症治疗，并及时制定预防措施[27］．然而，我们的研究显示，在H1N1危机期间，数据共享没有得到重视。这种忽视在2013-2016年西非埃博拉病毒爆发时得到了呼应。幸运的是，实施了名为“COVID-19开放”的数据共享和报告协议，以改善在当前COVID-19紧急情况期间及时获取数据的情况[28］．尽管协议呼吁数据共享计划，但我们收集的TCM CTs中没有一个在ChiCTR中提供IPD摘要结果，但在其他数据库中提供了IPD摘要结果，如“COVID-19知识和数据中心”[29］．中方分享新冠肺炎疫情信息，推动国际防控合作[30.］．

除上述问题外，值得注意的是，我们发现的129项中医COVID-19临床试验中，大部分持续时间在一年左右，由于中国COVID-19疫情已经得到控制，许多研究可能因为缺乏纳入的患者而无法完成，不得不终止，这将是极大的资源浪费。因此，在突发公共卫生事件登记中，应加强专题登记管理或成立专门小组处理登记流程，政府应加强协调安排，合理组织临床试验。中国成立新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制研究应对小组，负责临床研究工作[31］．

我们的研究有几个局限性。首先，我们最后一次搜索是在2020年初，可能没有覆盖COVID-19的所有中医ct。第二，世卫组织中医药试验注册数据集(TRDS)扩展版(2020)已于近期发布，其中包括更多针对中药的项目(补充材料)2) ［32］．未来的研究应更新检索并使用TRDS-TCM进行注册质量评估。

从SARS到H1N1，从H1N1到COVID-19，中医ct的注册数量有所增加。虽然在遵守前瞻性注册和伦理审查政策方面取得了进展，但传染病暴发期间中医ct的总体注册质量仍然很差。未来需要努力提高质量:(1)中药对照治疗注册者应报告干预措施和结果指标的详细信息，(2)登记处应改善所需信息的质量控制，(3)应实施中药对照治疗指南，以监督注册内容的完成。

支持本文结论的数据集包含在本文中。

• 2021年4月7日

  对本文的更正已发表:https://doi.org/10.1186/s13063-021-05182-z

ChiCTR:

中国临床试验注册中心

COVID-19:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

CT:

临床试验

质量:

良好临床实践

甲型H1N1流感:

甲型H1N1流感

ICTRP:

国际临床试验注册平台

IPD:

个人参与者数据

N / A:

不可用

中医:

中医

T&CM:

传统和补充医学

人:

世界卫生组织

trd:

试用注册数据集

“非典”:

严重急性呼吸系统综合症

我们感谢曾萍女士在数据收集方面的协助，以及罗旭飞先生在数据收集方面的建议。

本研究得到广东省中医急诊研究重点实验室(No. 2017B030314176)和国家中医药管理局循证中医能力建设项目(No. 2019XZZX-NB002)的内部资助。资助机构没有参与研究的设计、数据的收集、分析和解释，也没有参与手稿的撰写。

作者及隶属关系

1. 广东省中医院，广东省中医科学院，广州中医药大学第二临床学院，广东广州510120

   匡卓然，李晓燕，蔡健雄，倪小佳

2. 兰州大学基础医学院循证医学中心，甘肃兰州730000

   Yaolong陈

3. 兰州大学语文成绩中心，甘肃兰州730000

   Yaolong陈

4. 世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心，甘肃兰州730000

   Yaolong陈

5. 广州中医药大学，广东广州510720

   小袁邱

6. 广东省中医急诊研究重点实验室，广州510120

   Xiaojia倪

财团

贡献

NXJ和CYL构思了这项研究。NXJ设计的研究。KZR和NXJ收集并分析了数据。KZR、QXY和NXJ起草了手稿。CYL和CJX从方法论的角度对数据进行了解释。LXY从研究伦理的角度对数据进行了解释。NXJ从临床研究者的角度解读数据。所有作者都严格审查了手稿并批准了提交。

相应的作者

对应到Yaolong陈或Xiaojia倪．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

本文的原始在线版本进行了修订:在原始文章发表后，我们已被通知对图1进行更正。

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