临床试验管理

管理临床试验，无论其规模和复杂性如何，都需要有效的试验管理。试验失败的原因是，通过学徒阶段流传下来的经过试验和测试的系统没有被记录、评估或发表，以指导在这一重要领域开始工作的新试验人员。在过去的三十年里，审判主义者发明并重新发明了审判管理之轮。我们建议，为了提高重要临床试验的成功和及时交付，为患者的利益，现在是时候制定标准的试验管理指南和开发稳健的评估方法了。

在过去的50年里，著名的临床试验学家们反复地写过有说服力的文章，强调大规模、随机、对照试验的必要性[1，这些试验被认为是指导临床实践的最高水平的证据。然而，大多数评论中很少提及如何管理这些重要的试验。许多临床试验失败是因为缺乏一种结构化的、实用的、商业化的试验管理方法。进行随机试验的人力和财力资源是有限的，因此，尽一切努力确保试验简单地实施和有效地管理是至关重要的。随机试验需要投入大量的时间、金钱和人力;因此，它需要专家管理，需要像任何其他业务一样从一开始就进行管理。为了审查文献、制定方案、申请资金和设计数据收集表格，需要进行长时间的磋商和采用经过深思熟虑的方法。这种必要的思考深度很少应用于实际如何管理试验。试验管理是提供高质量试验所需的关键能力之一。众所周知，设计良好的试验是解决重要临床问题的基础，但仅靠科学还不足以成功地进行试验。 Once the science is determined and the trial accepted through the peer review process, the challenge is quite different. The key challenge is then to establish and implement management systems and techniques that are effective and responsive to the needs of the trial and the trialist [2]。无论临床试验的规模、范围、成本或持续时间如何，都需要相同的协调过程和系统。

由国家卫生研究所(NIHR)卫生技术评估(HTA)和英国医学研究委员会(MRC)资助的114个多中心试验的分析，步骤[3.]，显示45%未能达到预定样本量的80%。不到三分之一的试验在最初规定的时间内招募了最初目标人数的参与者，大约三分之一必须在时间和资源上延长。在成功招募的试验中观察到的一个因素是，他们聘请了一位专门的试验经理(优势比:3.80,95% CI: 0.79至36.14;P= 0.087)。STEPS合作者建议，任何进行试验的人都应该考虑试验生命周期中不同阶段的不同需求，并更加强调“进行”(实际进行试验的过程)[3.]。此外，MRC承认一些试验的失败可能是由于试验管理的实际问题，而不是科学问题或试验设计的问题[4]。弗朗西斯等人。[3.]研究了临床试验是否可以从商业管理的角度考虑，并提出成功进行临床试验的维度包括“营销”、“销售”和“持续客户管理”。他们认识到，在随机对照试验(RCT)的招聘阶段，要求最高的活动是建立和实施一系列有效的管理技术，这些技术可以与经营成功企业的管理技术相媲美。

普雷斯科特等人[5]收集并分类了限制rct质量、数量和进展的因素的综合参考书目。他们确定了临床医生参与的障碍，包括时间限制、担心对医患关系的影响、对患者的关心、缺乏奖励和认可，以及一个不够有趣的问题。患者参与的障碍包括试验的额外要求、患者偏好、不确定性引起的担忧以及对信息和同意的担忧等问题。他们建议，为了克服参与障碍，试验应该解决一个重要的研究问题，方案和数据收集应该尽可能直接，对临床医生和参与者的要求保持在最低限度。可能需要专门的研究人员来支持临床工作人员和参与者。随机对照试验的招募过程应仔细规划和试点，无论规模或复杂性如何。

基于非商业性学术试验的经验，Farrell和Kenyon [6在有效试用管理指南建议积极管理试验的各个方面是成功的关键。如果临床医生要招募参与者，他们应该感到舒服，并在试验过程和程序方面接受过培训。这可以通过各种方法来实现:一对一培训，小组工作，远程学习方法(通过网络视频和电话会议)。必须由试验小组组织国内和国际的报告和讨论，以不断强调试验的重要性。保持与临床医生合作小组的个人界面，无论这个小组是7个还是700个，可能是试验经理和试验团队面临的最大挑战，但这将导致更有凝聚力的试验。

试训经理

试验经理对项目成功的重要性得到了NIHR HTA计划的认可，他们建议所有主要研究项目都指定一个专门的项目/试验经理。理想情况下，试验管理人员应该在试验设计阶段的早期参与，但由于资金限制，这几乎不可能。然而，参与试验设计和资金申请的优秀试验管理人员将对进行试验的实用性做出有价值的贡献，可能节省资金并避免不可行的系统。房屋运输管理局编制的一般职位描述[7]和英国审判经理网络(UKTMN) [8]确定试验经理的主要职责如下:

• 在计划、协调和完成项目中起主导作用的

• 优秀的沟通和表达能力

• 组织和激励他人的能力

• 面对挑战时的天赋、热情、创新和领导能力

• 能够管理试验预算和维护账目

• 在计划和执行项目方面具有战略、战术和运营管理技能

尽管这一角色的职责复杂，但可用于指导试验管理人员的知识体系非常有限。1998年，法雷尔[9]描述了建立、认可和公布试验管理模型和方法的必要性，以便为那些进行或大或小临床试验的人提供大量证据;然而，10多年来，几乎没有公认的参考资料，除了有效试用管理指南(6]，是现成的。除了试验管理人员外，一个高效、训练有素的试验管理团队可能是试验成败的决定因素。试验小组将根据试验本身的需要决定，除首席研究员外，还应包括一名试验经理、一名试验统计学家、一名试验编程员、一名数据经理、数据文员、行政人员和其他与试验有关的工作人员，例如卫生经济学家。其中每一个都有重要的作用，如果想要管理好试验的每个方面，明确每个作用所涉及的内容是至关重要的;这需要团队合作。在英国，最近研究网络的发展和临床试验单位的注册见证了“组合试验经理”的出现。投资组合经理必须在一系列的试验中处理各种各样的任务，这些试验可能会带来不同的挑战。这种方法的成功或失败将在未来十年中显现出来。

项目计划

临床试验与项目管理领域定义的任何其他类型的商业项目具有许多共同特征[10]。这些特点包括:

• 旨在带来改变的明确目标

• 需要团队

• 一个固定的时间尺度

• 确定资源以实现其目标

• 需要完成的任务(按照预先规定的标准)

所有的项目都是由一系列的过程和一系列的行动组成的。五个基本过程阶段是[10]：

1. 1.

   启动

2. 2.

   规划

3. 3.

   执行

4. 4.

   监控

5. 5.

   分析和报告

这五个阶段反映了审判的生命周期。因此，制定管理计划是有效进行试验管理的关键。项目管理计划必须包括制定和监测试验所有方面的安排细节，包括为指导委员会和独立数据监测委员会提供服务，但最重要的是，如何规划和管理试验的日常运行。制定一个强有力的统计分析计划，并得到足够的资源和时间支持，以有效地结束试验，这是该计划的一个关键要素。项目计划还应描述谁将负责基本活动，如人员招聘、人员管理、与协作小组的沟通、招聘监测、数据管理和提高项目意识(推广)，包括安全报告、分析、报告撰写和试验结果的传播。项目计划应该描述试验人员试图实现的目标，资源将如何使用以及在什么时间范围内使用。它还应该包括如何监控计划的过程，以确保项目按计划交付。然后，随着试验的进行，如果有必要，可以对计划进行审查和改进。需要建立清晰的流程，包括办公室内部和外部的流程，并记录在案。不断审查和调整项目计划的能力至关重要，因为审判可能会受到其控制之外的事件的影响，例如，新出现的证据，导致招聘不足的战争和自然灾害。 Sensible risk assessment, tailored quality assurance management systems and real-time monitoring are essential if a trial is to optimise its potential and provide reliable evidence.

临床试验工具箱[11]于2003年制定，以配合欧盟临床试验指令的实施[12]由英国医学研究委员会(MRC)和英国卫生部批准，作为一种工具，指导人们通过监管和治理要求开始临床试验。该工具包是试验人员和试验管理人员确保满足所有法律义务的良好起点，但它没有具体说明如何进行试验。

协作

充分的证据表明被评估的临床问题处于平衡状态是重要的，但这只是等式的一部分。这个问题还需要与临床医生和护士相关，因为他们很可能是招募参与者的人。为了取得成功，大多数试验都依赖于建立某种协作小组。合作团体或网络的目标是包容而不是排他。主动提高任何正在开发的项目的知名度，并建立一群感兴趣的人需要时间和承诺。这可以通过很多方式来实现，通过个人联系，相关会议上的演讲，邮件，专业学院的通讯，期刊文章和一般的口碑。试验的成功，特别是招募，可能需要“跳出框框”思考，培训、支持和赞扬其他传统上不直接参与研究过程但对试验至关重要的群体:例如，护士、记录部门的工作人员、病房文员、放射科工作人员。如果合作小组的成员觉得他们“拥有”这个项目，那么试验可能会更成功，更愉快。这种所有权将通过在从方案制定到结果公布的每个阶段的参与和协商来培养。所有试验都需要积极地推广或推广。 Part of this strategy will be a memorable name and/or identifiable logo and a thoroughly professional image. It is well established that interdisciplinary collaboration offers greater potential for success [13]。对于大型试验，这将是一个多样化的多学科小组，包括来自每个参与站点的代表。对于规模较小的单中心研究，小组将不那么正式，可能只是少数志同道合的人。bam (14]发现，关于合作的研究越来越多，其中包括对合作和团队规模的增长、合作网络的模式、合作的动机、选择和战略、合作的衡量、合作是如何组织的以及如何衡量成功的合作。然而，这些概念如何应用于试验管理尚不清楚，有必要进一步观察和评价，但难以开展。要获得商业概念在临床试验中有效的充分证据，唯一可靠的方法是进行随机试验。试验的一半将根据项目计划进行管理，另一半则在没有计划的情况下进行;我们怀疑这对任何资助者来说都是不可接受的，当然对一个好的试验团队来说也是不可接受的。试验管理的一些因素可能更容易评估，例如确保数据完成并返回的最佳方法，但这再次带有风险因素(与任何试验一样)，并将涉及资源。

为调查人员和参与者提供最少的工作

调查人员和参与者的工作量最小，这意味着确保招聘程序与日常实践同时进行。实地考察和与招聘地点的工作人员交谈将确保招聘成为日常工作的一部分。招聘程序需要切合实际;例如，网络随机化对于在重症监护室或紧急干预试验中进行的试验可能是不实际的。临床工作人员总是很忙，可能不愿意执行复杂的程序来招募参与者。复杂的程序和额外的测试或访问也可能使热情的参与者望而却步。为回答临床问题而需要收集的数据应易于提供给招聘人员。

数据收集表格的开发应在试验开发过程的早期开始。理想情况下，应准备反映最终分析的虚拟表，作为统计分析计划的一部分，以确保数据收集表格不收集不必要的数据。这需要相当严格的纪律，但可以避免数据收集表格中的遗漏，并尽量减少永远不会报告的数据收集。经验为数据表单的设计提供了一些简单的技巧，例如始终收集原始数据;如果有必要，以后可以进行分类。问题的顺序应反映临床进展，并对填写表格的人有意义。作为“自由文本”收集的数据是不可取的，因为这会大大增加数据管理工作量，并增加数据误解的风险，但有时是不可避免的。爱德华兹最近的一篇文章[15]为问卷设计和管理提供了理论指导，但承认还需要进一步的评估。

沟通

研究人员需要感到受到重视，并成为回答重要临床问题的包容性团队的一部分，因此定期提供反馈，确保他们感到参与必须是试验沟通策略的核心。记住听众并适当地调整所有的沟通将有助于忙碌的临床医生确定他或她的优先事项，并保持试验的“买入”。使用调查人员首选的沟通方式(电话，电子邮件，信件，网站和个人联系)将确保他或她感到沟通是私人的。对试验进展以及任何给定站点内的进展进行积极的宣传将鼓励持续参与。倾听问题并迅速解决任何问题将增加对审判和审判团队的信心。应该始终让调查人员感到感激，而不是因为参与审判而过度负担。

有效的系统

一项试验，特别是大型试验，需要健全的计算机化系统和程序来监控试验日常运行的各个方面。应该开发一个可靠的系统，监测招聘、随机化程序、库存控制、数据管理、数据清理和中央数据监测，并产生有用的报告。与试验参与者有关的每一份重要文件都应在系统中进行记录和跟踪。需要有一个合理和透明的结构，简明的文件(标准操作程序)和试验中使用的每个流程的问责制。如果试验是国际性的，这些系统应考虑到不同的临床实践、工作环境和治理法规。

高质量的数据取决于有效的试验管理。使用病例报告表格收集数据并将其输入数据库是相当简单的任务。然而，确保这些数据合理、可靠并反映“真实情况”是一个复杂而详细的过程。在计算机的帮助下，数据验证和质量控制可以快速和有效，但这些系统也需要灵活和适应性，以便能够响应研究人员的需求和试验不断变化的需求。使用减少数据输入所需步骤的系统，例如使用电子数据捕获，可以最大限度地减少调查人员和数据管理团队的工作量。但是，如果试验者打算使用电子数据捕获，则需要在表单设计和培训方面进行大量的准备工作，以避免增加工作量。在计算机系统开发过程中，遵守数据库设计、测试和验证标准至关重要，也是临床试验法例所要求的[16]。

有效招募试验参与者

一项试验的成功或失败取决于它能否招募到预定数量的参与者来可靠地回答这个问题，然而很少有研究证据来指导招募策略。Mapstone等人[17]确定了15个合格的试验，旨在招募参与者进行保健研究。金钱激励的试验，一份额外的邀请问卷和同意书上的治疗信息证明了益处。然而，这些来自个别试验的具体干预措施并不容易推广。作者的结论是，基于这些证据，不可能预测大多数干预措施对招聘的影响。Rendell等人对临床医生参与随机对照试验的激励和抑制因素的Cochrane综述[18]发现了11项相关的观察性研究，将招聘率与一些因素联系起来。特别是，这些研究表明，如果有临床医生，会有更多的招聘

• 对循证实践感兴趣吗

• 参加学术小组吗

• 有额外的员工帮助招聘

• 我想病人可能会感兴趣

• 对解释试验感到自在

虽然这些可能为需要解决的领域提供了一些指针，但综述作者得出的结论是，增加招聘战略的研究证据基础很差，需要进一步的研究。经验丰富的试用经理通过学徒学习，不断监测、审查和修改正在使用的招聘策略，这一经验体系已在网上发布有效试用管理指南(5]。要在很长一段时间内(例如3至5年)保持必要的招募水平，需要参与试验的每个人都有毅力。这样做的策略可能包括访问试验运行良好的地点，看看可以吸取什么教训，并将其应用到其他地方。利用在合作中表现出色的个人的经验来教导其他人，无论是在简报中还是在会议上，都是非常有价值的，并鼓励内部合作和能力建设。确保在招聘地点始终有关于试验的明确、专业的文献，这是一个好的试验经理将纳入项目计划的任务。如果宣传材料没有定期更新新的引人注目的信息，它很快就会成为其他信息海洋的一部分，所有的影响都消失了。确保试验团队事先准备好参加会议，即了解网站如何招聘、数据收集的质量以及谁是讨论试验进展的最重要的人，这些应该是“既定的”，但情况并非总是如此。

出版和传播

如何分享试验成果也是项目开发和管理计划的一个重要组成部分。对于合作试验，至关重要的是，适当的赞扬是应得的，每个全心全意做出贡献的人都能以这样或那样的方式得到认可。这通常意味着作为一个合作小组发表结果。对于试验管理人员来说，团队作者身份是一个特殊的问题，因为在合作作者政策下，试验管理人员的个人贡献很少得到承认。对于那些致力于将试验管理作为其职业道路的人以及那些致力于促进试验管理人员职业结构的人来说，这是一个真正值得关注的问题。

如果试验结果不被传播并在临床实践中得到考虑，那么试验将毫无意义。试验结果可以通过各种媒体广泛传播，如医学杂志上的文章、在线期刊、试验登记、系统评价和会议报告。多中心试验的一个优点是，每个研究人员在商定的政策范围内工作，可以负责当地的传播和展示。无论试验结果如何，试验结果都应该发表，不发表被称为科学不端行为[19]。报告结果必须保密，并且不能在报告中识别单个参与者或站点。CONSORT指引[20.，21为临床试验报告提供了一个标准，旨在提高试验报告的质量和透明度。

教育、培训和经验

2001年欧盟临床试验指示[12]规定，审判小组的每一名成员都应受过适当的教育、培训和经验，以执行他或她的任务。对于任何试验的试验经理，都很难遵守这一规定，因为试验管理方面的专门培训不存在，也没有公认的资格证明试验经理接受过该学科的教育。很多关于试验的集体智慧都是通过学徒制传递的，这是一种“忍着瞧”的方法，这可能会给试验和试验管理者带来成本。对于那些希望从事试验管理事业的人来说，缺乏良好的实践指导方针和标准可能极具挑战性，有时还会令人沮丧。UKTMN在2005年进行的一项调查确定了临床试验实践管理课程的必要性。在接受调查的284名试用经理中，60%的人不寻求高等教育资格，而是希望获得与工作相关的灵活、容易获得的具体培训。对于那些确实想学习更高资格的人，远程学习临床试验硕士/研究生文凭[22由伦敦卫生和热带医学学院和伦敦大学共同开发。理学硕士课程包括项目管理原则，作为审判行为的基础之一。许多其他关于临床试验的课程和研讨会也包括项目管理技能培训的内容。然而，尽管试验管理者直观地利用了这些技能，但还需要更多的证据来支持项目管理原则和实践在临床试验管理中的应用。

本文中反复出现的一个主题是，那些计划和进行试验的人需要可靠和快速地获得相关专业知识，并需要公布试验管理(行为)标准，以避免试验人员重新发明轮子。近年来，试验管理人员开始制定更好的传播和分享经验和专门知识的方法。北美和欧洲的试验管理人员学会和协会开始建立网络，并通过因特网和期刊出版物提供他们的知识。1998年，英国医学研究委员会承认建立了英国试验管理人员网络，这突出表明需要分享这一领域的专业知识，并将没有专业论坛进行交流的试验管理人员聚集在一起。有经验的审判人员将根据他们对什么有效或什么无效的经验，正式或非正式地制定审判发展中必要步骤的计划和清单。那些计划首次试验的人通常必须从头开始，除非他们足够幸运能够接触到临床试验单位或具有相关经验的人。许多试验难以完成，甚至难以开始，因为运行这些试验的人无法找到关于建立和交付试验的最佳流程的信息。需要进行易于获得的适当培训，但真正的问题是缺乏一种标准方法，以确保高质量的试验管理。制定这样的标准将确保资助者和试验管理者都能最大限度地提高试验投资和成功的机会。试验管理在很大程度上是对在其他工作领域或经验基础上获得的技能的直观利用，因此不能成为可靠的研究方法的主题。 Robust, meaningful and enforceable standards for the management of trials would require effort on behalf of a collaborative group (using trial management principles), including funders, investigators, trial managers and other interested groups and would take time but would do much to move the issue forward. If such a standard could be agreed on, this would more accurately identify training requirements and open the door to more appropriate research into what is undoubtedly a vital component in successfully completing a clinical trial.

制定非常重要的国际公认的CONSORT指南是因为有改善重要研究发表方式的意愿。试验人员有同样的意愿来改进试验管理方法，并提供可靠的公开证据，用于成功地评估重要的卫生研究。我们敦促资助者、试验人员、试验管理人员和所有感兴趣的团体在该领域的意见领袖的带领下走到一起，讨论和辩论试验管理方法，目的是为试验管理提供标准，并为临床试验运行者提供指导方针。我们还建议，医学期刊的编辑可能想要考虑好的研究如何实际进行的重要性，并要求试验管理方法成为考虑发表的文章的一部分。如果由于缺乏标准方法和培训，试验管理继续得不到承认，这将损害未来的研究和卫生保健。

作者指出

作者及隶属关系

1. 英国牛津大学国家围产期流行病学组CTU

   芭芭拉·法雷尔

2. 伯明翰大学健康与人口科学学院，英国伯明翰

   萨拉·凯尼恩

3. 伦敦卫生和热带医学学院临床试验单元，伦敦，英国

   Haleema Shakur

相应的作者

对应到芭芭拉·法雷尔。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都对手稿的发展和制作做出了贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

芭芭拉·法雷尔、莎拉·凯尼恩和Haleema Shakur对这项工作做出了同样的贡献。

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