摘要
报告偏见是卫生保健干预措施评估中的一个主要问题。文献中描述了几个突出的病例，例如，在抗抑郁药、I类抗心律失常药物和选择性COX-2抑制剂的试验报告中。这篇叙述性综述的目的是获得医学文献中报告偏倚的概述，重点是发表偏倚和选择性结果报告。为了了解这个问题有多普遍，我们探讨了这些类型的偏见是否在上面提到的知名案例之外的领域也出现了。为此，我们筛选了德国卫生保健质量与效率研究所以前在其卫生技术评估报告和其他研究工作的背景下获得的关于报告偏差的相关文章，以及这些文章的参考文献列表。
我们确定了40个适应症的报告偏向，包括大约50种不同的药理、外科(如真空辅助闭合治疗)、诊断(如超声)和预防(如癌症疫苗)干预措施。关于药物干预，例如，在治疗以下疾病时确定了报告偏倚的案例:抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑障碍、注意力缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、疼痛、偏头痛、心血管疾病、胃溃疡、肠易激综合征、尿失禁、特应性皮炎、2型糖尿病、高胆固醇血症、甲状腺疾病、更年期症状、各种癌症(如卵巢癌和黑色素瘤)、各种感染(如艾滋病毒、流感和乙型肝炎)和急性创伤。许多案例涉及制造商和监管机构隐瞒研究数据或制造商积极试图压制发表。报告偏倚所确定的影响包括对干预措施疗效的高估和对安全风险的低估。
综上所述，报道偏倚是医学文献中普遍存在的现象。必须在全球范围内推行强制性前瞻性试验注册和通过结果数据库向公众提供研究数据。这将允许对研究数据进行独立审查，有助于履行对患者的道德义务，并确保在卫生保健系统中为充分知情的决策奠定基础。
背景
研究结果的报告可能取决于结果的性质和方向，这被称为“报告偏误”[1，2］．例如，干预被证明无效的研究有时没有发表，这意味着可能只有一个主题的相关证据的子集可用[1，2］．存在各种类型的报告偏倚(表1)，包括发表偏倚和结果报告偏倚，它们涉及两个层面的结果数据缺失的偏倚:研究层面，即研究层面。“由于缺乏提交或拒绝研究报告而未发表”，以及结果水平，即“选择性不报告已发表研究的结果”[3.］．
研究层面的报告偏见
临床研究结果在很大程度上被低估或延迟报道。对提交给欧洲、美国和澳大利亚机构审查委员会和研究伦理委员会的研究方案的各种分析发现，平均而言，只有大约一半的研究方案被发表，盎格鲁-撒克逊国家的发表率更高[4- - - - - -10］．
对提交给监管机构的试验也进行了类似的分析:一项由食品和药物管理局(FDA)批准的支持新药的试验的队列研究在FDA审查中确定了90种新药的900多项试验;只有43%的试验发表了[11］．特定适应症的发表率差异很大[12- - - - - -16］．还描述了向监管机构选择性提交具有积极结果的临床试验[17］．即使试验结果发表，直到发表的时间间隔可能是相当长的[8，18，19］．
临床试验不能简单地分为“已发表”或“未发表”，因为存在不同程度的发表。这些范围从同行评议期刊上的全文出版物(通过在书目数据库中搜索很容易识别)，到研究在试验登记处输入的信息，所谓的灰色文献(例如摘要和工作论文)，以及制药公司和监管机构的档案数据，这些数据在被请求后可能会或可能不会提供给卫生技术评估机构或其他研究人员。如果传播了这些数据，则可全面公布或不公布(例如，德国卫生保健质量和效率研究所[研究所für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG]公布其评估报告中使用的所有数据[20.]，而英国国家临床卓越研究所(NICE)可接受“商业保密”数据[21])。
即使研究成果在会议上发表，这也不一定意味着随后的全文发表:对来自不同学科的近3万份会议摘要的分析发现，随机或对照临床试验的发表率为63% [22］．
结果层面上的报告偏见
研究中的选择性报告可能包括(a)选择性分析报告或(b)选择性结果报告。例如，这可能包括(a)每个方案(PP)与意向治疗(ITT)分析或调整后与未调整的分析的报告，以及(b)不同时间点的结果或统计显著性与非显著性结果的报告[3.，23］．
各种综述发现研究出版物中有大量选择性报道[3.，14，24- - - - - -28］．例如，文献与研究方案的比较表明，大约40% - 60%的病例中，主要结果被新引入、省略或改变了[3.，24］．选择性报告尤其涉及不良事件的漏报[12，29- - - - - -32］．例如，一项对192个不同适应症的随机药物试验的分析表明，只有46%的出版物说明了由于毒性而停止治疗的具体原因的频率[29］．结果不仅有选择性地报告，而且消极结果也以积极的方式报告，结论往往没有结果数据的支持[16，26，33- - - - - -35］．例如，将FDA新药申请(nda)审查报告中的研究特征与出版物中报道的研究特征进行比较，发现99个结论中有9个在出版物中发生了变化，都有利于新药[26］．
与报告偏差相关的因素
已发表研究的特点
具有积极或有利结果的研究比具有消极或不利结果的研究更有可能发表，这一事实早在20世纪50年代就已得到解决[36]，并已被广泛证实[3.，6- - - - - -8，14，37- - - - - -40］．具有积极或有利结果的研究与各种其他因素有关，如更快的发表[8，18，19，37]，在影响因子较高的期刊发表文章[7，41]，以及更多的刊物[7](包括秘密复制出版物[42])，更常被引用[43- - - - - -45]，更可能以英文出版[46］．
其他几个因素也与成功的出版有关，例如，方法质量[47]，研究类型[47]，样本量[5，7，48]，多中心状态[5，6，41]，以及非商业资助[5，6，49，50］．然而，对于某些因素，这些关联并不一致[6，37］．
提交和拒绝研究
消极研究不发表的主要原因之一似乎是研究者不提交稿件，而不是医学期刊拒绝稿件。美国机构审查委员会批准的后续研究表明，124项未发表的研究中只有6项实际上被拒绝发表[6］．一项对745份提交给JAMA的手稿的前瞻性队列研究显示，阳性和阴性研究的发表率在统计学上没有显著差异[51]，这也被其他期刊的进一步分析所证实[47，52］．作者调查显示，不提交论文的最常见原因是负面结果和缺乏兴趣、时间或其他资源[39- - - - - -41，53］．
制药行业的作用
在初步研究的出版物和系统综述中，作者的行业赞助或行业从属关系与积极的研究成果和结论之间存在关联[49，54- - - - - -63］．例如，在对生物医学研究中财务利益冲突的范围和影响的系统回顾中，对行业赞助与结果之间关系的8项分析结果的汇总显示，行业赞助和亲行业结论之间存在统计上显著的关联[55］．比较Cochrane综述的方法学质量和结论与行业支持的meta分析发现，后者透明度较低，对纳入试验的方法学局限性批评较少，得出的结论更有利[57］．此外，在行业赞助的研究中发现了发表限制和积极阻止发表的尝试[55，64- - - - - -68］．其他方面的行业参与，如设计偏见，超出了本文的范围。
原理、目标和程序
IQWiG为法定卫生保健基金的决策机构联邦联合委员会编制关于药物和非药物干预措施的HTA报告。报告的制作过程包括要求制造商提供已发表和未发表研究的信息;不幸的是，制造商的依从性并不一致，正如最近企图隐瞒抗抑郁药的研究所显示的那样[69］．抗抑郁药物研究中的报告偏见以前已经被证明[16，70];其他广为人知的例子包括I类抗心律失常药物[71，72]和选择性COX-2抑制剂[73，74］．
这篇叙述性综述的目的是获得医学文献中报告偏倚的概述，重点是发表偏倚和选择性结果报告。我们希望探索这种类型的偏见是否在上述众所周知的案例之外的领域也存在，以获得这个问题有多普遍的印象。审查的基础是筛选关于报告偏见的全文出版物，这些出版物要么是研研所在其HTA报告和其他研究工作的范围内获得的，要么是通过筛选现场出版物的参考名单确定的。检索的病例根据适应症和干预进行组织。我们还讨论了报告偏差的影响，以及为解决这一问题所采取的措施。
“报告偏倚”一词传统上指的是临床试验和其他类型的研究报告;如果将这一术语扩展到实验环境之外，例如，对任何有益的医疗创新的信息进行隐瞒，那么Rosenberg在他的文章《医学研究的秘密》中指出了报告偏见的一个早期例子，该文章描述了产科钳的发明。这种装置是由欧洲的张伯伦兄弟在17世纪发明的;然而，由于商业原因，它被保密了三代，结果，许多妇女和新生儿在分娩时死亡[75］．在我们的论文中，我们也考虑了报告偏差的扩展定义。
发现
我们在包括大约50种不同干预措施的40个指征中确定了报告偏差。例子可以在各种来源中找到，例如已发表与未发表数据的期刊文章，报道偏见的评论，社论，致编辑的信，报纸报道，专家和政府报告，书籍和在线资源。下面的文本总结了这些示例中提供的信息。更多的细节和参考背景文献包括在附加文件1:表S2。
精神和行为障碍
报告偏误在精神病学研究中很常见(见下文)。这也包括行业赞助偏见[76- - - - - -82］．
抑郁症
Turner等人比较了FDA对超过12000名患者的抗抑郁药物试验的评论与匹配的出版物，发现FDA认为阳性的38个试验中有37个发表了[16］．根据FDA的说法，在36项具有负面或可疑结果的试验中，22项未发表，14项发表的研究中有11项传达了积极的结果。根据这些出版物，94%的试验结果为阳性，这与FDA报告的比例(51%)相反。在已发表的试验中，效应量的总体增加为32%。在对提交给FDA的抗抑郁药物试验数据的荟萃分析中，Kirsch等人根据信息自由法要求FDA提供6种抗抑郁药物的数据。然而，FDA没有公布47项试验中9项的相关数据，所有这些试验都没有显示出与安慰剂相比具有统计学上的显著益处。其中4项试验的数据可在葛兰素史克(GlaxoSmithKline)网站上获得。总的来说，缺失的数据代表了舍曲林试验中38%的患者和西酞普兰试验中23%的患者。对其余4种抗抑郁药的试验分析表明，即使对严重抑郁症患者，药物-安慰剂在抗抑郁疗效上的差异也相对较小[83］．
选择性血清素再摄取抑制剂
围绕未发表数据的最大争议之一是对SSRI试验的有效性和安全性数据的隐瞒。在纽约州总检察长发起的一项诉讼中，GSK被指控公布了帕罗西汀用于儿童治疗重度抑郁症(MDD)的正面信息，但隐瞒了负面的安全性和有效性数据[84］．该公司在儿童和青少年中进行了至少5项关于帕罗西汀超说明书使用的试验，但仅发表了一项试验，结果显示疗效好坏参半。其他试验的结果没有证明有效，并表明自杀风险可能增加，因此被抑制[84］．作为法律和解协议的一部分，GSK同意建立一个在线临床试验注册表，其中包含GSK在规定日期后发起的所有研究的结果摘要[85，86］．
Whittington等人对已发表和未发表的关于SSRIs治疗儿童抑郁症的数据进行了系统回顾。虽然已发表的数据表明某些SSRIs具有有利的风险-收益情况，但纳入未发表的数据表明除氟西汀外，所调查的所有SSRIs具有潜在不利的风险-收益情况[70］．
新型抗抑郁药
IQWiG公布了一份关于瑞波西汀(一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和其他抗抑郁药的HTA报告的初步结果。至少有4600名患者参与了16项瑞波西汀试验，但大多数数据未发表。尽管要求提供信息，但制造商辉瑞公司拒绝提供这些数据。只有大约1600名患者的数据可分析，IQWiG得出结论，由于发表偏倚的风险，无法对瑞波西汀的益处或危害进行陈述[69，87］．上面提到的初步HTA报告还包括对米氮平的评估，一种去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁药。除了评估中包括的27项试验外，还确定了4项潜在相关试验，但制造商埃塞克斯制药公司没有提供研究报告。关于其他试验，制造商没有发送完整的研究报告，因此无法获得完整的分析。IQWiG的结论是，米氮平的评估结果可能因未发表的数据而有偏差[69，87］．在辉瑞和埃塞克斯制药的行为被广泛宣传后，这两家公司为HTA的最终报告提供了大部分研究报告。初步报告关于米氮平效果的结论不受附加数据的影响。对于瑞波西汀，对已发表和未发表的数据进行分析后，结论从“不可能有任何说法”变成了“没有任何益处被证明”[88］．
双相情感障碍
拉莫三嗪
Nassir ghemi等人对GSK网站上提供的拉莫三嗪治疗双相情感障碍的数据进行了回顾，结果显示，该网站上有阴性试验的数据，但这些研究没有详细发表，或者出版物强调积极的次要结果，而不是消极的主要结果。除主要疗效领域(预防情绪发作)外，该药物在急性双相抑郁症等适应症中显示出非常有限的疗效，临床医生支持使用该药物[35］．
加巴喷丁
加巴喷丁是一种氨基丁酸类似物，1993年被FDA批准用于治疗某种类型的癫痫，2002年被批准用于治疗带状疱疹后神经痛。截至1996年2月，加巴喷丁使用的83%用于癫痫，17%用于超适应症(见Abramson的专家报告[89])。由于辉瑞公司的全面营销活动，美国服用加巴喷丁的患者数量从1996年的43万增加到2001年的近600万;这一增长完全是由于适应症外使用，包括双相情感障碍。截至2001年9月，加巴喷丁使用的93.5%用于超适应症[89］．在另一份专家报告中，迪克辛指出，“报告偏见的大量证据”[34]，她在最近与Vedula等人发表的一篇文章中进一步分析了这些数据[90］．关于加巴喷丁治疗双相情感障碍的试验，3项试验中有2项(均已发表)的主要结果为阴性。然而，这些出版物显示了“大量的数据歪曲”[34］．
精神分裂症
喹硫平
据《华盛顿邮报》报道，1997年喹硫平(一种非典型抗精神病药物)的试验被“叫停”，同年FDA批准喹硫平用于治疗精神分裂症。这项研究(“研究15”)没有发表。服用喹硫平的患者显示出较高的治疗中断率，并经历了显著的体重增加。然而，制造商阿斯利康1999年在欧洲和美国会议上提交的数据实际上表明，该药有助于精神病患者减肥[91］．
恐慌症
帕罗西汀
Turner描述了恐慌症治疗中报告偏差的一个例子:根据一篇综述文章，3项“精心设计的研究”明显表明，帕罗西汀控释配方对患有这种疾病的患者有效。然而，根据相应的FDA统计审查，只有一项研究是强阳性的，第二项研究对主要结果不显著(对次要结果略有显著)，第三项研究明显为阴性[92］．
在精神和行为障碍研究中报告偏见的进一步例子包括在附加文件中1:表S2。
神经系统紊乱神经系统紊乱
阿尔茨海默病
万
在诉讼程序期间，公司内部分析和制造商默克公司向FDA提供的关于选择性COX-2抑制剂rofecoxib的信息被公布。这些文件提到了调查罗非昔布对阿尔茨海默病发生或进展影响的试验。Psaty和Kronmal对这些文件和两份试验出版物进行了审查，结果表明，尽管这些出版物提供了死亡率数据，但没有包括对这些数据的分析或统计检验，并且两者都得出结论，就安全性而言，罗非昔布"耐受性良好"。相比之下，2001年4月，默克公司对这两项试验的汇总数据进行了ITT内部分析，结果显示总死亡率显著增加。然而，这些信息既没有披露给FDA，也没有及时发布。74］．Rofecoxib于2004年由默克公司撤出市场[93]，其中包括该公司自2000年以来一直意识到安全风险的指控[73］．
剧烈的疼痛
Valdecoxib
Lenzer和Brownlee在他们的文章《一个不为人知的故事?》中报道了valdecoxib的案例，valdecoxib是另一种选择性COX-2抑制剂，由于心血管问题而退出市场[94，95］．2001年，制药公司辉瑞公司曾申请批准急性疼痛等4种适应症。急性疼痛的申请被拒绝了，出于保密原因，FDA网站上删除了一些相关试验的信息。疼痛研究中报告偏见的进一步例子在附加文件中提出1:表S2。
偏头痛
加巴喷丁
根据Dickersin的专家报告，加巴喷丁治疗偏头痛的所有3项试验均显示主要结局为阴性。存在大量的报告偏见。一项试验完全发表(似乎重新定义了主要结果，显示在一个亚组患者中有阳性结果)，另一项试验未发表，第三项试验提出了初步(阳性)结果[34］．
循环系统的紊乱
冠心病(心脏搭桥手术中的出血预防)
抑肽酶
在他关于药物安全性的观察性研究的文章中，Hiatt报告了抑肽酶的案例，抑肽酶是一种抗纤溶药物，以前在心脏搭桥手术中用于减少出血。2006年，两项已发表的观察性研究的数据表明，人们对该药物的安全性存在严重担忧[96］．FDA随后召开了一次专家会议，在会议上，制造商拜耳提供的安全数据没有显示任何致命或非致命心血管事件的风险增加。然而，拜耳没有提供额外的观察数据，根据FDA的审查，这些数据表明抑肽酶可能与死亡风险增加和其他严重不良事件有关。2007年11月，拜耳在多个药品监管机构的要求和建议下暂停了抑肽蛋白的全球销售[97］．
心律失常的预防
第一类抗心律失常药物
在1980年进行的一项临床试验中，49名接受Ic类抗心律失常药物(劳卡尼德)治疗的疑似急性心肌梗死患者中有9人死亡，而安慰剂组只有1人死亡;研究人员将这一发现解释为“偶然效应”[71］．由于商业原因，劳卡尼德的开发停止了，试验结果直到1993年才公布。调查人员随后表示，如果审判结果早一点发表，它“可能会为未来的麻烦提供一个早期预警”[71］．相反，在20世纪80年代，I类药物被广泛使用，尽管关于它们缺乏效果的担忧早在1983年就已发表[98，99］．进一步的审查和试验证实了这一怀疑，以及死亡率的增加[One hundred.- - - - - -102］．摩尔在他的《致命药物》一书中将其后果描述为“美国最严重的毒品灾难”，“造成的死亡人数超过了美国在朝鲜和越南等战争中的战斗损失”[72］．循环系统疾病研究中报告偏见的进一步例子在附加文件中提出1:表S2。
消化系统紊乱消化系统紊乱
肠易激综合症
Alosetron
Barbehenn等人比较了一项已发表的5-HT alosetron试验3.在患有肠易激综合征的女性中使用拮抗剂，数据来自FDA [103］．她指出，根据出版物中的图表，疼痛和不适评分的相对差异，这种药物似乎有效。然而，当绘制FDA审查的绝对数据时，数据点几乎是重叠的。在与FDA讨论了潜在的严重副作用后，该药物于2000年被制造商从市场上撤回，但在2002年重新批准有限制[104］．在消化系统疾病研究中报告偏见的另一个例子是在附加文件中提出的1:表S2。
泌尿生殖系统疾病/围产期医学
尿失禁
度洛西汀
Lenzer和Brownlee在一项研究选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀的新适应症——女性尿失禁的试验中也报道了自杀案例。然而，FDA以贸易保密法为由，拒绝公布这些案例的数据。这些法律“允许公司保留所有关于未获得新适应症批准的药物的信息，甚至包括死亡病例，即使这种药物已经上市用于其他适应症”[94］．围产期研究报告偏倚的两个例子在附加文件中提出1:表S2。
肌肉骨骼系统的紊乱
骨关节炎
万
2000年，一项在8000多名类风湿性关节炎患者中比较选择性COX-2抑制剂罗非昔布和萘普生的上消化道毒性的试验报告称，罗非昔布与临床上重要的上消化道事件显著减少相关。萘普生组心肌梗死发生率显著降低归因于萘普生的心脏保护作用(VIGOR试验，[105])。早在2001年，人们就对选择性cox -2抑制剂相关心血管事件的风险提出了担忧[106]， 2002年，一项包括FDA VIGOR试验报告中未发表数据的分析显示，使用罗非昔布的患者严重心血管血栓事件在统计学上显著增加[107］．
塞来昔布
Lurie和Zieve在他们关于FDA药品数据获取的文章中，以选择性COX-2抑制剂塞来昔布为例:在一篇研究塞来昔布与其他止痛药胃肠道毒性的试验期刊中，研究作者得出结论，治疗6个月后，该药物与较低的胃肠道溃疡发病率有关[108，109］．然而，他们没有披露在发表时他们已经收到了整个研究期间(12个月)的数据，这些数据显示在上述结果上与比较药物相比没有优势[109］．
皮肤疾病
特应性皮炎
月见草油
在他的社论《月见草油治疗特应性皮炎——是时候说晚安了》中，威廉姆斯报告说，他和他的同事受英国卫生部委托，对月见草油治疗特应性皮炎的患者进行了个体荟萃分析，但没有被允许发表他们的报告，其中包括10项以前未发表的研究。在向卫生部提交报告后，当时负责产品营销的Searle公司要求作者和推荐人签署一份书面声明，声明报告的内容没有泄露。其他研究没有令人信服的证据表明其益处，2002年，英国药物管制局撤销了上市许可[66］．
内分泌和代谢疾病
2型糖尿病
罗格列酮
美国心脏病学家史蒂文·尼森评论了罗格列酮的安全性问题，这是一种用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮。在该药获得批准后，2005年8月，制造商GSK通知FDA，他们对42项罗格列酮随机临床试验进行了荟萃分析，结果显示，缺血性心血管并发症的风险增加了31%。GSK在其网站上公布了这一发现。然而，葛兰素史克和FDA都没有向科学界和公众广泛传播他们的发现。110］．这种安全性担忧得到了Nissen和Wolski进行的一项有争议的讨论的元分析的支持，他们发现罗格列酮治疗与心肌梗死风险的显著增加和心血管原因死亡风险的增加有关，这具有临界意义[111］．糖尿病研究中报告偏见的更多例子在附加文件中提出1:表S2。
血胆甾醇过多
依折麦布和辛伐他汀
在他的文章“围绕心脏药物研究的争议”中，Mitka描述了一项试验，该试验比较了两种抗胆固醇药物依zetimibe和辛伐他汀与辛伐他汀单独用于杂合子家族性高胆固醇血症患者[112］．2年后，治疗组之间的主要结局(颈动脉内膜-中膜厚度的平均变化)无统计学差异[113］．该试验由默克公司和先灵葆雅赞助，于2006年4月结束。结果报告延迟了近2年，因为有指控称制造商试图在结果发表之前改变研究终点[112］．另一个关于依折麦布研究中报告偏倚的案例被列入附加文件1:表S2。
Cerivastatin
Psaty等人对已发表的关于他汀类药物宫颈伐他汀的文献进行了回顾，并分析了在诉讼程序中获得的公司内部文件[114］．在已发表的文献中，颈伐他汀与横纹肌溶解的风险显著高于其他他汀类药物;这特别涉及到西伐他汀-gemfibrozil联合治疗。Cerivastatin于1998年由拜耳公司在美国推出，在3到4个月内，内部文件表明有多例Cerivastatin -gemfibrozil相互作用。然而，18个多月后，这两种药物的禁忌症才被添加到包装说明书中。1999年未发表的数据也表明，高剂量宫颈伐他汀单药治疗与横纹肌溶解症之间存在关联。1999/2000年，该公司分析了FDA不良事件报告系统数据，结果表明，与阿托伐他汀相比，颈伐他汀单药治疗大幅增加了横纹肌溶解的风险。然而，这些发现并没有被传播或发表。角伐他汀已于2001年8月下架[114］．同月，德国卫生部指控拜耳公司向联邦药品管理局隐瞒重要信息[115］．
甲状腺疾病
左旋甲状腺素
《华尔街日报》报道了一项比较非专利和品牌左旋甲状腺素产品治疗甲状腺功能减退的生物利用度的试验结果被压制;研究人员得出结论，这些产品具有生物等效性，在大多数情况下是可互换的。116，117］．试验于1990年完成;在接下来的7年里，名牌产品Synthroid的制造商Boots制药公司成功地推迟了[65］．这本手稿终于在1997年出版了。
更年期症状
Tibolone
一项研究研究了合成类固醇替伯龙(tibolone)在绝经期乳腺癌患者中的作用，该研究被证明该药物显著增加了癌症复发的风险，因此过早终止[118］．据德国电视节目《前沿21》报道，制造商(先灵葆雅，前身为NV Organon)通知了监管机构和伦理委员会，以及研究中心和参与者。然而，研究结果直到1.5年后才发表[119］．
肿瘤
肿瘤学是另一个报告偏差很常见的领域[40，50，54，120- - - - - -127］．对在ClinicalTrials.gov上注册的2000多个肿瘤试验的回顾显示，PubMed上只有不到20%的试验是可用的，临床试验网络赞助的试验和由产业界赞助的试验在发表率(59% vs. 6%)和阳性结果的试验比例(50% vs. 75%)方面存在显著差异[50］．
卵巢癌
结合化疗
在最早衡量报告偏倚影响的出版物之一，Simes比较了已发表的肿瘤学试验和癌症登记中确定的研究晚期卵巢癌初始烷基化剂(AA)治疗与联合化疗(CC)的生存影响的试验。对已发表试验的荟萃分析显示，CC具有显著的生存优势;然而，在注册试验的荟萃分析中没有显示出这种优势[121］．
多发性骨髓瘤
结合化疗
上述研究还调查了AA/强的松与CC在多发性骨髓瘤中的生存影响。对已发表临床试验的荟萃分析表明，CC具有显著的生存优势。在已注册的临床试验中也显示了生存优势;然而，估计的受益程度有所降低[121］．癌症研究中报告偏见的另一个例子出现在附加文件中1:表S2。
血液疾病
地中海贫血主要
Iron-chelation代理
在他的社论“甲状腺风暴”中，Rennie讨论了围绕一名美国研究人员的事件，该研究人员参与了一项试验，调查口服铁螯合剂对重度地中海贫血患者的影响。她最初发表了一篇关于这种药剂效果的乐观文章。然而，进一步的研究表明缺乏有效性和潜在的安全风险。她签署了一份保密协议，但出于顾虑，她决定打破保密协议，在一次会议上报告她的结果;制造商试图阻止她的陈述，但未能成功[128］．
细菌、真菌和病毒感染
流感
奥司他韦
英国医学杂志和第四频道新闻报道了获取最新Cochrane综述中神经氨酸酶抑制剂在流感中的数据的困难[129］．之前Cochrane综述中使用的奥司他韦的分析[130]，该研究基于10项行业赞助的试验，其中只有2项发表在同行评审期刊上[131］．制造商罗氏起初拒绝提供重现分析所需的数据，然后只提供了一些文件[129］．Cochrane作者(Jefferson等人)随后得出结论:“我们2006年Cochrane综述中报道的关于奥司他韦治疗下呼吸道感染并发症的证据可能不可靠”[132］．此后，罗氏同意向公众提供研究摘要，并在密码保护下提供完整的研究报告[129］．
艾滋病毒/艾滋病
抗艾滋病病毒代理
Ioannidis等人在研究抗HIV药物的试验中发现了几个发表偏倚的例子。至少有13项关于6种抗病毒药物的试验，包括至少3779名患者，从会议报告或完成之日起3年以上未发表。这些试验中至少有9项初步或最终结果为阴性。例如，2项大型异丙氨酸阴性试验未发表，而一项阳性试验已在高影响力期刊上发表[33］．在感染研究中报告偏见的进一步例子在附加文件中提出1:表S2。
急性创伤
急性脊髓损伤
高剂量类固醇
Lenzer和Brownlee描述了神经外科医生对急性脊髓损伤患者使用大剂量类固醇的担忧。他们指出，一名神经外科医生认为，这种干预已经导致数千名患者死亡;调查显示，许多其他神经外科医生也有同样的担忧。这项由美国国立卫生研究院(NIH)资助的单一可用研究可能存在缺陷，几名研究人员未能成功游说公布基础数据[94］．
冲击
人白蛋白输注
在英国卫生委员会2004-2005年关于制药业影响的报告中，Chalmers提到了对人白蛋白溶液的系统回顾，这种溶液用于治疗休克，例如烧伤患者。结果显示，没有证据表明白蛋白是有益的，并表明这种干预实际上可能是有害的。尽管英国药物管制局随后对标签进行了轻微修改，但它对1993年该药物重新获得许可的证据保密[133，134］．
接种疫苗
hiv - 1疫苗
麦卡锡报告了一个HIV-1疫苗研究的案例，该研究在疫苗和安慰剂之间没有发现疗效差异时提前终止。在首席研究人员拒绝纳入事后分析后，认为它不是研究方案的一部分，并且使用了无效的统计方法，制造商免疫反应公司(Immune Response)提出了(不成功的)索赔，试图阻止发表。论文发表后，该制造商向该研究的主要研究人员和他们所在的大学提出索赔，要求赔偿700万至1000万美元[135］．
癌症疫苗
罗森伯格举了许多例子，说明研究人员和公司出于竞争原因而隐瞒癌症疫苗的信息;例如，研究人员被要求对可能防止癌症患者接受无效甚至有害剂量的新药物的信息保密[75］．
其他迹象
夜间腿抽筋
奎宁
Man-Song-Hing等人进行了一项荟萃分析，包括从FDA获得的未发表的个体患者数据(IPD)，研究奎宁治疗夜间腿部抽筋的试验。他们表明，仅汇集已发表的研究就高估了疗效超过100% [136］．其他适应症报告偏差的进一步例子在附加文件中提出1:表S2。
进一步研究领域
报告偏见在其他研究领域也有体现，比如遗传学[137，138]、被动吸烟的影响[139，140]和尼古丁[141，142]，以及空气污染的影响[143］．
讨论
所确定的众多例子表明，报告偏见担忧不仅以前强调了抗抑郁药、止痛药或抗癌药物等治疗方法，而且影响了广泛的适应症和干预措施。许多案例涉及制造商和监管机构隐瞒研究数据，或制造商积极试图压制发表，这要么导致发表严重延迟(时滞偏差)，要么根本不发表。
综述的局限性
该综述没有提供临床研究中报告偏倚的完整概述。尽管我们识别相关文献的努力超出了叙事评论中通常应用的努力，但该评论是非系统的，我们在标题中强调了这一特点。内部有大量相关文献，并通过筛选参考文献列表获得进一步的相关文献。我们放弃了我们最初的计划，进行系统审查，以确定报道偏见的案例，因为我们注意到，许多案例无法通过从书目数据库中筛选标题和引用摘要来识别，而是“隐藏”在期刊文章的讨论部分，或在报纸、书籍、政府报告或网站等其他来源中提到。由于使用与报道偏见相关的关键词搜索书目数据库和互联网会产生数千个潜在的相关点击，因此我们必须获得并阅读大量的全文，以确保我们没有遗漏任何示例。由于资源有限，这是不可行的。然而，在先前出版物的框架内[144我们在PubMed上进行了文献检索，检索到的一些引文构成了我们当前综述的文献库的基础。尽管采用了这种非系统的方法，我们还是在许多适应症中发现了数十例报告偏差。
该综述的另一个潜在限制是描述报道偏倚案例的来源的有效性。尽管大多数案例是在同行评议的期刊上发现的，但也有一些案例是基于报纸文章和网站等其他来源的信息。然而，我们也认为这些来源是有价值的，因为它们提供了一个更广泛的报道偏见的概述，而不是已知的例子，也为更系统的研究提供了一个起点。
报告偏倚的影响
已发表的证据往往高估疗效，低估安全风险。错误估计的程度往往是未知的。少数确定的比较表明，在完全发表的数据与未发表或未完全发表的数据中，对治疗效果的高估进行了量化，结果差异很大。将已发表的汇总数据与已发表和未发表的汇总数据进行比较，显示单个抗抑郁药的治疗效果更大，为11%至69%，抗抑郁药类为32% [16]，一种治疗夜间腿抽筋的药物的使用率超过100% [136］．此外，已发表的研究表明，治疗效果比灰色文献研究高出9%至15% [145，146］．因此，仅基于已发表证据的系统综述和荟萃分析的结论可能具有误导性[5，7，38］．这是一个严重的问题，因为这些文件越来越多地用于支持卫生保健系统的决策。报告偏差可能导致决策者和临床医生做出不适当的医疗保健决策，从而伤害患者、浪费资源并误导未来的研究[4，5，34］．
试验注册和公众获取研究数据
发表研究成果是一项道德义务[120，147- - - - - -150］．例如，参与临床试验的患者相信他们是在为医学进步做出贡献，而只有在这些试验被发表的情况下，情况才会如此。故意非或选择性报告是不道德行为和科学不端行为[34，147］．公开研究数据也有助于在较早阶段发现安全问题，过去在某些情况下，监管机构并不总是能发现这些问题[151- - - - - -153］．有两个概念可以帮助解决报告偏倚的问题:一是临床试验的强制性和前瞻性注册，二是研究完成后强制性在结果数据库中公布完整的研究结果。
非产业项目
1967年，美国引入了第一个可检索的计算机化国际临床试验注册中心;自那时起，建立了若干国家和国际试验登记处[154]，例如美国政府的试验注册和结果数据库ClinicalTrials.gov(见Tse等人对该注册的更新[155，156])。围绕报告偏见的各种争议，特别是不报告安全性数据，加速了试验注册和结果数据库的建立。许多研究人员、组织、监管机构和政府当局开始采取各种措施来实现这些目标[148，157- - - - - -165］．
2004年，国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)宣布，它将把临床试验在公共登记处注册作为发表的考虑条件之一[158];此声明已更新[166，167］．
2006年，世卫组织在一项倡议中建立了国际临床试验注册平台(ICTRP)，旨在将国家试验注册中心整合到一个全球网络中，提供注册试验的单一访问点[157］．然而，迄今为止，有关各方尚未就注册时必须公开提供哪些特征达成共识[168］．
《2007年美国食品药品监督管理局修正案》第801条(FDAAA， [169)要求所有涉及FDA监管的药物、生物产品或设备的临床试验在开始时进行注册。临床试验必须在ClinicalTrials.gov上注册，并在研究完成后12个月内在同一注册中心公布一组确定的结果。例外情况是I期药物试验和早期可行性装置试验。违例者可获罚款[163，170］．
2004年，欧洲药品评价局(现在的欧洲药品局)启动了欧洲临床试验数据库EudraCT (EudraCT .emea.europa. EU)，为各国当局提供一套关于在欧盟进行的临床试验的共同信息。该数据库最初应该只向成员国的主管当局以及欧盟委员会和欧洲药品管理局开放。171］．2006年，关于儿科用药的法规发布，要求在EudraCT上公开提供关于欧洲临床研究用药的儿科临床试验的信息[172，173]，而在2009年2月，欧盟委员会公布了一份指引，其中包括将公开的数据字段清单[174］．在同一日期，公布了所有试验的类似清单[175］．然而，公布成人试验信息的法律义务并不完全明确，也不清楚何时EudraCT的所有相关信息将被公开。
随着上述立法的出台，监管机构一方面有助于解决报告偏倚的问题，但另一方面，它们也是问题的一部分:所确定的几个例子涉及监管机构不发表或主动扣留研究数据[83，94，109，133］．部分原因是现行的保密条例，例如美国《资讯自由法》的豁免[176］．为了解决这种情况所带来的问题，必须修改现行立法，允许监管机构发布关于研究方法和结果的全面信息。在他的文章“纳税人资助的临床试验注册和结果数据库”中，特纳呼吁增加对FDA信息来源的访问，这至少可以对在美国上市的药物进行评估。92］．尽管FDA在《电子信息自由法》批准程序后在其网站上公布了对nda的精选评论[177]，这些评论的可用性有限[92］．此外，根据FDAAA的规定，已批准药物或从未批准的药物的旧试验结果无需披露[170]，这就是为什么需要一个回顾性的注册表和结果数据库[178］．
工业项目
2002年，美国药物研究和制造商协会(PhRMA)成员公司承诺在开始时注册所有假设检验临床试验，并及时披露摘要结果，无论结果如何[179，180］．2004年，PhRMA还推出了临床研究结果数据库ClinicalStudyResults.org。2005年，若干制药业协会也作出了类似的承诺[181]，现已更新[182］．在帕罗西汀案达成法律和解后，GSK在其网站gsk-clinicalstudyregister.com上建立了一个试验登记处，其他大型公司也纷纷效仿。2008年，德国研究型制药公司协会(VFA)发表了一份关于发表偏倚问题的立场文件，并声称，由于制药行业的自愿自我承诺和研究数据报告立法的引入，发表偏倚已成为一个“历史性”话题[183］．然而，即使在2009年1月更新立场文件后[184]，仅在德国，制药公司就进一步试图隐瞒研究数据[69]，这表明自愿的自我承诺是不够的。
结论
报道偏见在医学文献中普遍存在，过去曾伤害过患者。必须在全球范围内推行强制性前瞻性试验注册和通过结果数据库向公众提供研究数据。这将有助于实现对临床试验数据的主动发表和独立审查，从而履行对患者的道德义务，并确保为卫生保健系统充分知情的决策奠定基础。否则，基于“最佳证据”的临床决策将仍然是一种幻觉。
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确认
作者感谢Dirk Eyding, Daniel Fleer, Elke Hausner, Regine Potthast, Andrea Steinzen和Siw Waffenschmidt帮助筛选参考文献列表和Verena Wekemann格式化引用。
资金来源
这项工作得到了德国卫生保健质量和效率研究所的支持。所有作者均为研究所雇员。
作者信息
作者及隶属关系
相应的作者
额外的信息
相互竞争的利益
非财务竞争利益:所有作者都是德国卫生保健质量和效率研究所的雇员。为了产生公正的HTA报告，研究所依赖于对所调查主题的所有相关数据的访问。因此，我们支持在世界范围内强制建立试验登记和研究结果数据库。
作者的贡献
NM和BW提出了手稿的想法。NM, HK, YBS和JK筛选参考名单。JK和YBS审查了筛选过程中确定的潜在相关引文的标题和摘要。NM从全文出版物中提取了相关示例。BW和TK检查了提取的示例。NM起草了初版手稿。其余的作者为最终版本贡献了重要的知识内容。所有作者都批准了最终版本。
电子辅助材料
13063 _2009_448_moesm1_esm.doc
附加文件1:表S2:医学文献中报告偏倚的例子。摘自50份出版物，其中列举了报道偏见的例子。(doc 634kb)
权利和权限
本文由BioMed Central Ltd授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用属性许可协议(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。
关于本文
引用本文
McGauran, N.， Wieseler, B.， Kreis, J.。et al。医学研究中的报告偏误——叙述性回顾。试用11， 37(2010)。https://doi.org/10.1186/1745-6215-11-37
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DOI：https://doi.org/10.1186/1745-6215-11-37
关键字
- 肠易激综合症
- 特应性皮炎
- 加巴喷丁
- 罗格列酮
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