甘油三酯-葡萄糖-体重指数:一种在日本普通人群中识别非酒精性脂肪肝疾病的非侵入性指数

背景

通过识别非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的高风险个体，可以更有效地进行针对性干预。一些研究表明，甘油三酯葡萄糖体重指数(TyG-BMI)与NAFLD呈独立正相关。然而，其在疑似NAFLD患者中的诊断价值研究有限。在这项研究中，我们旨在评估TyG-BMI在日本普通人群中检测NAFLD是否准确。

方法

对14,280名接受全面健康检查的人进行了横断面研究。遵循标准方案收集人体测量数据、实验室数据和超声特征。所有参与者随机分为发展组(n = 7118)和验证组(n = 7162)。计算TyG-BMI。随后，根据受试者工作特征曲线下面积(AUROC)评估TyG-BMI的诊断价值。选择两个截断点用于排除或排除NALFD，分别探讨特异性、敏感性、阴性预测值和阳性预测值。为了验证结果的稳定性，进行了外部验证。

结果

在开发组和验证组分别有1272和1243名NAFLD参与者。训练组和验证组的TyG-BMI ROC曲线下面积(AUC)分别为0.888 (95% CI 0.876-0.896)和0.884 (95% CI 0.875-0.894)。使用较低的TyG-BMI(182.2)截断值，NAFLD可以被高精度地排除(负预测值:估计为96.9%，验证为96.9%)。采用TyG-BMI高截止值(224.0)可以有效判断NAFLD的存在，估计组和验证组的阳性预测值分别为70.7%和70.1%。应用该模型的结果是，14,280名参与者中有9996名(70%)不会接受超声检查，准确预测为9308名(93.1%)。使用183,730名中国非肥胖参与者进行外部验证的AUC为0.874。经内部和外部验证，TyG-BMI是一种优秀的诊断工具。

结论

总之，本研究开发并验证了一种简单、无创、经济有效的工具，可以准确地区分日本人群中有无NAFLD的参与者，从而使相当一部分人不需要超声检查来识别NAFLD。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝脏脂肪变性为特征，没有过量饮酒或其他明显损害肝脏的因素[1]。在21世纪，NAFLD仍然是一个重要的公共卫生问题[2]。在全球范围内，估计有20%的普通人群患有NAFLD，根据多种测量，这一比例从6%到35%不等[3.]。NAFLD具有连续性，从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，伴有不同程度的纤维化，最终发展为肝硬化[4,5]。NASH可导致肝硬化和肝细胞癌，而单纯性脂肪变性则是一种良性疾病，病程缓慢，需多年发展[3.,6,7]。肝外型NAFLD的特点是可加重心血管疾病、肾脏疾病和糖尿病，对健康造成不良影响[8,9,10]。尽管NAFLD的患病率正在上升，其不良影响遍及身体的多个系统，但除了改变生活方式和定期体育锻炼外，没有有效的治疗方法[11]。因此，早期识别NAFLD风险高的患者是非常重要的。

就NAFLD的诊断而言，肝活检一直是金标准[12]。然而，由于它的侵入性和高成本，它不能成为一种广泛接受的诊断。对一般人群进行常规肝活检作为筛查或风险评估试验也是不合理的。此外，在临床试验中，观察者间变异性差、观察者内部变异性适中的肝活检分析在测量治疗效果方面的可靠性不佳[13]。临床医生使用肝脏超声作为一种有价值的工具，在他们的实践中发现脂肪肝的早期阶段。然而，超声检查(US)取决于操作人员的经验和技术水平[14]。此外，脂肪变性率低于20% [15]或病态肥胖个体的脂肪变性不能通过超声检测出来[16]。此外，美国肝脏脂肪变性评估的准确性受到严重纤维化存在的影响[17]。此外，还有一个缺点是饮食和药物干预无法进行定性评估[18]。随着超声瞬态弹性成像技术的发展，肝脏的可控衰减参数和肝脏刚度值可用于定量评估肝脏脂肪变性和纤维化程度，但受操作人员技术水平的影响[19]。此外，基于质子磁共振波谱(MRS)和磁共振成像(MRI)，可以准确判断肝脏脂肪含量的多少和纤维化程度，并起到类似肝活检的作用，但其成本较高，且难以获得，因此尚未在临床上广泛应用[20.]。近年来，血清无创诊断标志物或模型因其无创、成本低、操作简单、可重复性强、对操作人员要求低等优点，尤其是对NAFLD的早期筛查和评估，受到了临床的广泛关注[20.]。因此，在临床实践中应采用有效的非侵入性方法来识别NAFLD，跟踪疾病进程，监测治疗效果[21]。

超重、肥胖和胰岛素抵抗与NAFLD密切相关，因为脂肪堆积过多，尤其是肝细胞中的甘油三酯[22]。NAFLD以氧化应激和炎症为特征。活性氧(ROS)的增加可通过破坏膜结构和功能导致脂质过氧化。除了氧化细胞代谢和功能的关键蛋白外，它还可能引起核酸的氧化[23]。由于肝脏的甘油三酯积累能力有限，在过度喂养条件下的脂质沉积，如NAFLD的情况，决定了高水平脂肪酸的积累，通常是饱和脂肪酸，这与细胞功能障碍有关[24]。事实上，过量的脂肪酸会引起高速率的β-氧化，增加线粒体呼吸链中ROS的产生，从而导致细胞损伤和氧化应激[25]。在这种情况下，氧化损伤标志物上升，库普弗细胞变得活跃，促炎途径被激活，循环免疫细胞被吸入体内[26,27]。

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的特征是外周组织胰岛素敏感性降低，这是NAFLD发病机制的核心，它通过损害葡萄糖摄取和氧化[qh]11,28]。甘油三酯-葡萄糖(triglyceride -glucose, TyG)是空腹血糖(FPG)与空腹甘油三酯(triglyceride, TG)结合的指标，能较好地反映胰岛素抵抗。由于其计算简便，已被广泛接受并应用于临床[29,30.,31]。Er等人将体质指数(BMI)与TyG指数结合使用，发现可以同时反映血脂、血糖、BMI等多种关键临床指标所传递的信息，比单独使用TyG指数更能反映IR [32]。鉴于IR在NAFLD发病机制中的重要性[11,28]，根据某些研究，TyG-BMI与NAFLD发病率增加有关[33,34,35,36]。因此，我们假设TyG-BMI可能是识别普通人群中NAFLD的有效标志物。然而，TyG-BMI作为一种无创且简单的模型，应用于NAFLD的识别和评估仍需进一步研究。

本研究的目的是确定TyG-BMI在日本普通人群中检测NAFLD的诊断准确性。

研究人群和设计

在这项研究中，通过横断面设计测试了TyG-BMI在普通日本人群中检测NAFLD的能力。作为二次分析，我们使用的数据来自Takuro Okamura等人发表的一篇文章。[37]。我们从' DATADRYAD '数据库(https://datadryad.org/stash/)。该网站允许用户免费下载原始数据。Dryad是一个非营利性的会员制组织，致力于为现在和未来的研究和教育重用提供数据。根据Dryad的服务条款，我们在本研究中引用了Dryad的数据包。(森林数据包:Okamura, Takuro等。数据来自:异位脂肪肥胖是发生2型糖尿病的最大风险:一项基于人群的纵向研究，Dryad, Dataset。https://doi.org/10.5061/dryad.8q0p192) [38]。从2004年到2015年，最初的研究招募了20,944名年龄≥18岁的参与者，他们在村上纪念医院至少进行了两次常规体检。

该数据库文件包含以下变量:腰围(WC)、γ -谷氨酰转移酶(GGT)、性别、总胆固醇(TC)、年龄、舒张压(DBP)、吸烟状况、BMI、天冬氨酸转氨酶(AST)、乙醇消耗量、TG、丙氨酸转氨酶(ALT)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、FPG、收缩压(SBP)、血红蛋白A1C (HbA1c)、脂肪肝合并症和运动习惯。

原始研究的排除标准包括:(1)诊断为2型糖尿病(n = 323)或空腹血糖(FPG)超过6.1 mmol/L (n = 808)的参与者;(2)已知患有肝脏疾病，如乙型肝炎或丙型肝炎的参与者(n = 416);(3)曾服用药物者(n = 2321);(4)重度饮酒习惯的参与者(女性每天超过40克，男性每天超过60克)(n = 739);(5)协变量(包括腹部超声检查、运动、酒精摄入量或实验室变量)缺失值的参与者(n = 863) [37]。总共有15464名参与者被纳入最终分析的原始研究。在本研究中，1184名参与者被进一步排除过度饮酒(男性> 210克/周，女性> 140克/周)[39]。数字1展示了选择参与者的过程。最终，14280名受试者(7440名男性和6840名女性)被纳入了本次二级分析。

村上纪念医院伦理委员会批准了研究伦理，所有受试者在原始研究中提供知情同意[37]。

健康检查和实验室测量

由训练有素的医务人员使用标准统一的问卷收集受试者的基本健康信息，包括身高、运动习惯、体重、血压(收缩压和舒张压)、WC、年龄、吸烟和饮酒状况。禁食至少8小时后对血样进行生化分析。分析指标包括HbA1c、ALT、FPG、TG、HDL-c、GGT、TC、AST [37]。

定义和计算

BMI =体重除以身高²。TyG = Ln [(FPG (mg/dL)/2) × TG (mg/dL)] [30.]。TyG-BMI = BMI × TyG [32]。通过前一个月参与者每周的平均乙醇摄入量来评估乙醇消耗量。吸烟状况分为当前吸烟者、戒烟者和非吸烟者。根据世界卫生组织《2020年身体活动指南》，定期锻炼的定义如下:成年人每周应进行150-300分钟的中等强度体育活动，或75-150分钟的高强度体育活动，或中等强度和高强度有氧体育活动的等效组合[40]。

腹部超声诊断NAFLD

腹部超声被用来评估NAFLD，胃肠病学家在不知道参与者个人信息的情况下检查了超声图像。最终诊断是基于四个超声表现的评估:肝脏亮度、肝脏和肾脏回声对比、血管模糊和深度衰减[41]。这是一种新的日本成人超声检查结果评分系统。诊断NAFLD的AUC为0.980。敏感性为91.7% (95% CI 87.0 ~ 95.1)，特异性为100% (95% CI 95.4 ~ 100.0)。

统计分析

采用随机分层方法将参与者分为训练组和验证组。对于连续变量，对于正态分布给出平均值(标准差)，对于非正态分布给出中位数(范围)，对于分类变量给出数量(%)。作者使用了学生的t-test(正态分布)χ²(分类变量)，或者曼-惠特尼公式U-测试测试(非正态分布)以测试开发组和验证组之间的差异。根据NAFLD的存在进行分层，作者还分别显示了验证组和训练组的特征。

利用受试者工作特征曲线下面积(AUC)及其95%置信区间，分别在开发组和验证组确定TyG-BMI的总体诊断准确性。通过500次bootstrap重采样，作者计算了AUC与TyG-BMI的95% CI，以评估其鉴别特性并验证其诊断准确性[42]。

通过ROC曲线，根据TyG-BMI的十分位数，综合考虑两个截断点的特异性(SP)、敏感性(SE)、阴性预测值(NPV)、阳性预测值(PPV)，选择2个截断点。两个截断点分别用于排除或排除NALFD。作者计算特异性、敏感性、NPV、PPV、阳性似然比(PLR)和阴性似然比(NLR)，以确定两个截断点的诊断准确性。作者还探讨了截断点对不同NAFLD患病率或不同性别和年龄亚组的诊断价值。

此外，作者还使用了一个包含183730名中国普通人群的数据库进行外部验证。数据也取自DATADRYAD数据库(https://datadryad.org/stash)，由Sun等人分享。[43]。数据来自:中国非肥胖人群中正常范围内的低密度脂蛋白胆固醇与NAFLD的关联:一项横断面和纵向研究，Dryad, Dataset，https://doi.org/10.5061/dryad.1n6c4。如原文所述，所有参与者均为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)范围正常的非肥胖者[43]。通过决策曲线分析，探讨TyG-BMI在NAFLD诊断中的临床应用:先用假阳性的比例减去真阳性的比例，再权衡假阳性和假阴性结果的相对风险，最后得出决策的净收益[44]。

所有结果均按照标准报告[45]。所有分析均使用R (http://www.r-project.org， R Foundation)和赋权统计套件(http://www.empowerstats.com， X和Y解决方案公司，波士顿，马萨诸塞州)。P值小于0.05被认为有统计学意义(双侧)。

在本研究中，14280名参与者(52.1%的男性和47.9%的女性)符合条件。数字1描述受试者的选择和分组过程。所有参与者的平均年龄为43.53±8.89岁。共有2515名(17.6%)参与者被诊断为NAFLD。平均BMI为22.07±3.14 kg/m²。FPG和TG的平均值分别为92.74±7.42和79.03±56.07 mg/dL。TyG和TyG- bmi的平均值分别为8.01±0.64和177.74±34.53。

参与者基线特征

表格1说明符合条件的参与者的基本人口统计和临床信息。作者将所有参与者随机分为开发组(n = 7118)和验证组(n = 7162)。在开发组和验证组中，分别有1272和1243名参与者被诊断为NAFLD。在所有基线特征上，开发组与验证组无统计学差异(均P > 0.05)。

按NAFLD状态划分，表2显示了两组的特征。NAFLD患者的BMI、WC、饮酒量、收缩压、年龄、FPG、DBP、TG、HbA1c、ALT、TC、AST、BUN、GGT较高，并且在开发组和验证组中男性和曾经或现在吸烟者的比例较高。相比之下，NAFLD组参与者的HDL-c水平较低。

TyG-BMI水平呈正态分布，如图所示。2和附加文件1:图S1。他们在总人口中的比例从97.49到421.35不等。NALFD组和非nafld组所有参与者的TyG-BMI值如图所示。3.。因此，TyG-BMI在NALFD组中的分布水平高于非NALFD组。研究发现，无论年龄组如何，按年龄分层，男性NAFLD的患病率均高于女性(图2)。4)。同时，研究还发现，随着年龄的增长，NAFLD的患病率在男性(50岁以上除外)和女性(60岁以上除外)中均呈逐步上升趋势(图2)。4)。根据TyGBMI的四分位数将所有参与者分为四组，我们发现与TyGBMI最低的组相比，TyGBMI高的参与者NAFLD患病率更高(P < 0.0001)(附加文件)2:图S2)。

开发阶段

NAFLD患者的TyG-BMI中位数升高(214.5)。对于没有NAFLD的参与者，中位水平为166.2(图2)。5A).作者采用ROC方法分析TyG-BMI在发展组检测NAFLD的诊断准确性。TyG-BMI的AUC为0.888 (95% CI 0.879, 0.897)。6、附加文件7:表1)。使用500次bootstrap重新采样，TyG-BMI的平均AUC为0.886 (95% CI 0.876, 0.896)。在开发集(附加文件)中，AUROC仍然很高，几乎没有变化3.:图S3)。

表格3.描述了TyG-BMI以十分位数间隔预测NAFLD的诊断准确性。在发展组中，当TyG-BMI的临界值设定为182.2时，可满足较高的约登指数(0.605)和敏感性(89.4%)/特异性(71.1%)、PPV (40.2%)/NPV(96.9%)、LR + (3.09)/LR−(0.15)的诊断准确率。同时，TyG-BMI分界点为224.0时，敏感性(38.1%)/特异性(96.6%)、PPV (70.7%)/NPV(87.8%)、LR + (11.09)/LR−(0.64)的诊断准确率。因此，TyG-BMI < 182.2可用于排除NAFLD (SE = 89.4%， NPV = 96.9%， LR−= 0.15)，TyG-BMI≥224.0可用于诊断NAFLD (SP = 96.6%， PPV = 70.7%， LR + = 11.1)(表1)3.)。

使用低截断点(低于182.2)，5846例无NAFLD个体中有4156例(71.1%)被正确识别，而4289例低截断点个体中有135例(3.3%)被错误识别(表2)4)。因此，这个低截断点可以排除NAFLD的准确性高(NPV为97%)。

通过应用高截断点(高于224.0)，1272名NALFD参与者中有485名(38.1%)被正确识别，而具有高截断点的686名参与者中有201名(29%)被错误分期(表4)4)。有了这个高截止点，可以以很高的准确率(71% PPV的检测)诊断NALFD。

总体而言，在发展组中，TyG-BMI预测(4289 + 686)/7118 = 70%的参与者没有或存在NAFLD，正确诊断为4641/4975或93%[或65%(4641/7118)]。发展组误诊率仅为(135 + 201)/4975 = 6.75%。因此，如果将该模型应用于发展组，4975(70%)参与者将避免腹部超声检查。在7118名“不确定”状态(TyG-BMI在182.2-224.0范围内)的参与者中，只有2143人(30%)需要进行超声成像(表2)4)。

NAFLD患病率在年龄和性别分层上存在显著差异。采用ROC分析评价TyG-BMI在不同性别和年龄层对NAFLD的诊断效能。TyG-BMI在女性、年轻人和中年人中显示出更大的AUC来区分NAFLD(表2)5)。

验证阶段

在验证组中，NAFLD参与者的TyG-BMI中位数也升高(217.1)，而非NAFLD参与者的TyG-BMI中位数为166.6。5B).采用ROC方法分析TyG-BMI在分离NAFLD患者和非NAFLD患者中的诊断准确性。验证集中的AUC仍然很高[0.884 (95% CI 0.875, 0.894)](图2)。6、附加文件7:表S1)，以及500次bootstrap重采样[0.886(95% CI 0.877, 0.897)](附加文件4:图S4)。

在发展组中，当TyG-BMI的临界值设置为182.2时，能够满足较高的约登指数(0.605)和SE (89.2%)/SP(70.1%)、PPV (38.5%)/NPV(96.9%)、LR + (2.98)/LR−(0.15)的诊断准确率。同时，当TyG-BMI分界点为224.0时，敏感性(41.8%)/特异性(96.3%)、PPV (70.1%)/NPV(88.7%)、LR + (11.18)/LR−(0.61)的诊断准确率。因此，TyG-BMI < 182.2可用于排除NAFLD (SE = 89.2%， NPV = 96.9%， LR−= 0.15)，TyG-BMI≥224.0可用于诊断NAFLD (SP = 96.3%， PPV = 70.1%， LR + = 11.2)(表1)3.)。

通过应用低截止点(低于182.2)，5919名没有NAFLD的参与者中有4148名(70.1%)被正确识别，而4279名低截止点的参与者中有134名(3.1%)被错误地分期(表)4)。因此，这个低截断点也可以高精度地排除NAFLD的存在(NPV为96.9%)。

通过应用高截断点(大于224.0)，1243名NAFLD参与者中有519名(41.8%)被正确识别，而742名高截断点参与者中只有221名(29.9%)被错误地分期(表4)4)。使用这个高截断点(PPV为70.1%)，可以高精度地检测NAFLD的存在。

总体而言，在验证组中，模型确定了(4279 + 742 = 5021)/7162 = 70%的参与者中存在或不存在NAFLD，正确诊断为4667/5021 = 93%[或65.2%(4667/7162)]。验证组误诊率仅为(134 + 221)/5021 = 7.1%。因此，如果在验证组中使用该模型，5021(70%)的参与者可以避免腹部超声检查。在7162名确定为“不确定”(TyG-BMI在182.2-224范围内)的参与者中，只有2141人(30%)接受超声检查。

作者还发现TyG-BMI具有更大的AUC来区分女性和验证组中青年人群的NAFLD(附加文件)7表2)。

TyG-BMI对不同NAFLD患病率的预测价值

NAFLD的全球患病率为6%至35% [3.]。因此，作者利用5%至50%的NAFLD患病率范围计算了两个截断点的阳性和阴性预测值。排除NAFLD的低临界值的NPV随着NAFLD患病率的增加而降低，但仍然很高(≥87.8%)，表6)，而NAFLD的患病率低于30%。诊断NALFD的高截断点PPV随着NAFLD患病率的增加而增加。它也仍然很高，特别是患病率为20%或以上(≥73.7%)6)。因此，这两个截断点可能有助于诊断NAFLD不同患病率的参与者。

外部验证

外部验证是在183730名中国非肥胖参与者的数据库中进行的，他们的LDL-c范围正常。参与者的平均年龄、BMI、TG、FPG分别为40.98±14.06岁、21.43±2.13 kg/m²，分别为118.43±90.39 mg/dL和92.76±15.33 mg/dL(附加文件7表S3)。外部验证的AUC为0.8745:图5)。低截断点排除NAFLD的NPV、敏感性和特异性分别为98.5%、94.1%和60.0%。而诊断NALFD的高截断点PPV、特异度和敏感性分别为64.0%、97.9%和23.6%(表2)7)。外部验证表明TyG-BMI诊断NAFLD的能力可以在一定程度上得到提升。

模型的临床应用

TyG-BMI的决策曲线分析如图所示。7在培训和验证组。从图中可以看出，黑线代表了没有参与者被诊断为NALFD时的净收益。相比之下，浅灰色线代表了当每个人都被诊断为非alfd时的净收益。模型的诊断效用定义为其曲线中“无治疗线”(黑线)与“所有治疗线”(浅灰线)之间的距离。在临床应用方面，模型曲线离黑线和浅灰线越远越好。具体来说，在培训队列中，如果模型中阈值概率为30%，在NAFLD患病率没有显著变化的情况下，净收益相当于每100名日本成年人进行50次额外的NAFLD筛查(如腹部超声检查)。7A)。在内部和外部验证参与者中可以得到类似的结果(图2)。7B、附加文件6:图S6)。

本横断面研究旨在开发和验证一种非侵入性指标，该指标使用常规测量和易于获取的临床和实验室变量来区分NAFLD的存在与否。这个被称为“TyG-BMI”的指数准确地区分了患有或不患有NAFLD的人群。在14280例患者中，有9996例(70%)使用低于或高于下限或上限的值诊断出NAFLD的存在或不存在。在9996例患者中，9308例(93.1%)被正确诊断。在14280名TyG-BMI在182.2-224范围内的参与者中，只有4284名参与者(30%)被认为是“不确定的”。据此，在14280名参与者中，有70%(9996人)通过使用TyG-BMI避免了超声波检查。内部和外部验证均表明TyG-BMI在诊断患者方面具有很高的准确性。此外，作者总结了两个截断点的阳性和阴性预测值，使用广泛的NAFLD患病率范围，从5%到50%。决策曲线分析证实了TyG-BMI的临床应用价值。

许多非侵入性和简单的模型已经被开发出来用于检测和评估NAFLD [18,46]。由于它们是根据人体测量和生化参数计算的，因此在临床实践中很容易得到。肝脂肪变性已被这些模型识别和管理，因为它们具有成本效益、实用性和可靠性[46]。几项研究表明，脂肪肝指数(FLI)来自意大利一个城市不到8000人的人口[47]，可用于检测NAFLD [48]。根据对近1万名韩国患者的调查，肝脂肪变性指数(HSI)也被证明是预测NAFLD的一种准确而简单的方法[49]。其他一些指标可用于确定中枢脂质积累，包括脂质积累积(LAP)和内脏脂肪指数(VAI) [50,51]。NAFLD的根本原因是环境因素、遗传和饮食习惯的复杂组合[52]。一些饮食习惯有助于NAFLD的发展，如过多的卡路里摄入、果糖摄入和缺乏体育活动[53]。此外，西方国家和亚洲国家在遗传背景、饮食习惯和生活方式方面存在显著差异[54]。然而，这些指数可能并不适合亚洲人群，因为它们最初是为西方人群设计的。此外，大多数中心没有对这些模型进行外部验证，这使得每天应用拟议的评分系统具有挑战性。

Wang等人在日本人群中开发了一种名为TyG-BMI指数的新模型，可以帮助预测NAFLD [34]。在调整混杂变量后，根据研究，NAFLD与TyG-BMI呈正相关(OR:每SD增加3.90;95% CI 3.54 - 4.29)。ROC分析显示，TyG-BMI在预测NAFLD风险方面比其他传统指标更有效[TyG-BMI (AUC): 0.886;TyG (AUC): 0.808;Tg (auc): 0.797;Bmi (auc): 0.858;FPG (AUC): 0.711]，特别是在中青年个体和非肥胖个体中。一般人群的AUROC为0.886 (95% CI 0.876, 0.896)，中青年人群为0.88-0.97，非肥胖人群为0.84(附加文件)7:表S4)，本研究结果与Wang等人一致。[34]。然而，肝脂肪变性通常发生在肥胖人群中。我们认为造成这种现象的原因如下。在进一步分析受试者的BMI分层基线信息后，我们发现本研究中非肥胖女性多于男性。在之前的一些研究中也注意到了非肥胖性NAFLD的性别差异[55,56]。一般来说，女性的皮下脂肪和内脏脂肪都比较多[57,58]，而仅凭BMI指数并不能提供这一信息的全貌[56]。根据最近的研究，患有非肥胖NAFLD的人更容易患上代谢性疾病[59]。

Wang等。[59]进行了受试者工作特征分析，发现TyG-BMI比其他传统指标更能预测NAFLD的风险，并得出了TyG-BMI的最佳阈值。然而，在Wang等人的研究中，TyG-BMI的表现尚未在外部人群中得到验证。[34]。此外，他们没有探索TyG-BMI的两个临界值来识别或排除NAFLD以及相应的阳性和阴性预测值。需要指出的是，虽然最优阈值具有最大的约登指数，但它与最大的正预测值或负预测值无关。因此，一种疾病的诊断和排除模型需要2个截断值，最优阈值并不是最佳选择。为了解决这个问题，本研究开发并验证了一种简单、无创、成本效益高的工具TyG-BMI，以准确区分日本人群中有无NAFLD的参与者。本研究共发现2个TyG-BMI临界值，一个用于排除NALFD，另一个用于诊断NALFD。在衍生队列中，敏感性为0.894，截断值为182.2;特异性为0.966，截断值为224.0。因此，阴性预测值为0.969，阳性预测值为0.707,ROC曲线下面积为0.888 (95% CI 0.876-0.896)。结果表明，由于应用该模型，14,280名参与者中有9996名(70%)不会接受超声检查，准确预测为9308名(93.1%)。从而促进临床干预候选人的更准确的识别和选择，减少不必要的超声检查次数。因此，该模型具有良好的临床应用前景。

2019年，Mohammad等人[36]制定了甘油三酯葡萄糖指数和相关参数(甘油三酯葡萄糖-腰围和甘油三酯葡萄糖-体重指数)来识别伊朗超重/肥胖个体的NAFLD。他们发现TyG-WC检测NAFLD的AUC最大[0.693,95%可信区间(CI) 0.617-0.769]，其次是TyG-index [0.676, 95% CI 0.598-0.754]和TyG-BMI (0.675, 95% CI 0.598-0.752)。另一项研究[33在血脂水平正常的非肥胖中国人群中，TyG-BMI与NAFLD之间的关系。在他们的研究中，TyG-BMI具有很好的预测价值(ROC下面积0.85;95% CI 0.84-0.86)。两项研究的auroc比本研究略小。此外，Mohammad E.等研究中TyG- bmi检测NAFLD的AUROC小于TyG。[qh]36]。有几个因素可以解释这种差异:(1)研究人群不同。本研究是针对普通日本人进行的，而上述两项研究主要针对超重/肥胖的伊朗人或血脂水平正常的非肥胖中国人群。(2) NAFLD的诊断方法不同。超声成像与瞬态弹性成像存在差异。(3) NAFLD的患病率因性别、年龄、饮食习惯和种族而有显著差异[54]。

日本人的饮食模式也不同于中国的饮食模式。在日本人的饮食中，总能量较低，必需脂肪酸(如N-3脂肪酸)较高，因为与中国人的饮食相比，日本人食用更多的海鲜。NAFLD是一种多因素疾病，与复杂的生活环境、遗传和饮食习惯有关[52]。在NAFLD患者中，膳食n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)可减轻肝脏炎症、纤维化和脂肪变性，降低血浆TG水平，改善肝脏脂肪酸代谢[60]。不同的饮食习惯影响中国和日本人群NAFLD的患病率，患病率可能影响TyG-BMI诊断NAFLD的有效性。然而，我们在中国人群中验证的结果表明，AUC为0.874。结果表明，TyG-BMI在中国和日本人群中都有很好的识别NAFLD的能力。

应用TyG-BMI指数，本研究的结果表明，超声检查只需要在30%的参与者中识别NAFLD，即那些被认为“不确定”的参与者(TyG-BMI在182.2-224范围内)。最重要的是，由于在临床实践中看到的大多数人并没有患有NAFLD[82.4%(11,765/14280)的研究队列]，因此较低的截止点在排除NAFLD方面异常准确。在估计和验证中，NPV分别为97%和97%，对于5-50%的NAFLD患病率，NPV范围为75.6%至98.3%。在14280例患者中，8568例(60%)通过TyG-BMI (TyG-BMI低于182.2)诊断为NAFLD阴性，因此，使用TyG-BMI可以避免超声检查的需要。在这8568名被TyG-BMI诊断为非NAFLD的参与者中，8304名(97%)被超声证实确实患有非NAFLD。

需要指出的是，在临床上，US是疑似NAFLD患者首选的影像学检查[61]，表现为典型的高回声肝脏。在最近的荟萃分析中，与组织学相比，超声诊断中重度脂肪变性的灵敏度为85%，特异性为94% [14]。相比之下，US无法检测到低于20%的脂肪变性[15]或病态肥胖患者的脂肪变性[16]。此外，超声不能确定NAFLD脂肪变性的严重程度[17]。利用计算机辅助的超声肝/肾比和超声肝衰减率，可以早期发现NAFLD [17,62]。与传统的US相比，两种方法在检测肝脂肪变性方面都很出色，灵敏度为95%，特异性为100%。然而，NPV仍然很低(US H/R比为72%，US肝衰减率为67%)[17,63]。此外，通过组织模拟模型的标准化，该定量US模型可以提高其可靠性和可重复性，但这些发现需要在进一步的研究中验证[63]。最重要的是，目前的指南仍然建议使用US来诊断中度和重度脂肪变性[64]。振动控制瞬态弹性成像(TE)是一种可用的非侵入性NAFLD评估工具。弹性剪切波通过产生低频和轻微振幅的振动，在肝脏组织中传播，并用于测量刚度[65]。在较新的模型中，肝纤维化现在可以通过肝刚度测量(LSM)来测量，肝脂肪变性可以通过控制衰减参数(CAP)来测量[66]。TE有几个优点，包括成本低、手术时间短、可立即获得结果、可重复性好以及可在门诊环境中进行[67]。几项横断面研究调查了它如何帮助诊断NAFLD并评估其严重程度[63,65,68]。综上所述，定量US模型和瞬态弹性成像作为传统超声检查的本质改进，将成为未来诊断NAFLD的一种良好的无创方法。

肝细胞脂毒性和免疫介导的炎症在NAFLD的发生和发展中起着至关重要的作用。累积脂质和游离脂肪酸(FFAs)的脂毒性引起的肝细胞损伤的特征是氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡以及随后的促炎细胞因子和炎症因子的表达[69]。细胞损伤导致细胞凋亡和免疫通路被激活，这是NASH病理生理学的一个显著特征。脂毒性脂类可通过上调促凋亡蛋白和下调抗凋亡蛋白的转录激活肝细胞内源性和外源性介导的(死亡受体)凋亡通路[70]。据认为，细胞凋亡或其他形式的肝细胞死亡在促进与NAFLD进展到更严重阶段(如纤维化和肝硬化)相关的免疫反应中起着至关重要的作用[71]。

由于氧化应激是NAFLD的重要特征，抗氧化治疗对NAFLD具有重要价值[23]。地中海饮食、水飞蓟素和小檗碱可以发挥抗氧化作用，从而保护肝细胞。72,73,74]。在人类中，只有少量的口服抗氧化剂被吸收，因为它们很容易被酸和酶破坏。因此，迫切需要开发有效的方法来高效地输送抗氧化剂。纳米抗氧化剂是一种海绵状聚合物，作为一种保护性载体，防止抗氧化剂在人体肠道中被降解，并促进消化道的吸收。纳米胶囊将自身与肠壁结合，并将抗氧化剂直接释放到肠细胞中，在那里它们被直接吸收到血液中。许多抗氧化剂单元以分支形式连接形成纳米抗氧化剂。它可以提供许多可能的位点与活性物质偶联，并具有增强的自由基清除能力[75]。

本研究具有以下优势:(1)本研究样本量大，个体多样化，便于在研究之外进行宣传。(2) TyG-BMI是通过在健康检查中常规测量的客观临床和易于获取的实验室变量来确定的，不需要任何其他测试。(3)作者探索了用于识别或排除NAFLD的两个截断点，并使用NAFLD患病率从5%到50%的广泛范围来研究阳性和阴性预测值的变化。(4)通过决策曲线分析，证实了TyG-BMI的临床有效性，低风险NAFLD患者不需要额外筛查(如超声检查)。(5)作者对结果进行了内部和外部的验证，以确保结果的可靠性。

尽管TyG-BMI表现良好，但该研究仍有一些潜在的局限性。首先，由于其不完善的灵敏度，超声检查不是诊断非alfd的金标准。在这个相当大的基于人群的调查中，无症状人群的肝活检通常是不可用的。此外，BMI处于谱的极端两端的患者可能会使比例扭曲，从而导致对NAFLD的敏感性和预测价值降低。在未来，我们可以设计我们的研究，以更合适的方法诊断NAFLD，如定量US模型和瞬态弹性成像。我们还可以将TyG-BMI与肝活检进行比较，肝活检是确定NAFLD诊断的决定性测试。其次，作者没有收到关于肝脂肪变性严重程度的信息，因此我们无法评估TyG-BMI量化肝脂肪变性的能力。第三，本研究在亚洲人群中开展了TyG-BMI对NAFLD诊断价值的开发和验证。NAFLD在非亚洲人群中的诊断作用可能有限。然而，其他一些来自西方的诊断NAFLD的指标，如FLI、Framingham脂肪变性指数(FSI)和LAP，已经在亚洲人身上得到了验证。 And they were valuable indices for identifying the presence of NAFLD [76,77,78,79]。因此，我们倾向于相信TyG-BMI指数可以帮助预测非亚洲人群的NAFLD。第四，这是一项横断面研究，我们无法探索TygBMI对未来NAFLD发生的预测价值。

基于常规临床和实验室变量构建的TyG-BMI能够准确诊断NAFLD，从而使绝大多数人群不需要超声检查。因此，TyG-BMI可用于确定肝脏超声候选人和需要改变生活方式的人。

数据可从“DATADRYAD”资料库(https://datadryad.org/stash)。

裁判:

参考

台塑:

空腹血糖

PPV:

阳性预测值

TG:

甘油三酸酯

净现值:

负预测值

我们:

超声

夫人:

磁共振波谱学

核磁共振成像:

磁共振成像

高密度脂蛋白胆固醇:

高密度脂蛋白胆固醇

体重指数:

身体质量指数

PLR:

正似然比

厕所:

腰围

NLR:

负似然比

GGT:

Gamma-glutamyl转移酶

LR:

似然比

或者:

优势比

中华民国:

接收机工作特性

AST:

天冬氨酸转氨酶

AUC:

曲线下面积

双柄陶制大酒杯指数:

Triglyceride-glucose指数

TC:

总胆固醇

SP:

特异性

菲律宾:

舒张压

SN:

灵敏度

红外光谱:

胰岛素抵抗

AUROC:

接收机工作特性曲线下的面积

瓦:

内脏脂肪指数

圈:

脂质积累产品

ALT:

丙氨酸转氨酶

密度:

低密度脂蛋白胆固醇

他:

肝脂肪变性指数;

欧米:

多不饱和脂肪酸

H / R比值:

肝/肾比

TE:

瞬时弹性成像

LSM:

肝脏硬度测量

帽子:

可控衰减参数

远期运费协议:

游离脂肪酸

纳什:

非酒精性脂肪肝

置信区间:

置信区间

SBP:

收缩压

TyG-BMI:

甘油三酯葡萄糖-体重指数

SD:

标准偏差

非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪肝

糖化血红蛋白:

糖化血红蛋白

由于这是一个二次分析，数据和方法描述主要来源于以下研究:Okamura T, Hashimoto Y, Hamaguchi M, et al。异位脂肪肥胖是发生2型糖尿病的最大风险:一项基于人群的纵向研究。Int J Obes(长)。2019年1月;43(1): 139 - 148。https://doi.org/10.1038/s41366-018-0076-3。我们感谢这项研究的所有作者。

本研究得到深圳市卫生健康委员会学科建设能力提升项目(SZXJ2017031)和深圳市科技创新委员会(JCYJ20210324133412033)的部分支持。

作者指出

1. 胡浩飞和韩勇对这项工作也做出了同样的贡献

作者及单位

1. 深圳大学第一附属医院肾内科，广东深圳518000

   Haofei胡

2. 深圳市第二人民医院肾内科，广东深圳518000

   Haofei胡

3. 深圳市第二人民医院急诊科，广东深圳518000

   永汉

4. 深圳大学第一附属医院急诊科，广东深圳518000

   永汉

5. 深圳大学医学部，广东深圳518071

   胡浩飞，韩勇

6. 518000，广东省深圳市大鹏新区人民路6号深圳市南澳人民医院康复科

   长春曹

7. 518000，广东省深圳市宝安区银天路20号深圳市恒盛医院肾内科

   永成他

贡献

胡浩飞和韩勇负责起草和分析稿件，并构思和设计了研究。曹长春参加了讨论。何永成修改了原稿。手稿得到了所有作者的最终认可。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到长春曹或永成他。

伦理批准并同意参与

在先前发表的文章[37]， Takuro Okamura等人表示，该研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，村上纪念医院伦理委员会批准了原始研究。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

发表同意书

所有受试者均已知情同意[37]。

出版商的注意

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