补充Omega-3脂肪酸对COVID-19患者血清c反应蛋白水平的影响:一项随机对照试验的系统综述和荟萃分析

背景

Omega-3可能通过降低c反应蛋白(CRP)水平来缓解2019冠状病毒病(COVID-19)的严重程度，c反应蛋白是全身炎症的标志。由于科学证据表明这种作用是不一致的，我们旨在评估Omega-3对COVID-19患者CRP变化和CRP水平的影响。

方法

我们对四个数据库(PubMed、Web of Science、EMBASE和Scopus)进行了全面搜索。我们纳入了所有比较Omega-3和对照组对COVID-19患者CRP水平影响的rct。我们使用第二版的Cochrane偏倚风险评估工具来评估纳入的研究。我们将数据提取到一个在线数据提取表中。主要结局是CRP与基线和CRP血清水平的变化。

结果

本研究纳入4项随机对照试验(rct)， 274例患者。在CRP与基线相比的变化(平均差异(MD) =−2.53,95%可信区间(CI):−4.40，−0.66)和研究结束时CRP血清水平(MD =−6.24,95% CI:−11.93，−0.54)方面，总体效果估计优于对照组。

结论

在COVID-19患者中，Omega-3显示出通过降低CRP水平对全身炎症有良好效果。基于这一发现，我们建议COVID-19患者服用Omega-3脂肪酸，因为它具有抗炎作用。

2019冠状病毒病(COVID-19)大流行造成了严重的发病率和死亡率，这促使生物医学界致力于了解该疾病的病理生理学并确定最有效的治疗策略[1］．世界卫生组织(世卫组织)报告称，截至2022年4月，COVID-19全球死亡人数已达621万人。在受影响的患者中，COVID-19通常会引发可预测的代谢和临床紊乱模式[2］．它会导致他们白细胞计数的改变，细胞因子和炎症标志物如C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)的增加。血清炎症标志物水平越高，疾病的严重程度越高[3.，4］．

营养缺乏会使免疫反应和病毒致病功能恶化。因此，可能会发生氧化应激，导致病毒基因组发生变化，将通常良性或轻度致病性的病毒转变为高毒性病原体[5，6］．COVID-19的致病性表明，适当的营养状况对于早期病毒感染和后期高炎症阶段都至关重要[7］．

有症状的COVID-19患者有适度的治疗方式，可缓解症状、减少炎症和减缓疾病进展[8］．此外，还对住院或重症患者的有效药物进行了评估[9］．因此，营养补充可以调节这种炎症级联反应，并导致更好的结果[10］．

COVID-19患者可能因炎症介质的产生不受控制而发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [11］．这种炎症级联可能由营养补充剂调节[10］．营养补充剂，包括微量营养素等;硒(Se)，锌(Zn)和铁(Fe)，对病毒性疾病的免疫调节至关重要，如;慢性肝炎与COVID-19 [12，13］．大多数COVID-19患者出现锌和硒缺乏症[14］．锌可以限制细胞因子风暴以及COVID-19病毒的复制[15］．最近的一项研究表明，血清硒水平与COVID-19患者的治愈率之间存在统计学上的显著关联[16］．硒生物标志物与炎症标志物(主要是CRP)的降低相关[17］．

国际营养协会推荐富含Omega-3脂肪酸的治疗方法，以增强COVID-19患者的免疫反应[18，19］．

欧米伽-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)因其在炎症性疾病中的有益作用而在营养学中广受欢迎。-3脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，是长链n-3 PUFAs，因其对炎症性疾病的抗炎作用而闻名[20.］．

先前对糖尿病、败血症和血液透析患者的研究已经证明了ω -3补充剂能够降低CRP和其他炎症标志物。COVID-19患者的死亡率显著升高，并伴有相关共发病[21］．糖尿病患者更容易出现COVID-19加剧的凝血和血栓形成异常[22，23］．

-3 PUFAs可以通过不同的机制减少炎症。它们减少花生四烯酸衍生的类二十烷素介质的生成，而类二十烷素具有促炎特性[24］．此外，酶氧化的EPA和DHA产生化解和保护素，这有助于化解炎症。体外和体内研究表明，这种机制可能需要高达3克的Omega-3脂肪酸浓度。25］

在最近的REDUCE-IT试验中，二十萜乙酯(IPE)是EPA的一种合成衍生物(每日口服剂量为4克)，在4.9年的中位随访期中，与心血管疾病患者或有心血管疾病风险的患者的心血管并发症减少25%相关[8］．Doaei等人发表的另一项试验使用每天1000毫克的混合物(200毫克DHA和400毫克EPA)，为期两周的随访期，作为COVID-19的治疗剂。研究显示，治疗组1个月生存率、肾功能、对动脉血气指标的影响均高于对照组[26］．

鉴于Omega-3脂肪酸对炎症过程的积极影响，Omega-3 PUFAs作为COVID-19患者的免疫营养素的使用越来越多，以及最近关于Omega-3补充剂对COVID-19患者炎症生物标志物的影响的试验的矛盾结果，我们旨在评估补充Omega-3 PUFAs对COVID-19患者CRP水平的影响。

在本荟萃分析的准备过程中，我们遵循了系统回顾和荟萃分析(PRISMA)首选报告项目声明[27］．PRISMA检查清单包含在附加文件中1．

纳入和排除标准

我们纳入了满足以下标准的所有随机对照试验(rct):(1)对COVID-19确诊患者进行的研究;(2)使用Omega-3 PUFAs或任何其他衍生物作为主要干预措施的研究，无论剂量和给药形式如何，也无论单独使用还是与其他药物联合使用;(3)将CRP水平作为研究结果之一的研究。我们排除了不满足这些标准的文章。我们也排除了摘要、专家意见、社论、动物研究、信件和无法用英语表达的研究。

文献检索

2022年3月，我们对PubMed、Scopus、Web of Science和EMBASE四个电子数据库应用了搜索策略。使用以下搜索策略识别相关文章:(“欧米伽- 3脂肪酸”或“n3石油”或“n3脂肪酸”或“n3 PUFA”或“n3多不饱和脂肪酸”或“N 3脂肪酸”或“N 3多不饱和脂肪酸”)和(“COVID 19”或“SARS-CoV-2感染”或“2019小说冠状病毒病”或“2019小说冠状病毒感染”或“COVID 19病毒感染”或“2019年冠状病毒病”或“严重急性呼吸系统综合症冠状病毒感染2”或“SARS冠状病毒感染2”或“COVID 19病毒病”或“2019 nCoV感染”或“COVID-19大流行”)。在附加文件中阐明了所有四个数据库的详细搜索策略2．

研究选择

所有作者分别在两个阶段对检索到的研究进行筛选。首先，对标题和摘要进行资格筛选。然后，对符合条件的摘要进行全文筛选，以选择最终纳入meta分析的研究。

质量评估

两位作者独立地对检索到的rct进行了质量评估。一位资深作者解决了任何分歧。根据Cochrane随机试验偏倚风险评估工具(RoB2)版本2进行评估[28]，评估了以下项目:随机化过程、偏离预期干预措施、缺少结果数据、结果的测量和报告结果的选择。我们对每一项研究进行了判断，认为其存在偏见或一些担忧的风险或高或低。我们使用robvis创建偏差风险图[29］．

数据提取

两位作者使用在线数据提取表独立提取了以下数据:(1)纳入研究的总结(研究设计、研究地点、样本量、人群、介入方案、对照、随访时间和主要结果);(2)入选受试者的基线特征(年龄、性别、体重指数(BMI)和基线CRP水平);(3)研究结果(CRP水平)。

统计分析

使用Windows的Review Manager (RevMan) 5.4版本进行统计分析。显著性结果定义为p值小于0.05。数据汇总为平均差值(MD)。最初，我们使用固定效应模型，假设研究由于研究设计和治疗效果措施的相似性而具有同质性。随机效应meta分析模型使用Mantel-Haenszel方程来汇集异质性数据。通过对森林样点的目测，评估统计异质性。我们还通过i方检验和卡方检验来测量其大小。当卡方p值< 0.05时，检测到显著的异质性。根据Cochrane Handbook of Systematic reviews and meta分析建议，采用i方检验来衡量异质性的程度。i方大于75%被认为是显著异质性[30.］．

搜索结果

我们的文献检索策略检索了1375条记录。在评估标题和摘要后，我们找到了11篇符合全文筛选条件的文章。其中，有四项研究纳入了本系统综述。然而，荟萃分析中只有三项研究被纳入，如图所示。1．

纳入研究的特征

我们纳入了四项研究[26，31，32，33]，共274例COVID-19患者。在所有试验中，患者被随机分配接受Omega-3或其他衍生物作为干预或对照。所纳入研究的特点总结见表1．参与者的基线特征如表所示2．

Doaei等人[26]进行了一项双盲随机对照试验，以评估补充Omega-3 PUFA对COVID-19危重患者炎症和生化标志物的影响。CRP水平是本研究的主要结果之一;然而，他们没有测量它的水平，这被认为是他们研究的一个主要限制。

质量评估结果

纳入研究的总体偏倚风险[26，31，32，33)是高。

关于随机化过程，有两项纳入研究[26，32]报告了适当的随机化方法和分配隐藏，因此我们判断他们是低风险的。然而，Sedighiyan等人。[33和Kosmopoulos等人。[31被认为是一些值得关注的问题。

关于偏离预期干预措施，两项研究;皮门特尔等人[32和Doaei等人。[26由于对患者和检查人员进行了充分的盲视，被判断为偏倚风险较低，而另外两项研究:Kosmopoulos等人[31和Sedighiyan等人。[33]被判断为高风险，因为它们分别是开放标签研究和单盲研究。

关于缺失的结果数据，Kosmopoulos等人[31和Pimentel等人。[32]由于充分的结果数据和使用意向治疗(ITT)分析，偏倚风险较低。Sedighiyan等人[33和Doaei等人。[26]由于缺少数据而没有使用ITT方法进行分析，被判断为有较高的偏倚风险。

关于结果的测量，Kosmopoulos等人[31和Sedighiyan等人。[33]被判定为高风险，因为某些结果是患者报告的，而且患者没有盲目。另外两项研究[26，32被认为是低风险的。

至于报告结果选择上的偏差，Doaei等人[26和Pimentel等人。[32，由于结果报告不完整，被认为存在较高的偏倚风险。另一方面，Kosmopoulos等人[31和Sedighiyan等人。[33]被判断为低偏倚风险，因为报告了方案中的所有结果。数据2而且3.说明纳入研究的偏倚风险评估的摘要。

结果

血清c反应蛋白水平

汇集三项研究的数据[31，32，33173名患者比对照组更喜欢Omega-3 (MD =−6.24;95% ci:−11.93，−0.54;P = 0.03;无花果。4)在降低血清CRP水平方面。随机效应模型(P > 0.00001, I²= 96%)。

CRP与基线相比的变化

汇集三项研究的数据[31，32，33173名患者比对照组更喜欢Omega-3 (MD =−2.53;95% ci:−4.40，-0.66);P = 0.008;无花果。5)与CRP水平的基线变化相关。在固定效应模型(P = 0.06, I²= 65%)。

据我们所知，这是第一个评估Omega-3脂肪酸补充对COVID-19患者CRP水平影响的系统综述和荟萃分析。Omega-3脂肪酸在调节炎症过程中的有益作用已在文献中得到充分证实[20.，24］．在几种疾病中补充Omega-3 PUFAs后，已证实血清CRP水平下降[34，35］．然而，在COVID-19患者中观察到不一致的结果[26，31，32，33］．为了解决这一矛盾，我们对最近发表的rct进行了系统回顾，提供了关于这一争论的明确证据。

本系统综述中纳入的试验评估了Omega-3补充剂对炎症生物标志物CRP的影响。我们的结果(173例患者的三项联合研究)发现，与对照组相比，在补充Omega-3后，作为终点的COVID-19患者CRP血清水平显著下降。此外，在我们的研究结果中发现，与基线相比，CRP水平发生了显著变化。

Kosmopoulos等人的研究结果[31他研究了IPE对COVID-19门诊患者的影响，结果表明，与接受常规治疗的患者相比，IPE组的高敏感性CRP降低了25% (p = 0.011)，症状得到改善，后者往往无显著降低5.6% (p = 0.51)。然而，当比较两组未调整值时，得到的结果不显著(p = 0.082)。

在Sedighiyan等人的研究中发现，与基线相比，服用Omega-3补充剂的治疗组治疗后血清CRP浓度显著降低(p < 0.05)。33］．此外，治疗组CRP水平明显降低(p < 0.001)。2021年，Pimentel等人[32]发表了一项针对43名COVID-19成年患者的随机临床试验，结果显示，与对照组相比，实验组的CRP水平显著降低(p = 0.002)。

这项荟萃分析解决了这一持续的争论，并强调了Omega-3脂肪酸对CRP水平的有益作用及其与基线水平相比的变化。这可能是由白细胞介素-6 (IL-6)解释的，它是炎症条件下的一个敏感指标[36]，因为它在炎症过程中诱导CRP的合成，在严重的COVID-19病例中显著高于[37］．N-3 PUFAs降低内毒素刺激的IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生[20.］．

在Doaei等人最近发表的RCT中[26]的研究中，COVID-19危重患者被随机分为两组，分别接受14天的ω -3脂肪酸肠内摄入或对照组。作者报告说，补充omega-3的患者表现出呼吸和肾功能的改善，表现为显著的低BUN、Cr和K水平以及高pH和HCO3。这可能与该补充剂对炎症细胞因子的调节作用有关。

类似地，Kosmopoulos等人[31]发现，在COVID-19患者中，IPE组在全身和呼吸道总症状方面的得分明显低于常规护理组。然而，与IPE组相比，标准护理组胃肠道区域评分有相当大的下降。此外，Sadighiyan等人。[33]观察到，与对照组相比，短期补充Omega-3改善了COVID-19感染的临床症状，但嗅觉损伤除外。我们的研究证实了这些积极的发现，作者假设，低CRP(我们meta分析的主要结果)可能是Omega-3减少COVID-19身体症状的原因之一，因为炎症参数的改善与临床变化相关[33］．

感染COVID-19会引发类似于ARDS的“细胞因子风暴”，导致全身炎症和多器官衰竭[3.，38，39］．最近的研究表明，EPA和DHA等n-3 PUFAs可以调节免疫反应，减少高炎症情况，减少感染并发症[40］．Pontes-Arruda等人对ARDS患者的meta分析[41]报告了无呼吸机天数、器官衰竭、在重症监护病房(ICU)的住院时间和服用EPA和-亚麻酸(GLA)后的死亡率显著下降。Langlois等人发现，接受Omega-3 PUFAs补充剂的ARDS患者在ICU的停留时间缩短，机械通气时间缩短[42］．所有这些积极的结果都坚持CRP水平的降低是炎症的主要标志。因此，这凸显了Omega-3脂肪酸在缓解COVID-19细胞因子风暴及其所有相关共病方面的主要规律。

在本研究中证明了补充N-3 PUFAs对CRP水平有好处后，对未来研究的见解出现了。控制炎症级联的更多科学证据可以通过减少经济负担，帮助减轻COVID-19对全球卫生的破坏性后果。

优势和局限性

我们在所有执行步骤中都遵循PRISMA检查表和Cochrane手册的系统检查。优势可以总结为仅包括rct和减少异质性所需的严格的纳入和排除标准。然而，这导致了本研究的主要局限性，包括少数研究。多个变量限制了对纳入试验的解释，如样本量小和随访时间短。此外，纳入研究的质量有限，其中一项研究提供了Omega-3和其他补充剂，这可能削弱了其证据的质量。此外，我们的患者有不同程度的疾病严重程度和不同的潜在共病。

纳入的研究中有三项[26，31，32]报告淋巴细胞计数无显著增加。然而，所代表的数据不足以被汇集到元分析中。此外，只有两项研究[31，33报告了ESR水平，这阻碍了我们对这一重要生物标志物做出结论的能力。

根据这项荟萃分析，通过CRP水平的降低，Omega-3补充剂显示出在缓解炎症反应方面的显著益处。因此，Omega-3可能作为COVID-19患者的补充剂。这些结果看起来很有希望;但是，考虑到补充剂量、随访时间和患者的特点，还需要更多更大样本量和更长的随访时间的rct来证实我们的发现。

在本研究过程中产生或分析的所有数据都包含在这篇已发表的文章或参考资料中列出的数据存储库中。

c反应蛋白:

c反应蛋白

COVID-19:

-19年冠状病毒病

相关的:

随机临床路径

MD:

平均差

置信区间:

置信区间

人:

世界卫生组织

ESR:

红细胞沉降率

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

Se:

硒

锌:

锌

菲:

铁

n:欧米

-3多不饱和脂肪酸

环保局:

二十碳五烯酸

DHA:

二十二碳六烯aci

异丙醇:

Icosapent乙

棱镜:

系统审查和荟萃分析的首选报告项目

体重指数:

身体质量指数

RevMan:

审查经理

ITT公司:

打算把

il - 6:

白细胞介素- 6

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子- α

包子:

血尿素氮

克雷格:

肌酸酐

K级别:

钾的水平

PH值:

潜在的氢

HCO3:

碳酸氢

加护病房:

重症监护室

杯子:

伽玛亚麻酸

一个也没有。

科学、技术和创新资助局(STDF)与埃及知识银行(EKB)合作提供开放获取资金。没有资金报告。

作者和联系

1. 法尤姆大学医学院，邮政地址;埃及法尤姆塔拉特银行街，邮编63622

   爱米默罕默德·塔哈

2. 埃及开罗爱资哈尔大学医学院

   艾哈迈德·谢哈塔Shaarawy

3. 开罗大学Kasr Alainy医学院，埃及开罗

   穆罕默德Mosad奥马尔

4. 爱资哈尔大学心脏病科，新达米埃塔，埃及

   哈立德Abouelmagd

5. 埃及坦塔坦塔大学医学院

   Noran Magdy Shalma

6. 阿勒颇大学医学院，叙利亚阿勒颇

   但是Alhashemi

7. 埃及沙尔基亚扎加齐格大学医学院

   哈拉马哈茂德•艾哈迈德

8. 埃及Menoufia Shebin El-Kom的Menoufia大学医学院

   艾哈迈德哈菲兹·勒姆

9. 埃及法尤姆法尤姆大学医学院

   穆罕默德Abd-ElGawad

贡献

Amira Mohamed Taha领导团队，制定搜索策略和数据收集，解决筛选过程和质量评估中的冲突，进行meta分析，并参与撰写稿件。Khaled Abouelmagd和Ahmed Shehata Shaarawy参与了筛选过程、数据提取和手稿撰写。Mohamed Mosad Omar和Hala Mahmoud Ahmed参与了筛选过程、质量评估和手稿撰写。Mais Alhashemi和Noran Magdy Shalma参与了筛选过程并撰写了手稿。艾哈迈德·哈菲兹·阿拉姆对整个手稿进行了修改和编辑。Mohamed Abd-ElGawad监督作者的所有步骤，并进行同行评审。

相应的作者

对应到爱米默罕默德·塔哈．

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

所有作者声明无利益冲突。

出版商的注意

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