生殖系遗传生物标记物对患者进行个性化放射治疗的分层

背景

结合基因分析的精准医学正在成为医学肿瘤学的护理标准。然而，在放射肿瘤学领域，遗传谱的使用有限，生殖系遗传生物标记物对放射敏感性、放射抗性或放射治疗后患者结局的影响尚不清楚。在HNSCC中，与治疗相关的毒性可导致延迟或早期停止治疗，这与更糟糕的结果相关。识别潜在的生物标志物，可以帮助预测毒性，以及对治疗的反应，是重要的兴趣。

方法

纳入接受RT并对体细胞肿瘤样本进行下一代测序的HNSCC患者，转录组RNA-seq与匹配的正常组织样本。然后根据晚期和早期毒性增加的倾向(A组)和没有毒性的倾向(B组)对患者进行分组，采用CTCAE v5.0进行评估。然后分析各组的特定种系变异与毒性和临床结果的关联。

结果

在这项研究中，我们分析了37例患者生殖系变异和毒性之间的相关性。我们观察到TSC2、HLA-A、TET2、GEN1、NCOR2和其他种系变异与长期毒性显著相关。评估34例以治愈为目的的HNSCC患者的临床结果。A组患者总生存率显著提高，局部复发和转移率显著提高。与改善临床结果相关的特异性变异包括TSC2、FANCD2和PPP1R15A，而HLA-A和GEN1变异与生存或复发无关。只有在B组中发现了5个HLA-DMA/HLA-DMB变异，与较高的局部复发风险相关。

结论

这项研究表明，生殖细胞遗传生物标志物可能在预测放射治疗后的毒性和结果方面有实用价值，值得在精确放射医学方法中进一步研究。

放射治疗(RT)在全球所有癌症治愈中占40%，并改善了许多其他人的生活质量[1］．一些患者对治疗的耐受性非常好，但另一些患者会经历严重的RT不良事件(rtAEs)，这些事件可能具有持久和使人衰弱的特征，并对患者的生活质量产生负面影响。在临床中，目前为患者开出的辐射剂量是“一刀切”的方法，并且与他们的基因状况无关。根据每个患者的个体遗传和癌症的遗传特征确定的放射敏感性档案，为每个患者进行个性化放疗，可以显著改善癌症患者的长期生活质量。

在这项工作中，我们选择研究头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)作为一种模型癌症类型，以确定可用于个性化放疗过程以改善患者预后和生活质量的遗传生物标志物。在HNSCC中，常见的rtAEs包括吞咽困难、口干和皮肤纤维化[2]，使原本受益于肿瘤治愈性放疗的患者变得虚弱。包括强度调节放疗(IMRT)在内的重大技术进步已使未受累器官(OAR)的剂量显著减少[3.，4，5］．尽管有这些创新，HNSCC RT毒性仍然对患者的恢复和生活质量产生重大影响，经常导致治疗延迟或过早终止，这两者都与较高的局部复发率相关[6，7，8］．具体而言，错过两种或两种以上的治疗与复发风险增加和总生存期(OS)较低相关，估计每错过1天，OS下降1% [9］．包括对30多万头颈癌(HNC)患者的监测、流行病学和最终结果(SEER)分析在内的几份报告显示，头颈癌幸存者的自杀率过高，仅次于胰腺癌幸存者[10，11］．

有大量文献表明患者种系变异是影响患者特异性放射敏感性的因素。例如，已知脱氧核糖核酸(DNA)修复基因，如ATM丝氨酸/苏氨酸激酶(ATM)种系变异，对辐射敏感性有显著影响[12，13，14］．其他临床疾病，如奈梅亨破损综合征、范可尼贫血、视网膜母细胞瘤和里德尔综合征，其特征是导致细胞和临床放射敏感性的遗传变异[15，16，17，18，19，20.，21］．前列腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)中也描述了特定生殖系变异和毒性结果的类似关联[22］．在最近的一项研究中，报道了HNSCC中RT诱导的粘膜炎和5号染色体上的一个特定位点的相关性[23］．在这里，我们继续分析种系变异与HNSCC rtAEs的关系。

作为评估的基准，在这项探索性研究中，根据患者的总体毒性特征以及评估晚期与早期毒性症状的增加来评估患者。在这里，我们报道了在HNSCC中与RT毒性相关的种系变异。

数据来源和患者纳入标准

这项回顾性分析得到了我们的机构审查委员会的批准(UCSD HRPP#200495)。本研究选择了37例接受Tempus xT体细胞肿瘤检测的HNSCC患者，他们与正常匹配的标本配对，并接受了具有可用剂量学数据的RT。本研究队列中所有入选患者(n = 37)均于2009年至2021年间在加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心接受治疗。

经CAP/CLIA验证的Tempus xT测试由临床医生订购，为患者提供预测、预后和治疗管理。根据联邦、州、大学和加州大学圣地亚哥分校人类研究保护计划的政策，患者同意参加测试。接受测试的正常匹配样本来源包括血液或唾液，在订购测试时收集。

患者人口统计和治疗变量

我们收集了这37例患者的患者特征和辐射数据，包括诊断时的年龄、性别、吸烟史和人乳头瘤病毒(HPV)状态。记录rt术前手术切除、放疗剂量、诱导/同步全身治疗等治疗参数。分期信息根据诊断时有效的美国癌症联合委员会(AJCC)分级版本收集，从6版到8版不等[24］．

收集毒性数据

利用患者图表来报告粘膜炎、吞咽困难和口干的早期和晚期rtAE终点。使用不良事件通用术语标准(CTCAE v.5.0)记录毒性，由治疗医师在治疗当日和随访时进行评分并报告。早期毒性终点记录为治疗期间或完成治疗后6周内经历的最高CTCAE级别。晚期毒性终点记录为从放疗后6个月到最近随访时所经历的最高CTCAE级别。

统计分析

类别变量与各结果之间的关系采用卡方检验，p值≤0.05为显著性。使用Fisher精确检验或适当的卡方检验比较患者特征的差异。效应大小计算的变异比野生型样品组的比例除以变体在B组:野生型样品(狗/ WT) /(狗B / WT B)。操作系统的差异,局部区域复发(远程雷达),局部区域无失败生存(LFS),无进展生存(PFS)和转移自由生存(MFS)之间的比较A组和B组和C组和D组与log-rank kaplan meier生存分析(公里)检测的意义。采用SPSS V22.0分析[25］．

RNA-seq分析

核糖核酸(RNA)测序(RNA-seq) FastQ文件进行比对和质量控制。使用Trimgalore v 0.6.3_dev[删除读取，删除低质量的读取]26]，参数为“paired”，长度为76 bps。使用STAR aligner v2.7.1a将修剪过的FastQ序列与人类参考基因组(GRCh38)进行比对。Bam文件通过使用选项" -outSAMtype Bam SortedByCoordinate "按坐标排序。使用“CollectMultipleMetrics”函数从Picard v2.20.3工具中获得对齐质量控制(QC)和读映射统计信息[27］．使用FastQC v0.11.8对原始测序数据进行QC检查。

SNP基因型验证

每个患者的变异基因型首次在使用IGV的DNA测序样本中得到验证[28］．记录每位患者的总深度和等位基因频率，并对基因型进行实证评估。如果100%的reads支持种系DNA测序中的另一种变体，则该患者被认为是该特定变体的纯合子。如果< 100%和> %的种系reads支持该变体，则认为该患者为杂合子。否则，患者的参考等位基因被认为是纯合的。这个过程覆盖了存在分歧的不同呼叫者种系分类。

RNA-Seq表达测定

每个基因型都用总RNA阅读深度和RNA变异等位基因分数(VAF)进行注释。Bam-readcount [29]用于测量每位患者每个变异位点交替等位基因的深度和VAF。

群体小等位基因频率

GnomAD [30.]，以确定感兴趣的变异的群体小等位基因频率(MAF)。人口MAF被分成如下主要族群:欧洲非芬兰人、非洲裔/非裔美国人、拉丁裔/混合美国人、德系犹太人、南亚人和东亚人。

蛋白质结构建模

在Baker实验室折叠算法中沉积变异蛋白序列[31］．通过ChimeraX [32］．

NGS测序和患者研究队列特征

为了优化评估与RT毒性相关的正常组织功能，我们建立了一个包括体细胞肿瘤和配对正常组织的下一代测序(NGS)数据库[33，34］．对所有样本使用相同的测序平台进行NGS，以最大限度地提高发现与RT毒性有关的种系变异的一致性数据输出。我们的数据集包括37例具有NGS数据的HNSCC患者(n = 37);其中34例为以治疗为目的的HNSCC患者，并分析了临床结果。它们的特点总结在表中1．排除的患者包括1例诊断时转移性疾病和2例局部局部进展性皮肤鳞状细胞癌。由于无法评估某些结果(如无转移生存期)的时间，转移性疾病被排除在外。由于治疗模式、病程和预后的差异，皮肤SCC患者被排除在外。虽然这些患者没有对临床结果进行评估，但他们被保留用于NGS分析，以评估与不同辐射AEs相关的潜在生物标志物。

RT患者种系变异与晚期毒性增加相关

此前有报道称，HNSCC在急性和晚期毒性中存在不同的组织反应，其中急性毒性与炎症有关，而坏死发展可能导致晚期毒性结果[35］．为了分离早期和晚期反应的遗传因素，根据其毒性特征将患者队列分为两组(A组和B组)。具体而言，对于这一分组，A组患者的晚期毒性显著增加，而B组患者的晚期毒性没有发生变化。根据这些标准将18例患者指定为A组，19例患者指定为B组。

我们测试了种系变异与RT毒性结果的相关性，限制在至少25% MAF中存在且A组和B组之间显著p值≤0.05的种系变异。在A组和B组的前30个种系变异中，我们确定了5个符合我们的选择标准:人白细胞抗原(HLA-A)、结节性硬化症复合体2 (TSC2)、增殖标志物Ki-67 (MKI67)、干扰素诱导的四肽重复序列蛋白2 (IFIT2)和白细胞介素10受体亚基α (IL10RA)。

HLA-A Arg68Lys/Val91Met种系变异

我们发现13例患者携带HLA-A Arg68Lys/Val91Met变体，占队列的37.1%，其中A组10例，B组3例(p值= 0.052，表2)2)．

所有携带HLA-A Val91Met变异(rs79361534)的患者同时携带HLA-A Arg68Lys变异(rs707910)。这种特殊的变体被记录在HLA-A多态数据库中，在1000个种群中具有低MAF [36］．我们发现了这种HLA-A变体的新特征，这些特征以前没有报道过。这种特殊的变体共龋两个分离的单核苷酸变化，导致蛋白质位置68和91的两个氨基酸取代。由于这两种变化是分开发生的，并导致两个HLA-A多态性基因(rs79361534和rs707910)，因此以前没有报道过。为了检查这些变化对编码蛋白的结构和功能的影响，我们进行了3D建模分析(图2)。1)．我们发现第91位被蛋氨酸取代的缬氨酸位于由两个α-螺旋组成的蛋白肽结合槽中，因此有理由推测这种氨基酸取代可能是修饰肽结合亲和力导致新抗原呈递的一个因素。68号位置的精氨酸与赖氨酸的取代可能会引入一个新的泛素结合位点，此外，利用SIFT算法预测该变异是有害的[37］．该HLA变体与PFS (p = 0.402)、LRR (p = 0.173)、MFS (p = 0.769)和OS (p = 0.757)的差异无显著相关性3.)．该变异的效应值较高(6.67)，表明晚期RT毒性的几率较高，并可能作为RT分层的生物标志物。

TSC2剪接变体

我们的数据分析发现了插入子C>T TSC2变体(rs1800720)位于剪接供体位点两侧，在我们的n37队列中有10例患者(28.6%)出现，在a组有显著富集的趋势。a组有8例患者检测到该变体，B组有2例(p = 0.0577，表2)．与gnomAD数据(MAF = 0.0968)相比，我们的队列中TSC2变体(MAF = 0.189)特别丰富[30.］．有趣的是，我们队列中的MAF与非洲/非裔美国地精人群密切一致(MAF = 0.202)。

这种特异性TSC2剪接区域被确定为结节性硬化症相关的种系变异。TSC2与TSC1复合物通过调节雷帕霉素激酶(mTOR)信号通路的机制靶点发挥抑癌作用[38］．mTOR通路的异常激活在鼻鳞癌中广泛存在[39]，这种TSC2变体可能通过对mTOR通路的影响与HNSCC相关。该变异的KM分析与较低的LRR风险相关(p = 0.018)，但与PFS (p = 0.216)、MFS (p = 0.702)和OS (p = 0.685)无相关性3.)．据我们所知，这是首次在HNSCC中发现这种种系变异。

HNSCC中的其他低频种系变异

我们检测到9种与早期和晚期毒性相关的生殖系变异，由于发生频率低于25%，不符合我们的生物标志物选择标准(表2)2)．范可尼贫血互补组D2 (FANCD2) pPro714Leu (rs3864017);动力蛋白细胞质2重链1 (DYNC2H1) pGly304Leu (rs12146610;rs72989734);蛋白质磷酸酶1调节亚基15A (PPP1R15A) pAla32Thr (rs3786734);SLX4结构特异性核酸内切酶亚基(SLX4) pSer71Asn, pAsn457Lys, pArg204Cys (rs77985244, rs74319927, rs97842542);主要组织相容性复合体，II类，DQ alpha 2 (HLA-DQA2)拼接站点(rs4398729);主要组织相容性复合体，II类，DM β (HLA-DMB) pSer71Asn, pAsp49Val, pThr28Ala (rs17617321, rs17617333, rs17583782);主要组织相容性复合体，II类，DM α (HLA-DMA) pArg210His, pGly181Ala (rs41555121, rs6926628);范可尼贫血互补A组(FANCA) pVal6Asp， (rs1800282);而黑素皮质素1受体(受体) pArg160Trp (rs1805008)。这些基因的已知功能分为两个主要功能家族，8个中的3个是与范可尼贫血相关的DNA修复基因:FANCD2, SLX4和FANCA [40，41，42，43，44，45]，而8个基因中有3个是HLA基因，包括涉及免疫的主要组织相容性复合体(MHC)。其余基因与骨骼新生有关[46，47，48]，蛋白质合成稳态[49]和皮肤色素沉着[50］．所有这些种系变异之前都在一般人群中报道过，验证了我们的发现，但它们在各自编码蛋白中的结构功能关系尚待鉴定。我们在这里报道，这些基因变异发生在HNSCC患者中，并可能与晚期毒性有关。根据我们的研究设计，我们发现FANCD2、DYNC2H1、PPP1R15A和HLA-A变体与晚期毒性显著增加相关，而SLX4、HLA-DQA2、HLA-DMB、HLA-DMA、FANCA和MC1R变体与晚期RT毒性事件相关。

累积RT毒性变异

除了早期和晚期毒性基因变异效应外，我们还分析了同一队列患者中C组(2-4级)和D组(0-1级)的累积毒性关联(n = 37，表4)．

毫不奇怪，在我们之前的研究设计中检测到的TSC2剪接位点变体(rs1800720)显示出显著的累积毒性关联。此外，我们检测到一个新的变体GEN1，一个Holliday连接5 '皮瓣内切酶(GEN1) pLys839Glufs (rs149936944)，与RT治疗诱导的毒性有显著的保护作用。我们发现9例患者携带该变异，其中2例为双等位基因(图2)。2)．我们通过分析RNA-seq数据证实了这一发现。参考GEN1蛋白长度为908个氨基酸。我们检测到的变异具有帧移突变，在第839位引入了一个终止密码子，导致GEN1蛋白c端缺失69个氨基酸的截断信使RNA (mRNA)，有可能发生无意义介导的RNA衰变。纯合子性的存在(图。2)意味着GEN1冗余，然而，这种变化可能导致另一种生物学功能。事实上，Wang等人已经报道了GEN1冗余[51］．他们发现GEN1和必要的减数分裂结构特异性内切酶1 (EME1)在小鼠模型中的减数分裂重组中发挥冗余作用，并且这两个基因的缺失在小鼠中具有合成致死率[51］．此外，GEN1基因敲除小鼠是可行的[52，53］．

我们发现核受体辅阻遏因子2 (NCOR2) Gln510dup变体(rs35831183)与D组有很强的相关性(p = 0.008151)。

与所选种系变异相关的临床结果

我们还检查了两组之间的临床结果和某些变异的影响。在这部分分析中，仅包括接受确定性或术后放疗/化疗的HNSCC患者。共有34名患者接受了放射治疗，时间从2009年1月到2021年1月。有14例患者(41.2%)在术后进行了治疗。31例(91.2%)患者可用辐射剂量，范围60-70 Gy (Gy)。27例患者(79.4%)同时接受全身治疗，最常见的是顺铂(70.4%)。治疗时的中位年龄为62.5岁(范围37-85岁，表1)，中位随访时间为42.5个月(范围7-205)。在A组与B组和C组与D组之间，在年龄、分期、原发部位、HPV状态、使用手术或同时化疗方面没有显著差异。患者特征见表1．11.7%的患者存在3级早期粘膜炎或吞咽困难，29.4%的患者存在3级吞咽困难;无4级或5级不良事件记录。

A组患者的OS明显优于B组(p = 0.017)。3.)．PFS (p = 0.001)、LFS (p = 0.041)、MFS(0.010)也有显著差异。如前所述，晚期毒性升高的A组TSC2改变更为普遍，TSC2变异患者的LFS也有显著改善(p = 0.018，表3.)．FANCD2在A组中也更普遍，与PFS (p = 0.039)和MFS (p = 0.018)的改善相关，PPP1R15A与PFS (p = 0.008)和LFS(0.028)相关。仅在B组患者中存在5种HLA-DMB/HLA-DMA变异，与较高的LRR风险相关(p = 0.041)。在C组和D组中，HLA-F N353L主要变体在D组中明显更普遍，并与更频繁的远处转移相关(p = 0.046)。

我们设计了这项试点研究，以评估我们检测HNSCC中RT毒性相关基因变异的方法的可行性。在早期发表的一项研究中，我们发现体细胞肿瘤突变可能与RT毒性有关[54］．在这项研究中，我们分析了种系变异，以确定RT毒性的生物标志物，这可以帮助患者进行个性化放疗分层。出于这一目的，生殖系遗传生物标记物将是首选，因为样本收集(血液/唾液)易于进行定向NGS检测。

虽然我们的目的不是研究这些遗传变异的作用机制，但我们的发现为进一步研究揭示这些基因在HNSCC和其他癌症类型中的功能意义铺平了道路。重要的是，我们鉴定的大多数变体在鼻咽癌患者中的MAF比一般人群高几倍，这提示它们在鼻咽癌中的潜在作用。此外，范可尼贫血DNA修复基因在我们的研究中被广泛检测到。由于它们出现的频率较低，因此不符合我们的生物标志物选择标准。然而，我们发现这些种系变异与RT毒性结果有很强的，通常相反的关联。FANCD2 pPro714Leu和FANCA pVal6Asp与毒性增加相关，而包含该基因3个不同错义改变的SLX4变体具有毒性保护作用。三错义单核苷酸改变导致Ser71Asn, Asp49Val, Thr28Ala氨基酸改变，提示结构和功能选择压力，我们是第一个报道这一发现的。另一个感兴趣的变体是GEN1，我们证实了该变体转录本的表达(图1)。2)，因此可能在DNA修复中发挥功能作用。尽管广泛报道DNA修复机制在辐射敏感性中起着重要作用，但某些特定变异(如SLX4三变异)的保护作用不能被忽视。综上所述，我们观察到大量的DNA修复和MHC多态性与广泛报道的毒性驱动机制研究一致。

评估了所有选择用于生物标志物开发的生殖细胞变异的临床结果数据，以分离这些变异对临床结果的意义，以确保利用这些生物标志物调整辐射剂量不会降低治疗效果。具体来说，GEN1, HLA-A和TSC2种系变体满足生物标志物发展的这一标准。根据CTCAE分级，所有GEN1帧移型pLys839Glu携带者的累积毒性均显著降低(p = 0.027)。我们没有检测到该变异与临床结果的显著相关性(表4)．13例患者中有10例HLA-A变异与晚期毒性相关(p = 0.052)。该变异的存在不影响临床结果，但在我们队列中发现了35%。我们认为这种变体是一个很好的生物标志物候选人。

我们发现的其他基因变异为HNSCC的新治疗靶点提供了理论依据。特别是，在27%的患者中发现TSC2剪接位点变异与累积毒性和晚期毒性显著相关。这种特殊的变体(rs1800720)与结节性硬化症有关。TSC2与TSC1在鼻鳞癌mTOR信号通路中发挥调控作用[38］．我们检测到8例患者的转录本表达为杂合子，2例患者为纯合子(图2)。2)．在实验模型中描述这种变异可能进一步有助于解码HNSCC中的TSC2/mTOR功能。我们发现的其他变异虽然出现频率较低，但可以进一步帮助研究其功能含义，从而阐明其在HNSCC中的“正常”功能。我们研究的另一个值得进一步研究的显著结果是发现RT毒性较高的患者表现出显著的有益临床结果。在ATM突变患者中也观察到类似的模式，在这些患者中，它被认为是rtAEs的潜在生物标志物，一些研究也表明它可以改善对辐射的治疗反应[55，56，57］．

我们的研究有局限性，包括样本量有限和回顾性性质。基于这些试验数据，我们正在设计一项具有前瞻性验证队列的更大研究，以进一步研究这些发现。

总之，我们发现了独特的种系变异，这些变异与HNSCC放射治疗后的各种患者结局相关，包括长期毒性、LRR和OS。这些发现为结合遗传生物标记物的更大规模的研究提供了基础，以更好地预测对放射治疗的反应，并推进个性化放射医学。

在当前研究中使用、生成和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

与:

美国癌症联合委员会

ATM机:

ATM丝氨酸/苏氨酸激酶

CTCAE:

不良事件的通用术语标准

背景:

脱氧核糖核酸

DYNC2H1:

动力蛋白细胞质重链2

EME1:

必需减数分裂结构特异性内切酶1

FANCA:

范可尼贫血互补A组

FANCD2:

范可尼贫血互补组D2

GEN1:

GEN1 Holliday连接5 '皮瓣内切酶

孔侑:

灰色的

抗原:

主要组织相容性复合体，I类，A类

HLA-DMA:

主要组织相容性复合体，II类，DM α

HLA-DMB:

主要组织相容性复合体，II类，DM beta

HLA-DQA2:

主要组织相容性复合体，II类，DQ α 2

HNC:

头颈癌

HNSCC:

头颈部鳞状细胞癌

人乳头状瘤病毒:

人类乳头状瘤病毒

IFIT2:

干扰素诱导蛋白与四肽重复序列2

IL10RA:

白介素10受体亚单位

强度:

强度调制RT

公里:

kaplan meier

LFS:

局部无故障生存

远程雷达:

局部区域复发

加:

小等位基因频率

受体:

黑素皮质素1受体

MFS:

无转移生存率

MHC:

主要组织相容性复合体

MKI67:

增殖标记Ki-67

信使rna:

信使核糖核酸

mTOR:

雷帕霉素激酶的作用机制

NCOR2:

核受体辅阻遏因子2

门店:

下一代测序

非小细胞肺癌:

非小细胞肺癌

浆:

器官面临危险

操作系统:

总生存期

PFS:

无进展生存

PPP1R15A:

蛋白磷酸酶1调节亚基15A

质量控制:

质量控制

RNA:

核糖核酸

RNA-seq:

RNA-sequencing

RT:

放射治疗

rtAE:

RT不良事件

预言家:

监测、流行病学和最终结果

筛选:

将不耐受和耐受区分开来

SLX4:

SLX4结构特异性内切酶亚基

TET2:

二甲基胞嘧啶双加氧酶

TSC2:

TSC复合体亚基2

VAF:

变异等位基因分数

作者要感谢Napoleone Ferrara, m.d.， J. Silvio Gutkind，博士，和Milan Mikale，博士，他们审阅了手稿并提供了建设性的反馈。

这项工作得到了加州大学圣地亚哥分校放射医学和应用科学系以及NIH授予HC的R01CA269919的慷慨支持。

作者指出

1. Ida Deichaite和Austin Hopper对这项工作做出了同样的贡献

2. Hannah Carter和Vitali Moiseenko对这项工作做出了同样的贡献

作者及隶属关系

1. 美国加州大学圣地亚哥分校放射医学与应用科学系

   Ida Deichaite, Austin Hopper, Xenia Ray, Andrew Sharabi, Parag Sanghvi和Vitali Moiseenko

2. 摩尔癌症中心，加州大学圣地亚哥分校，拉霍亚，美国

   Ida Deichaite, Lena Krockenberger, Leisa Sutton, Andrew Sharabi和Hannah Carter

3. 美国加州大学圣地亚哥分校生物信息学与系统生物学项目

   蒂莫西·西尔斯

4. 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所生物调控系

   Ami Navon

5. 美国加州大学圣地亚哥分校医学系医学遗传学研究室，加州拉霍亚

   汉娜卡特

贡献

ID负责准备和撰写稿件，设计研究，收集和分析数据，并参与稿件评审和准备工作。AH收集和分析临床和剂量数据，并参与稿件撰写和审稿。ID和AH对这项工作的贡献相同。LK分析了基因组学数据，并参与了手稿写作。TJS分析了基因组学数据，并为手稿写作做出了贡献。LS收集临床和基因组学数据，建立数据库，并参与稿件评审和准备工作。XR参与稿件撰写和评审。AS在研究的临床方面提供了帮助，并为手稿的撰写和评审做出了贡献。PS协助临床方面的研究，并审查了手稿。HC分析基因组学数据，协助研究设计，并有助于手稿写作和审查。 VM contributed to study design, collected radiation therapy data, and contributed to manuscript writing and review. All authors read and approved the final manuscript.

相应的作者

对应到Ida Deichaite．

伦理批准并同意参与

本研究符合联邦、州和大学的政策，并获得了加州大学圣地亚哥分校人类研究保护计划IRB#200495的批准。本方案由加州大学圣地亚哥分校人类研究保护计划根据《联邦人体受试者保护条例》(45 CFR 46)的要求，包括其相关子部分，对联邦资助/支持的研究进行了审查和批准。经确定，由于符合45 CFR 46.116(f)中概述的要求，授予历史受试者(临床和研究)放弃知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

A.S.担任阿斯利康、瓦里安医疗系统、Primmune和Jounce Therapeutics的顾问/顾问委员会成员;报告从瓦里安医疗系统公司和辉瑞公司获得商业研究经费;持有Toragen公司在提交工作之外的所有权权益。

出版商的注意

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