体育活动与不孕不育之间的关系:一项全面的系统回顾和荟萃分析

背景

体育活动(PA)可以通过调节下丘脑-垂体-性腺轴来预防不孕症，从而降低促性腺激素水平，提高免疫功能，抑制炎症和循环性激素。然而，PA是否能降低不孕不育的风险在很大程度上仍然未知。因此，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以确定PA对不孕症的预防作用。

方法

我们检索了PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE和CINAHL数据库，检索了已发表的关于PA与不孕症之间关系的流行病学研究。根据PRISMA指南，我们选择了2022年4月11日之前发表的英语文献，并使用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量。我们的方案，包括本次评审所采用的全部方法，可在PROSPERO (ID = CRD42020143344)上获得。

结果

最终筛选并保留了基于708,965名受试者和12,580例病例的6项队列研究和4项病例对照研究。与低水平PA相比，高水平PA可降低不孕风险(累积相对风险[RR] = 0.59, 95%置信区间CI 0.49 - 0.71)，我们报告了队列研究(RR = 0.63, 95% CI 0.50-0.79)和病例对照研究(RR = 0.49, 95% CI 0.35-0.67)的结果。我们的研究结果在男性(RR = 0.65, 95% CI 0.41-1.04)和女性(RR = 0.56, 95% CI 0.47-0.66)中具有可比性。对来自5项低、中、高PA水平研究的6项风险估计的荟萃分析显示，与低PA水平相比，中度PA也可能降低不孕的风险(RR = 0.54, 95% CI 0.38-0.77)。然而，与中度PA相比，高PA也似乎略微增加不孕的风险(RR = 1.31, 95% CI 1.08-1.59)。

结论

本系统综述全面反映了不同PA水平与不孕不育之间的负相关关系，我们的荟萃分析显示，中高PA水平显著降低了不孕不育的总体风险，这种水平的PA活性是一个常见的保护因素。此外，有限的证据表明，遵守国际PA指南将大大降低不孕的风险(RR = 0.58, 95% CI 0.45-0.74;我²= 0.0%)。然而，未来的研究需要进一步确定有效降低不孕风险所需的频率、最佳剂量和持续时间。

不孕症是一种疾病，其特征是在常规无保护性交12个月后仍不能确认临床妊娠，或由于个人或其伴侣的生殖能力受损[1］．较发达国家的患病率为3.5%至16.7%，欠发达国家为6.9%至19.3%，总体患病率中位数估计为9% [2］．不孕症的发病率明显上升，已成为仅次于癌症、心血管疾病的第三大疾病[3.];据估计，全世界有1.86亿人受到不孕症的影响，其中大多数是发展中国家的居民[4，5］．不孕症对整体健康、人口数量和社会经济因素产生负面影响[6不能生育影响着全世界的男人和女人。不孕不育会导致抑郁、疼痛、失控、自卑、婚姻困境和性不满——以及社会歧视和排斥[7，8］．不孕症的确切原因尚不清楚，尽管与这种情况相关的发病率很高。多项研究表明，晚育、非法和合法堕胎、基因变异以及过度使用避孕措施都可能是导致不孕的因素。6，9，10，11］．

心理治疗和药物治疗都是治疗不孕症的有效方法。治疗女性不孕症的药物，如柠檬酸克罗米芬，已经发展成为不孕不育的一线治疗方法，并在公众中越来越受欢迎。然而，它的副作用包括但不限于失眠、头痛、情绪波动、头晕、脱发、视力障碍和多胎妊娠[12］．尽管认知行为疗法(CBT)是一种替代药物治疗的方法，旨在减轻不孕妇女的焦虑和促进心理健康，但很少有作者评估了CBT干预在不孕领域的有效性[13，14］．因此，预防不孕症将避免怀孕过程中漫长、昂贵和困难的过程。

一种越来越多地用于治疗不孕症的潜在候选者是体育活动(PA)。世界卫生组织(世卫组织)将PA定义为"骨骼肌产生的消耗能量的任何身体运动" [15]，并建议每周进行超过150分钟的高PA运动，以减低生殖风险[16］．如果处方得当，PA是一种价格低廉、副作用最小的通用“药物”;PA是一个名副其实的“家庭药房”，我们总是随身携带[17］．PA似乎通过加强抗氧化防御和减少体液、器官和组织的炎症，通过生物和生理机制减少不孕症[18，19］．一些随机对照试验报告了PA对不孕症的治疗效果，其作用是通过增加免疫功能、胰岛素抵抗和循环性激素等全身作用[20.］．然而，与众所周知的常规PA对许多不良健康结果的有益作用(包括预防过早死亡)相比，PA对普通人群生育能力的影响尚不清楚[21］．

近年来大量荟萃分析显示，PA可降低不孕妇女子宫内膜异位症的风险，也有研究认为多囊卵巢综合征的PA可提高生殖性能[22］．然而，据我们所知，很少有荟萃分析评估PA对不孕症的影响。因此，在本系统综述和荟萃分析中，我们评估了PA的实施是否降低了不孕的风险。此外，还评估了同样重要的潜在调节因素及其与不孕不育的关系，包括饮酒、吸烟和家庭收入因素。尽管我们仍然很少认识到PA在降低不孕风险方面的持续时间和强度，但我们的结果很可能在改进不孕主要干预设计的临床指南和干预方面提供有价值的信息。

本次系统评价和元分析遵循了系统评价和元分析首选报告项目(PRISMA)指南，我们的方案，包括本次评价的全部方法，可在以下网站上获得https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/#recordDetails(ID = CRD42020143344)(附加文件2)．

文献检索

我们评估了EMBASE、Cochrane图书馆、PubMed和CINAHL数据库中截至2022年4月11日发表的相关研究。我们使用OR运算符来连接PA的这些描述符:“身体活动”，“锻炼”，“活动，身体”，“活动，身体”，“身体活动”，“锻炼，身体”，“身体锻炼”，“身体锻炼”，“急性锻炼”，“急性锻炼”，“锻炼，急性”，“锻炼，急性”，“锻炼，急性”，“锻炼，急性”，“锻炼，急性”，“锻炼，等长”，“锻炼，等长”，“等长锻炼”，“锻炼，有氧”，“有氧锻炼”，“锻炼，有氧”，“锻炼，有氧”，“锻炼，有氧”，“锻炼训练”，“锻炼训练”，“训练训练”，“训练，”“锻炼”和“训练，锻炼”。随后，我们使用AND运算符将先前的术语与以下术语结合起来表示不孕症的结果:“不孕症”、“不育，生殖性”、“不育”、“亚生育力”和“亚生育力”。我们的搜索策略基于以人为本的英文研究文章，我们也检查了符合搜索策略的参考文献列表，以便搜索其他相关研究。

纳入和排除标准

两位作者(F.F.X.和C.G.)全面独立地审阅了这些文章。如果有研究:(1)调查了PA与不孕症之间的关系;(2)在队列或病例对照设计中使用观察性研究;(3)已公布的比值比(OR)、相对风险(RR)或风险比(HR);(4)报告了具有相应95%置信区间(CI)的相对风险或足够的信息来计算这些指标。我们排除了将PA与其他干预措施(如饮食、行为治疗或抗抑郁药物)相结合的研究;同时也排除了那些被归类为社论、评论、元分析、评论、新闻、信件或实践指南的附加文件1．

数据提取

所有检索到的研究都由两个人独立筛选，如果一篇论文被认为是相关的，它就会被包括在内，并使用标准化的资格表格检索完整的文章和潜在的相关研究，使我们能够进行详细的评估。如果审稿人不同意该研究的资格，经过讨论后达成一致。

为了评估PA与不孕的潜在差异，我们提取了第一作者的姓氏;病例数;出版日期;性;样本大小;研究设计与选址;体育活动的最高、中等和最低水平的定义;相对风险估计与相应的95%置信区间(CI);还有调整因素。我们分别提取了男性和女性作为独立样本的相对风险估计值。 If authors reported different types of PA assessments, lifelong PA, vigorous PA, and quantitative PA were given priority in our assessments. When selecting quantitative PA assessments, we utilized PA frequency as this was the most common quantitative PA measurement component, and the frequency was reported as the number of PA periods per week.

在我们选择的10项研究中，有4项[23，24，25，26]报告了以高PA水平作为参照组的相对风险估计值，我们将报告的相对风险估计值(RRi)转换为倒数值。其余的研究直接涉及高PA。

研究质量

研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行评估，由两名独立人员(F.F.X.和L.Y.Y.)进行评估。第三位有经验的经理加入讨论，并在任何不同的评估结果下决定结果。NOS总分为9分，主要用于评估病例对照研究(暴露、选择和可比性)和队列研究(可比性、结果和选择)。质量分数低于4分的研究属于低质量研究，5 - 9分的研究属于高质量研究[27］．

数据分析

优势比和风险比被解释为反映相对风险估计(RRi)来衡量PA和不孕症风险之间的关系。当RRi值可用时，我们直接提取了原始文献中报道的最全面调整的风险估计值。另外，我们通过Stata软件11.0版计算rr和95% ci。然后，我们计算了相对风险估计对数(RRi)及其相应的自然对数:S.E. si = (log [RR的95% CI上限]−log [RR])/1.96，并利用随机效应模型而不是固定效应模型来考虑对数(RRi)的加权平均值，同时考虑到效应测量的异质性。此外，log (RRi)s by wi = 1/(si²+ t²)进行加权，其中si表示log的标准误差(RRi)， t²表示总体方差的受限极大似然估计。异质性通过Q-和I得到²统计(28］．我们雇佣了我²统计数据，以协助表征研究之间的异质性，并显示I²< 25%，这是一个重要的异质性指标[28］．考虑到我们的结果可能有偏差，我们使用漏斗图，Begg 's rank方法[29]，以及Egger的线性回归方法来检测发表偏倚[30.］．p值在0.05水平上被认为有统计学意义。

在亚分析中，我们通过性别分类(男性、女性)、研究设计(病例对照、队列)、PA强度(高、中、低)、PA成分或测量(定性评估、活动频率)、调整因素数量(吸烟、婚姻状况、体重或身高)、调整体重指数(BMI:是、否)、调整吸烟(是、否)和地理区域(美国(美国)、英国(英国)和亚洲)检查了PA与不孕风险的关系。

使用Stata 11.0版软件(Stata Corp LP, College Station, TX, USA)进行统计分析，报告95% ci的相对风险估计。本研究的统计学意义水平为0.05 (α = 0.05)。

这项荟萃分析共纳入708,965名受试者和12,580例病例。我们最初通过四个数据库检索了2923篇研究(495篇来自PubMed, 1170篇来自EMBASE, 465篇来自Cochrane图书馆，793篇来自CINAHL)，其中1720篇在我们删除重复研究后保留。我们还通过阅读标题和摘要排除了不相关的研究，并深入阅读了其余50项研究;其中40例被进一步排除，因为PA或相对风险日期不可得或研究设计不符合我们的要求。在一项研究中，作者分别检查了男性和女性样本，并分析了PA中男性和女性不孕的风险[23］．我们最终纳入了10项研究，这些研究得出了12种不同的相对风险估计[3.，21，23，24，25，26，31，32，33，34(图。1)．

表格1显示六项队列研究的主要特征[3.，21，24，26，31，32]和四项病例对照研究[23，25，33，34]与不孕症的关系。研究在八个国家进行，其中两项在中国[3.，31]，两间在英国[32，33]，其余6个在美国[34]、伊朗[24]，挪威[21]、爱沙尼亚[26]、巴勒斯坦领土[25]，以及法国[23］．三分之二的分析因素被调整为吸烟、饮酒;和肥胖;三分之一的风险估计根据其他因素进行了调整，如年龄、婚姻、药物使用和婚姻状况。此外，根据我们纳入的五项研究[23，31，32，33，34]， PA超过150分钟/周定义为高PA，小于30分钟定义为低PA, 30 - 150分钟定义为中等PA(见表)1)．

我们使用随机效应模型总结了12个相对风险估计值，显示PA水平高与低的不孕风险降低41% (RR = 0.59;95% CI 0.49-0.71)，且研究间异质性低(I²= 30.4%，所有研究的异质性p值< 0.001)(图2)．当我们对研究设计类型进行分层分析时，我们观察到当去除病例对照研究时，不孕风险降低了37% (RR = 0.63;95% CI 0.50-0.79，异质性卡方= 44.4%，p < 0.001)。同样，当队列研究被移除时，不孕风险降低了51% (RR = 0.49;95% CI 0.35-0.67，异质性卡方= 0.0%，p < 0.001)。病例对照研究和队列研究的异质性p值均显著(p≤0.001)。3.)．此外，来自病例对照和队列研究的汇总估计均显示低异质性(I²= 0%)。当我们根据性别因素分析我们的数据时，对女性和男性进行直接比较，发现男性PA与不孕不育之间的负相关关系(RR = 0.65, 95% CI 0.41-1.04, p = 0.075)强于女性(RR = 0.56, 95% CI 0.47-0.66, p = 0.000)(图。4)．

为了确定发表偏倚，我们构建了一个漏斗图(图2)。5)，并进行Begg的秩相关检验(p = 0.95)。6)和Egger 's回归检验(p = 0.48)。7)，无发表偏倚(p > 0.05)。

关于不同水平的PA对不孕症风险的影响，我们对五项研究中的六项风险估计进行了荟萃分析[3.，21，24，25，26]表明，与低PA相比，中度PA也可能降低不孕的风险(RR = 0.54, 95% CI 0.38-0.77)(图5)。8）;而与中度PA相比，高PA增加了不孕的风险(RR = 1.31, 95% CI 1.08-1.59)。9)．此外，我们有限的证据[23，31，32，33，34]提示遵循国际PA指南可大大降低不孕风险(RR = 0.58, 95% CI 0.45-0.74;我²= 0.0%)10)．

研究质量的评估如表所示2，平均质量评分为6.10 (SD = 0.57，中位数= 6)。我们纳入的研究包含多种潜在混杂因素，包括吸烟(2/8)、饮酒(2/8)和婚姻状况(2/8)，但没有一项研究显示不孕症状得到纠正。在这些研究中，有4项研究的研究者对不孕症进行了明确的诊断和定义，我们纳入的文章总体评价在6分以上。根据问卷调查，这些研究反映了高质量的研究，尽管他们没有表明他们的病例组是否是一个连续的病例或承认其代表性。

PA促进发育和正常生长，改善情绪，功能和睡眠质量，降低慢性疾病的风险[35，36］．在生殖领域，新的世卫组织指南建议孕妇每周至少进行150分钟的高强度有氧运动，以帮助增加怀孕的机会，并改善她们的整体健康状况[16］．这些建议在治疗不孕症方面被认为是安全的，并且与我们的建议一致。此外，世卫组织指南咨询委员会根据研究的一致性和质量对证据进行了分级，将分级为强或中等的证据作为关键指南的基础[37，38］．这反映在我们关于高至中等PA的结果中。2018年，美国运动医学学院国际多学科圆桌会议的任务是更新建议，并关注运动方法的证据，包括阻力运动和有氧运动[39］．因此，在我们的元分析中，我们根据不同的PA水平选择了锻炼模式;即，高与低PA，高与中等PA，中等与低PA，以及符合与不符合国际PA指南。我们对PA与不孕症之间的关系进行了随机效应荟萃分析，结果表明PA是预防不孕症的保护因素;与低PA相比，高PA水平可降低39%的不孕风险，中等PA水平可降低30%。然而，与中度PA相比，高PA增加了不孕的风险(RR = 1.31, 95% CI 1.08-1.59)。

一项按性别和研究类型分层的分析表明，PA对不孕症具有保护作用，总结RR估计值不受性别、研究地区、研究设计或调整因素数量等个体和潜在影响因素的影响。个体因素的影响在先前的PA和多囊卵巢综合征的meta分析中得到验证[22］，生殖健康[40]和抑郁[41］．与我们的结果一致的是，这些报告显示性别间没有统计学上的显著异质性[41］，研究设计[22，40]、地理区域[42]，或调整因素[40］．

2016年，一篇综述的作者探讨了PA对不孕症患者的影响[43］．讨论了与PA和不孕症相关的几个方法学问题，包括PA成分的定义、研究评估(例如，类型、持续时间和频率)以及衡量PA的最佳方法的考虑。研究人员评估了几种影响因素，最终得出结论，PA可以通过体重指数和年龄等变量缓解不孕症[44］．另一项研究表明，当肥胖不孕妇女提高PA时，这种生活方式的改变不仅提高了她们的生育能力，而且还改善了她们后代的整体健康状况[45］．另一篇论文关注了PA与不孕或疼痛女性子宫内膜异位症风险之间的关系，并揭示了PA减少了子宫内膜异位症引起的疼痛和不孕;然而，作者没有解释他们的发现是否可以解释为运动在分子和内分泌水平上的作用，或者这些发现是否与各种复杂的机制有关，如研究设计、对照选择和PA在改善不孕症方面。目前没有关于PA对不孕症的潜在影响的数据。

最近一项关于PA对怀孕率的疗效的研究[46]关注的PA强度包括中等强度和高强度。在此，我们最终得出结论，任何剂量的高强度PA都与怀孕率增加有关，怀孕患者在怀孕期间需要支持他们的运动方案。因此，我们关于PA对不孕症影响的发现几乎与先前研究的结果相同。

有几种机制可以解释我们目前的发现。不孕女性服用PA可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，从而增加下丘脑-垂体-性腺(HPG)活性，导致排卵恢复。过度运动引起的能量消耗高PA和阿片类药物波动也表现出HPA功能障碍。不孕女性长期运动可降低胰岛素和游离雄激素水平，导致HPA介导不孕的恢复[47］．不孕不育的其他潜在机制被解释为与引起不良生殖影响的有毒金属有关。例如，包括镉(Cd)、铅(Pb)和砷(As)在内的非必需金属是生殖毒物，在环境中广泛分布并影响激素水平。不孕妇女卵巢对促性腺激素的敏感性降低，导致循环促性腺激素水平升高，如血清FSH和LH平均水平较高，而血清FSH水平高表明卵巢功能较差[48］．一些研究表明，服用PA可能有助于减少不孕妇女的铅积累和促性腺激素水平[31，49，50，51］．除了这些机制支持PA对不孕症的影响外，PA还被认为可以激活抗氧化防御和增加免疫功能。PA显著抑制炎症生物标志物(白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α)、氧化应激(活性氧和丙二醛)和抗氧化剂(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和总抗氧化能力);这些变化与精液参数、精子DNA完整性和怀孕率的有利改善相吻合。这些数据表明PA在改善不孕患者男性生殖功能标志物方面是足够的[52］．

当前研究的一个新颖方面是使用已知的不孕症品种对PA和不孕症之间的关系进行荟萃分析。当前研究的另一个优势是，在我们对不孕症和PA领域数据库的系统探索中，发表偏倚最小化。我们根据设计对研究进行分类，对每个设计组进行亚组分析，并实施了一种评估研究质量的工具，以具体解决潜在的选择、错分类和混杂偏差。我们最终在分析中发现PA和不孕症风险之间存在负相关，这些分析包括来自高质量研究的所有风险估计。

我们的综合荟萃分析为PA与不孕风险之间的负相关关系提供了支持，揭示了中等至高的PA水平显著降低了不孕的总体风险，是一个常见的保护因素。此外，有限的证据表明，遵守国际PA指南可大大降低不孕风险(RR = 0.58, 95% CI 0.45-0.74;我²= 0.0%)。在未来，研究人员需要确定有效降低不孕风险所需的PA的频率、最佳剂量和持续时间。

所有生成的数据都包含在这篇发表的文章中。

PA:

体育活动

RR:

相对风险总结

置信区间:

置信区间

认知行为疗法:

认知行为疗法

人:

世界卫生组织

号:

Newcastle-Ottawa规模

体重指数:

身体质量指数

HPA:

-肾上腺

高压天然气:

Hypothalamus-pituitary-gonad

我们感谢王瑞平就分析提供的建议。同时也感谢上海中医药大学方敏教授对稿件的校对。

国家自然科学基金(81774443、82105038)和国家关键技术研发计划(2017YFC1703301)资助。

作者指出

1. 谢芳芳，游艳丽，作者对这项工作有同样的贡献

作者及隶属关系

1. 上海中医药大学附属上海市中医院，上海市芷江中路274号，邮编200071

   谢芳芳，姚飞

2. 上海市浦东新区蔡伦路1200号上海中医药大学邮编201203

   谢芳芳，关冲，顾元甲，姚飞，徐佳托

3. 中国上海，海军医科大学长海医院中医科

   延利提供你

贡献

该项目是由所有作者构思和设计的。FFX和YLY进行了搜索和meta分析。FY和JTX对数据分析和解释做出了贡献。所有共同作者修改的手稿初稿。所有作者都批准了最终版本的手稿，并同意对所有方面的工作负责。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到范么或Jiatuo徐．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

所有作者都同意发表这篇文章。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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