尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)是治疗癌症的一个有吸引力的靶点，因为它在健康组织中表达水平低，而在恶性肿瘤中表达水平高。uPAR与恶性肿瘤的侵袭转移密切相关，在细胞外基质(ECM)降解、肿瘤血管生成、细胞增殖和凋亡等方面发挥重要作用，并与肿瘤细胞的多药耐药(MDR)有关，对肿瘤恶性程度的判断和预后具有重要的指导意义。几种upar靶向抗肿瘤治疗药物已被开发用于抑制肿瘤生长、转移过程和耐药。本文综述了近年来upar靶向抗肿瘤治疗策略的研究进展，包括纳米平台治疗药物、光动力治疗(PDT)/光热治疗(PTT)平台、溶瘤病毒治疗、基因治疗技术、单克隆抗体治疗和肿瘤免疫治疗，以促进这些治疗药物向临床应用的转化。
尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)，又称CD87，由PLAUR基因编码，属于淋巴抗原-6超家族[1，2］．1985年，uPAR首次被确认为尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)的细胞表面受体[3.，4］．成熟的uPAR分子是由313个氨基酸残基组成的单链膜糖蛋白受体，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接锚定在细胞膜上;含有D1、D2、D3 3个同源结构域，总分子量为55 ~ 60 kDa [5，6］．uPAR介导多种生物过程，如纤溶酶原激活、蛋白水解、细胞信号转导和粘附[7，8，9］．在正常生理条件下，uPAR通常表达水平较低。在组织重塑、创面愈合、炎症和胚胎发生过程中，uPAR瞬时高水平表达，参与细胞外基质(ECM)降解、溶血栓、细胞侵袭和迁移过程[10，11，12，13，14］．
通常，uPAR的功能是作为uPA酶原形式(pro-uPA)的受体，并触发导致ECM降解的级联蛋白水解事件[15，16］．一旦pro-uPA被激活为uPA，它将纤溶酶原转化为其活性形式，纤溶酶激活下游蛋白酶，如基质金属蛋白酶(MMP)-3和MMP-3, pro-MMP-9和MMP-9，导致ECM重塑[17，18，19］．纤溶酶还能释放ECM结合生长因子，促进肿瘤进展[20.，21］．
除了蛋白水解作用外，uPAR还与vitronectin (Vn)相互作用[22]和跨膜受体，包括整合素(α5β1、α3β1、αvβ3和αvβ5) [23，24，25，26，27]和受体酪氨酸激酶[表皮生长因子受体(EGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)， g蛋白偶联受体(GPCRs)，极低密度脂蛋白受体(VLDLR)家族成员]，从而激活细胞内黏附激酶(FAK)信号，调节细胞内通路[Ras/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)， Ras相关C3肉毒毒素底物1 (Rac1)/MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (AKT)，和janus相关激酶1 (JAK1)]，并引发细胞迁移、粘附、增殖、血管生成和上皮-间充质转化(EMT)等细胞反应[28，29，30.，31，32，33，34，35，36］．此外，分裂形式的uPAR (D2-D3片段)通过其暴露的n端与GPCRs的甲酰基肽受体(FPR)家族成员相互作用88SRSRY92序列，启动血管生成和炎症过程[37，38］．
最后，uPAR还参与upa -纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1-uPAR复合物的内化、uPA-PAI-1的降解和未占用的uPAR的回收。当uPA-uPAR被PAI-1灭活时，通过低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)的内化启动，导致网格蛋白介导的uPA-PAI-1-uPAR复合物的内吞作用。一旦被内化，uPA-PAI-1就会与uPAR分离，并被运送到溶酶体进行降解，而未被占据的uPAR则被回收到细胞表面[39，40，41］．图中显示了upar介导通路的示意图。1．
upar介导通路的示意图。由D1, D2和D3结构域组成的gpi锚定受体uPAR通过GF结构域结合酶原亲uPA和活性uPA。uPA的活性形式随后将纤溶酶原转化为纤溶酶，后者随后裂解并激活GFs和MMPs，导致ECM在重要的生理过程和与癌症发展相关的病理过程中的降解。PAI-1抑制uPA和纤溶酶的催化活性。uPAR的内化和回收发生在uPA-PAI-1-uPAR复合物形成后，导致uPA-PAI-1的降解和uPAR的回收到细胞表面。uPAR在D1和D2域之间被切割，暴露出88SRSRY92序列在其n端与GPCRs的FPR相互作用，促进其内化并激活信号。除uPA外，uPAR还与Vn、整合素等细胞表面受体如EGFRs相互作用，激活不同的胞内信号通路[FAK、Src、Ras、Rac、MAPK、PI3K、JAK1等]，调控肿瘤细胞增殖与凋亡、迁移与侵袭、血管生成、预后和多药耐药等。uPAR尿激酶型纤溶酶原激活物受体，uPA尿激酶纤溶酶原激活剂，谷歌价格指数glycosylphosphatidylinositol,女朋友生长因子,基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶,ECM细胞外基质,PAI-1纤溶酶原激活物抑制剂-1，Vnvitronectin,表皮生长因子受体表皮生长因子受体，含碘低密度脂蛋白受体相关蛋白，GPCRsg蛋白偶联受体，玻璃钢甲酰基肽受体，FAK局灶粘附激酶，Src酪氨酸受体激酶,MAPK丝裂原活化蛋白激酶，Racras相关C3肉毒毒素底物，PI3K磷脂酰肌醇3-kinase,JAK1Janus激酶1
近年来，许多研究表明，uPAR与恶性肿瘤的侵袭转移密切相关。uPAR在ECM降解、肿瘤血管生成、细胞增殖和凋亡等过程中发挥重要作用，与肿瘤细胞的多药耐药(MDR)有关，对肿瘤恶性程度的判断和预后具有重要的指导意义。本文综述了uPAR作为纳米平台载体治疗药物、光动力治疗(PDT)/光热治疗(PTT)平台、溶瘤病毒治疗、基因治疗技术、单克隆抗体治疗和肿瘤免疫治疗的新应用，以促进这些治疗药物的临床应用。
uPAR在肿瘤进展中具有多种功能作用，包括肿瘤增殖、凋亡、转移、血管生成、MDR和预后。对肿瘤样本的分析表明，在大多数实体肿瘤组织中，如乳房[42]， lung [43]，膀胱[44]，卵巢[45]，前列腺[46]，肝脏[47]，冒号[48]，胰腺[49]和胃癌[50]以及神经胶质瘤[51]及若干恶性血液病[52，53］．此外，uPAR在肿瘤微环境中的血管内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞等基质细胞上高水平表达，其表达水平与肿瘤侵袭性和肿瘤患者的生存密切相关[54，55，56，57］．因此，针对肿瘤相关基质细胞上表达的uPAR的治疗可能与针对肿瘤细胞上表达的uPAR的治疗一样重要，并可能导致增强的抗肿瘤活性。
uPAR与整合素、EGFR等多种表面跨膜蛋白相互作用，激活胞内FAK、胞外调节蛋白激酶(ERK)和MAPK信号通路，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖。例如，uPAR和a5β1整合素之间的相互作用通过fak依赖通路激活EGFR，随后激活ERK信号通路并促进细胞增殖[58］．抑制uPAR表达破坏uPAR/整合素相互作用，并抑制MAPK通路将Hep3细胞阻滞在G0/G1期[59］．体外转染抑制uPAR表达通过下调转化生长因子-β (TGF-β) 1表达抑制脑膜瘤细胞增殖[60]，阻滞胶质瘤SNB19细胞G2期，增加caspase依赖性细胞凋亡[61］．此外，体外转染抑制uPAR表达可通过增加p53蛋白表达，激活视黄酸诱导基因1 (RIG-1)介导的凋亡通路，促进人黑素瘤细胞凋亡[62］．
抑制uPAR表达可防止肿瘤侵袭和迁移。例如，抑制uPA/uPAR的表达可以通过降低Ras介导的FAK、p38MAPK、c-Jun n端激酶(JNK)和ERK1/2的磷酸化以及MAPK激酶(MEK)对PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路的激活来阻断胶质瘤SNB19细胞的侵袭[63］．抑制uPA/uPAR表达还可以通过抑制Notch-1受体切割、信号转导和内体转运来防止胶质瘤细胞的侵袭[64］．针对人胰腺癌细胞的uPAR治疗抑制了c-met和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)介导的小鼠肿瘤细胞的迁移和侵袭[65］．抑制uPAR表达与uPA、人表皮生长因子受体-2 (HER-2)或IGF1R的表达或联合曲妥珠单抗进一步抑制不同乳腺癌细胞系的侵袭和迁移[66，67，68］．
血管生成是指现有血管形成新血管的过程。它在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。uPAR还促进肿瘤血管生成。例如，uPAR通过抑制10号染色体上缺失的磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)的表达来促进血管生成[69］．在内皮细胞和胶质母细胞瘤细胞中，通过增加基质金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1)的表达和增加可溶性血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR) 1 (SVEGFR1)的分泌，抑制uPA/uPAR的表达，从而抑制肿瘤血管生成[70］．Herkenne等人还发现，敲除人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中的uPAR可以阻断VEGFR2信号，从而阻止vegf诱导的血管生成[71］．
在多种癌细胞中均检测到高水平的uPAR表达，而在正常细胞中则存在极低水平的uPAR表达，这表明肿瘤组织中uPAR的水平与肿瘤恶性程度及癌症患者的预后密切相关[72］．在前列腺癌中观察到uPAR水平升高，与侵袭性增加、术后进展和转移相关[73，74］．在另一项研究中，Memarzadeh等发现手术切除子宫内膜组织中uPAR的表达与子宫内膜癌的恶性程度呈正相关[75］．一项使用45个新鲜肿瘤组织的研究发现，1/3的黑色素瘤中存在uPAR [76］．Yang等认为，uPAR可作为结直肠癌患者生存和转移的独立预后因素[77];Halamkova等人也报道了uPAR表达与结直肠癌分级的相关性[78］．许多研究表明，uPAR水平升高与肝细胞癌(HCC)患者的肝转移和预后不良有关[79，80，81］．Chen等研究发现，肺癌患者的uPAR水平明显升高[82］．一项研究表明，小细胞肺癌患者的uPAR D1结构域水平升高与总生存期缩短之间存在相关性[83］．在非小细胞肺癌(NSCLC)中，uPAR在肿瘤组织中的表达也显著增加[84］．在胃癌中，uPAR表达升高和降低分别与预后不良和患者生存期延长有关[85，86］．在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中，uPAR的水平升高，并且已确定uPAR的表达与肿瘤的侵袭性之间存在很强的相关性[87］．uPAR水平升高与膀胱癌患者预后不良密切相关[88，89］．94%的肌肉浸润性膀胱癌和54-71%的非肌肉浸润性膀胱癌中存在高水平的uPAR，但在健康的膀胱组织中几乎检测不到这种蛋白质[90］．uPAR在喉鳞癌中表达明显增加，可能有助于增加侵袭转移[91］．在急性髓系白血病(AML)中，uPAR的高表达也与疾病的侵袭性有关[92］．因此，uPAR的表达水平可能是判断恶性程度和患者生存的重要标志。
uPAR表达与肿瘤细胞的MDR之间的关联也已被确定。耐药是肿瘤治疗失败的重要原因。一项研究表明，体外抑制uPAR通过增加Noxa的水平，促进对B-RAF抑制剂和MEK抑制剂耐药的黑色素瘤细胞凋亡[62］．高表达uPAR可使头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤对化疗产生耐药性[93，94，95］．uPAR通过激活ERK1/2增强乳腺癌对他莫西芬的耐药性[96]，并通过激活EGFR/pAKT/survivin信号通路，使NSCLC对吉非替尼耐药[97］．抑制uPAR表达可降低小鼠脑神经瘤细胞对5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂(Cis)、多西紫杉醇(DTX)和阿霉素(Dox)的耐药性[98］．Laurenzana等研究表明，不同uPAR表达水平的braf突变黑素瘤细胞对维罗非尼具有不同的敏感性;高水平的uPAR降低braf突变的黑素瘤细胞对韦罗非尼的敏感性，而降低uPAR表达可恢复耐药细胞对韦罗非尼的敏感性[99］．LeBeau等的研究表明，耐他莫西芬的MCF-7细胞和耐阿Dox和紫杉醇(PTX)的MDA-MB-231细胞，其uPAR的表达分别明显高于亲本MCF-7和MDA-MB-231细胞[One hundred.］．
综上所述，uPAR的失调在肿瘤进展中起着关键作用。鉴于uPAR在多种不同肿瘤类型中的广泛表达，以及与正常细胞相比，肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞在肿瘤微环境中的选择性表达，uPAR是治疗肿瘤的一个有吸引力的靶点。
与正常组织相比，uPAR在肿瘤中的高表达，因此研究人员提出了uPAR作为治疗靶点和治疗癌症的靶向剂[101］．在过去的30年里，针对uPAR的各种治疗药物已经被开发出来治疗癌症。例如，肽AE105 (D-Cha-F-s-r-Y-L-W-S) [102]， AE120 ([d - char - f -s-r- y - l - w -s]2-βA-K) [102]， Å6 (Ac-KPSSPPEE-Am) [103]， atf [104]， U11 (VSNKYFSNIHW) [105]和环肽cyclo19日,31日uPA38负［106),三轮车19日,31日[D-Cys19] upa38负［107， WX-360 (cyclo21日,29日[D-Cys21] upa21 - 30[S21C;H29C])和WX-360-Nle (cyclo21日,29日[D-Cys21] upa21 - 30[S21C; K23Nle H29C]) (108阻止uPA/uPAR交互。肽M25 (PRYQHIGLVAMFRQNTG) [109， α325 (prhrhmgavfllsqeag) [110]， p25 (AESTYHHLSLGYMYTLN-NH .2) [111]， m.P243-251 (TASWCQGSH) [112]， D2A-Ala (iqgaaagrpkddr) [113]和聚乙二醇化D2A-Ala肽(PEG-D2A-Ala) [114]抑制uPAR/整合素或uPAR/Vn相互作用。缩氨酸焦谷氨酸(pGlu)-精氨酸-精氨酸-精氨酸- tyr - nh2(pERERY-NH2) [115]， RERF (ac - arg - glu - arg - phi - nh2) [116， upparant (Ac-L-Arg-Aib-L-Arg-D-Ca(Me) phi - nh2) [117，环SRSRY肽([SRSRY]) [118]和RI-3 [Ac-(D)- tyr -(D)- arg - aib -(D)- arg - nh .]2] [119]阻断SRSRY和的相互作用N-甲酰- met - leu - phe (fMLF)与GPCRs的FPR家族。人与小鼠uPA1-48 (huPA1-48和mupaa1 -48)，人与小鼠uPA1-48融合蛋白(huPA1-48Ig和mupaa1 - 48ig) [120]，以及人和小鼠聚乙二醇化的uPA1-48 (PEGh1-48和PEGhm1-48) [121]也通过抑制肿瘤间质细胞upar依赖的纤溶酶原激活来抑制肿瘤生长。小分子抑制剂IPR-456 [122]， ipr-803 [123]， ipr-3011 [124]， ipr-3577 [125]， 7 [126]， LLL-1fsi [127]， ms# 479[2-(吡啶-2-基氨基)-喹啉-8-醇]和ms# 305[2,2 ' -(甲基氨基氨基)二(8-喹啉醇)][128]、化合物6及37 [129]，以及二十二碳六烯酸(DHA) [130]抑制uPAR/uPA、uPAR/integrin、uPAR/Vn或uPAR/FPR相互作用。配体靶向毒素DTAT[白喉毒素(DT)及ATF] [131，132]， DTATEGF (ATF, EGF和DT) [133]， DTAT13 [ATF，白细胞介素13 (IL-13)和DT] [134，135]， eBAT (EGFATFKDEL 7mut) [136，137，138，139，140，141]、ATF- sap (ATF及Saporin) [142，143), PAI-2 -N- aie共轭[5,7-二溴-N-（p-羟甲基苄基)芥子素及PAI-2] [144]， DTU2GMCSF [DT与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)] [145]， ATF- pe38和ATF- pe38kdel [ATF和假单胞菌外毒素A (pe38)] [146]通过靶向uPAR并释放毒素来发挥抗肿瘤作用。表中总结了upar靶向肽、小分子抑制剂和配体靶向毒素1．
然而，尽管研究已经进行了30多年，但这些治疗方法都没有进入临床应用。uPAR相互作用和功能的多效性、uPAR结构的灵活性、uPA-uPAR相互作用的物种特异性、肿瘤模型的局限性、uPAR在肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞上表达增加的特点，以及正常肾脏肾小球中uPAR的基线表达可能导致潜在的“靶外”毒性，这些都是开发uPAR抑制剂的主要障碍[72，101，147，148，149，150，151，152］．此外，基于uPA序列的线性肽缺乏效力，具有较差的药理特性和稳定性，这是由于易受血浆外蛋白酶降解[153];由于缺乏uPAR与其结合伙伴(如整合素)相互作用的详细结构信息，对小分子抑制剂的筛选效率很低[154，155，156］．一些upar靶向小分子抑制剂是疏水的，生物利用度有限[123，125，157];由于蛋白质-蛋白质界面的大表面积，开发专门针对uPAR中这种柔性疏水腔的小分子也是一项具有挑战性的任务[129，158］．同样，配体靶向毒素在进入人体临床试验之前必须克服许多障碍，包括确定适当的给药策略和给药顺序，增加毒素的效力和降低毒素的免疫原性[159，160］．
近年来，随着细胞生物学和材料科学的交叉融合，出现了许多以uPAR为靶点的肿瘤靶向治疗创新技术，为肿瘤精准高效治疗提供了新的发展方向。upar靶向纳米平台在增强肿瘤靶向活性、提高给药效率、降低药物毒性、增加疏水药物的亲水性、实现肿瘤诊断和治疗一体化以及多模式协同抗肿瘤应用方面具有巨大潜力。upar靶向PDT/PTT平台具有创伤小、选择性高、副作用小等独特优势，是一种很有前景的癌症治疗策略。upar靶向溶瘤麻疹病毒(MV-uPA)是一种具有强抗肿瘤作用的创新生物学策略。针对upar的聚簇规则间隔短回文(CRISPR)/CRISPR相关蛋白9核酸酶(Cas9)基因编辑技术可能为侵袭性癌症提供新的治疗方法。upar靶向单克隆抗体治疗可能为抗癌治疗的发展提供新的突破。靶向上par的嵌合抗原受体(CAR) t细胞免疫疗法和抗体招募分子(ARMs)有能力靶向表达上par的癌症进行免疫介导的细胞死亡。因此，本文重点综述了uPAR在上述六个领域的一些新应用(图2)。2)．
uPAR作为靶点应用于纳米平台治疗药物、PDT/PTT平台、溶瘤病毒治疗、基因治疗技术、单克隆抗体治疗和肿瘤免疫治疗，以增强抗肿瘤作用。(1)携带治疗药物的upar靶向纳米平台在发展靶向治疗和成像方法方面具有巨大潜力，这些方法能够增强纳米颗粒药物对各种癌症的治疗效果。(2) upar靶向PDT/PTT平台具有创伤小、选择性高、副作用小等独特优势，是一种很有前景的癌症治疗策略。(3) upar靶向溶瘤麻疹病毒(MV-uPA)是一种具有抗肿瘤作用的创新生物学策略。(4)腺病毒介导反义uPAR治疗、RNA干扰(RNAi)技术和新型CRISPR/Cas9基因编辑技术的uPAR靶向基因治疗技术可能是有效的工具，为侵袭性癌症提供新的治疗选择。(5) upar靶向单克隆抗体治疗可能为抗癌治疗的发展提供新的突破。(6)靶向上par的CAR -t细胞免疫治疗和ARMs能够靶向表达上par的癌症进行免疫介导的细胞死亡。PDT / PTT光动力疗法/光热疗法，MV-uPA上par靶向溶瘤麻疹病毒RNAiRNA干扰,CRISPR / Cas9rna引导的簇状规则间隔短回文(CRISPR)与CRISPR相关核酸酶9 (Cas9)核酸酶系统结合，车嵌合抗原受体，武器antibody-recruiting分子
最近，一些研究小组不仅利用各种upar靶向纳米平台作为药物传递系统来增强抗肿瘤作用，而且还使用upar靶向纳米颗粒(NPs)作为靶向治疗成像探针。Dong等人成功将阻断DNA修复的BRCA1小干扰RNA (siRNA)和DNA破坏剂Pro-Pt加载到壳核ph敏感平台(uPA-SP@CaP NPs)中，以增加三阴性乳腺癌(TNBC)对化疗的敏感性。NPs通过被动增强渗透性和保留率(EPR)效应和主动uPA肽实现了双重肿瘤靶向[161(图。3.)．Yang等人设计了upar靶向磁性氧化铁纳米颗粒(IONP)包裹的Dox与uPA的ATF结合，与非靶向NPs相比，它能提供更高的Dox负荷，对乳腺癌细胞的生长具有更强的抑制作用。此外，这些NPs已被用作靶向治疗成像探针，用于使用磁共振成像(MRI)监测药物输送[162］．Miller-Kleinhenz等人制备了Wnt/LRP5/6-和upar -靶向的超小磁性离子离子载体Dox (iWnt-ATF)24-IONP-Dox)在人乳腺癌患者源性异种移植模型上表现出比非/单靶向IONPs更强的抑制作用，并通过降低Wnt配体、CD44和uPAR水平显著抑制Wnt/β-catenin信号通路和癌茎样表型[163］．Lee等人设计了atf介导的携带吉西他滨(gemcitabine, Gem)的IONPs (ATF-IONP-Gem)靶向表达upar的肿瘤和间质细胞并克服肿瘤间质，不仅在肿瘤MRI中提供了增强，而且显著抑制了原位胰腺癌的生长[164］．Gao等人制备了upar靶向聚乙二醇化的治疗性NPs (ATF-PEG-IONPs)，并检测到高三倍的肿瘤内蓄积(i.p。注射)注射。交付;在原位胰腺癌模型中使用非侵入性光学和MRI NIR-830标记检测IONPs。此外，这些携带Cis或Dox的IONPs (ATF-PEG-IONP-Cis或ATF-PEG-IONP-Dox)显著抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，并减少恶性腹水的产生[165］．
(转载须获参考文献[161］．版权所有2019年，美国化学学会
将siRNA和Pro-Pt整合到uPA肽靶向的多功能壳核NPs中协同治疗TNBC。一个采用生物矿化方法制备肿瘤靶向CaP壳核NPs，其中有机DSPE-PEG-uPA核包裹化疗剂Pro-Pt (Pt’)，然后在无机多孔CaP壳中吸附带负电荷的siRNA。BuPA-SP@CaP NPs在TNBC细胞中的细胞内机制。(i) upa介导的肿瘤靶向活性增加了细胞内药物浓度。(ii) cap介导的溶酶体膜破裂导致溶酶体逃逸，以及(iii) BRCA1 siRNA的释放抑制DNA修复途径。SiRNA和Pro-Pt到Pt的还原协同诱导TNBC细胞中不可逆的DNA损伤。核小干扰RNA，TNBC三阴性乳腺癌
Ahmed等人开发了多功能双受体靶向IONPs[黄体生成素释放激素(LHRH)肽-和AE105肽-靶向IONPs, LHRH-AE105-IONPs]，同时靶向LHRH受体(LHRH- r)和uPAR，并在PCa细胞中表现出显著的MRI对比。重要的是，携带PTX的IONPs (LHRH-AE105-IONPs-PTX)的细胞毒性比靶向单个分子的IONPs高两倍[166］．Park等人制备了包裹DTX的AE147肽偶联脂质体(DTX/AE Lipo)，以积极靶向过表达upar的转移性肿瘤。在MDA-MB-231细胞中，DTX/AE-Lipo (IC504.61 μ g/mL)比游离DTX (IC507.18µg/mL)或DTX/Lipo (IC508.59µg / mL)。此外，ae147偶联脂质体显示出更好的肿瘤靶向能力[167］．Belfiore等人制备了抗有丝分裂N-alkylisatin (N-AI)载脂质体修饰的纤溶酶原激活物抑制剂2型(PAI-2/SerpinB2)靶向uPA/uPAR。脂质体在MDA-MB-231细胞中的摄取高于MCF-7细胞，在肿瘤部位的积累也高于非靶向脂质体[168］．Wang等人制备了U11肽脂两亲体修饰的合成自组装NPs，在upar阳性DU145细胞中，其转染效率比打乱的肽靶向NPs高10倍[105］．Hong等人使用U11肽修饰的ph敏感的NP系统，将U11肽修饰的ph敏感的Dox前药(U11-Dox)和姜黄素(Cur) (U11-Dox/Cur NPs)共包封，该配方显示出比非靶向NPs更高的细胞摄取和肿瘤积累，并在体内抑制肿瘤生长85% [169］．
本课题组还开发了ATF修饰的β-榄香烯脂质体24肽(ATF24-PEG-Lipo -β- e);这些脂质体比未修饰的脂质体具有更好的靶向效率和更高的细胞毒性，并与Cis具有协同抑制KU-19-19膀胱癌生长的作用[170］．Devulapally等人成功开发了uPA肽(VSNKYFSNIHWGC)偶联的反义mir -21和反义mir -10b着色的PLGA-b-PEG-NPs(称为uPA-Anti-miR-21-Anti-miR-10b-NPs)，同时拮抗mir -21诱导的凋亡抑制和mir -10b诱导的转移，以实现TNBC治疗[171］．因此，upar靶向治疗性NPs能够增强NP药物对各种类型癌症的治疗效果，在未来的成像和靶向治疗应用中具有巨大的潜力。表中总结了携带治疗药物的upar靶向纳米平台2．
在抗癌治疗中，PDT和PTT因其创伤小、选择性高、空间/时间分辨率高、副作用小等独特优势被广泛认为是很有前景的癌症治疗策略[172］．PDT依赖光敏剂(PSs)在光激活时产生活性氧(ROS)，进而诱导细胞凋亡[173］．PTT是一种光疗法，利用金纳米棒、碳纳米角和氧化石墨烯等各种纳米材料，将肿瘤中吸收的光转化为局部热，从而诱导细胞死亡[174］．近年来，各种针对upar的PDT/PTT策略被开发出来，以增强对恶性肿瘤的治疗效果，减少全身副作用。
Li等人设计了一个U11肽修饰的金纳米团簇平台，该平台携带组织蛋白酶E (CTSE)敏感的PDT前药/显像剂crqagfsl -5-氨基乙酰乙酰酸(5-ALA)/-花菁5.5 (Cy5.5) (AuS-U11)，通过结合积极的肿瘤靶向和酶触发5-ALA和Cy5.5的释放，在PANC1-CSTE原位肿瘤模型中，该平台在内镜引导下的PTT/PDT中表现出优异的疗效[172(图。4)．Li等人制备了人atf修饰的人血清白蛋白(HSA)，携带光敏剂单取代β-羧基酞菁锌(CPZ) (hATF-HSA:CPZ)，并通过荧光分子断层扫描(FMT)检测到比HSA:CPZ更大的肿瘤积累，通过靶向肿瘤细胞表面的uPAR，随后在H22肿瘤模型中实现高效的光动力杀伤肿瘤[175］．Zhou等人还生成了CPZ负载小鼠ATF-HSA (mATF-HSA:CPZ)，与hATF-HSA:CPZ相比，该小鼠肿瘤靶向能力增强，PDT疗效增强[176］．基于这些信息，作者进一步开发了直径约40 nm的cpz负载的upar靶向受体响应NPs (ATF-HSA:CPZ@RRNP)。有趣的是，ATF-HSA:CPZ@RRNP，而不是非靶向NPs，在uPAR存在时分解成7.5 nm碎片并释放其货物。与HSA相比，这些NPs对H1299细胞具有更高的细胞毒性，对H22肿瘤模型具有更大的肿瘤积累和抗肿瘤作用:CPZ@RRNP [177］．Chen等人通过将酞酸锌(ZnPc)与ATF (ATF-ZnPc)偶联设计了一种活性靶向光疗剂，该光疗剂不仅对U937和H1299阳性细胞表现出高结合亲和力和强PDT活性，而且还被用作肿瘤无创成像的生物标志物[178］．
(转载须获参考文献[172］．版权所有2017，帕加蒙)
upar靶向，ctse响应金纳米团簇作为PDT/PTT平台。一个制备金纳米团簇的合成路线分为三步:将ctse可裂解的CRQAGFSL-5-ALA (peptide -5- ala，前药)和CRQAGFSL-Cy5.5 (peptide -cy5.5)共价偶联到纳米球上，与1,9- nonandithol交联生成球形金纳米团簇，最后包覆U11肽修饰的PEG层，生成upar靶向的、ctse响应的PDT/PTT平台。B图像引导PDT/PTT在PDAC治疗中的应用综述。注射后，纳米团簇首先靶向胰腺肿瘤组织。ctse敏感肽的选择性切割激活了近红外菁染料Cy5.5的荧光信号，以指导使用共聚焦激光显微内镜的PDT/PTT治疗。CTSE组织蛋白酶E,5-ALA5-aminolevulinic酸,Cy5.5青蓝5.5,PDAC胰管腺癌，近红外光谱近红外,挂钩聚乙二醇,ROS活性氧
此外，Yu等人开发了upar靶向聚醚酰亚胺- ae105肽(P-AE105)共轭金纳米星(GNS)，携带铱(Ir)配合物，通过ros诱导的p53凋亡途径发挥增强的抗tnbc作用，并表现出优异的PT/光声(PA)/ x射线计算机CT (CT)成像特性[179］．Hu等人构建了一种负载Cis和Avastin的AE105肽共轭金纳米棒介孔二氧化硅异质结构(Cis-AuNRs@SiO2-Avastin@PEI/AE105)，并在HeLa肿瘤模型中通过靶向uPAR和智能光控药物释放观察到显著的光动力杀伤效应和抗血管生成活性[180］．Zuo等人设计并构建了ae105修饰的枝状介孔二氧化硅NPs (DMSN)封装光子活性超微Cu2−xS NPs与声敏剂Rose Bengal (RB) (Cu2−xS-RB@DMSN-AE105，简称CRDA)用于oscc靶向和协同PTT/声动力治疗(SDT) [181］．Hu等人还开发了抗upar抗体和indocyanine green (ICG)修饰的金纳米壳(uigs)，与临床碘-125相比，中位生存率和肿瘤完全消融提高了25% (125I)间质短程治疗(IBT-125-I)。此外，使用CT和近红外成像对转移性肿瘤(小于2毫米)进行实时监测证明，uigs可以防止胰腺肿瘤转移[182］．表中总结了针对upar的PDT/PTT平台3.．
溶瘤病毒治疗是一种新兴的平台，代表了癌症治疗的新前沿。在溶瘤病毒领域，将病毒向特定肿瘤靶点重定向是一种很有前途的策略，它可能提高安全性并抑制肿瘤的远处转移[183］．近年来，一些针对uPAR的重靶向溶瘤麻疹病毒(MVs)已被开发出来。
MV-H -uPA或MV-m-uPA是由人或鼠uPA的ATF和突变MV-H糖蛋白构建的溶瘤mv的Edmonston疫苗株，能够复制并以种特异性的方式诱导细胞毒性。在体内，MV-h-uPA成功地抑制了MDA-MB-231肿瘤模型中的肿瘤生长(第39天的抑制率为76%)，延长了生存期(第80天的存活率为70%)，并减少了转移进展[184］．此外，MV-m-uPA增加了过度表达uPAR的小鼠乳腺(4T1)和结肠(MC-38和CT-26)肿瘤细胞的死亡。MV-m-uPA也显著增强了CT-26和4T1肿瘤模型的抗癌作用并延长了生存期[185]和延迟4T1肺转移进展。综上所述，MV- upa是一种新型溶瘤MV，具有强效和特异性的抗肿瘤和抗转移作用[186］．
uPAR重定向MVs的肿瘤间质选择性靶向也与增强的抗肿瘤作用有关。例如，MV-m-uPA通过选择性靶向成纤维细胞来抑制乳腺癌细胞增殖，并在携带人类MDA-MB-231肿瘤模型的小鼠中延缓肿瘤进展并延长生存期[187］．MV-CD46- mupa是一种双靶向溶瘤MV，同时靶向小鼠基质细胞(通过uPAR)和人类癌细胞(通过CD46)，与CD46靶向MV相比，它显著增强了对HT-29肿瘤模型的抗肿瘤作用。改善的效果与病毒沉积、细胞周期和代谢途径的调节、细胞凋亡的增加和小鼠间质的减少有关[188］．
开发高效可靠的方法来精确、有针对性地改变活细胞的基因组是生物医学研究人员长期以来的目标。在uPAR靶向基因治疗技术中，腺病毒介导的反义uPAR治疗首次成为癌症治疗的有效工具。例如，含有uPAR反义序列的腺病毒载体(Ad-uPAR)，含有uPAR反义和p16意义表达盒的腺病毒(Ad-uPAR/p16)，表达反义uPAR和uPA序列的腺病毒(Ad-uPAR-uPA)，含有反义uPAR和组织蛋白酶B序列的腺病毒载体(Ad-uPAR- cath B)，表达反义uPAR和MMP-9序列的腺病毒(Ad-uPAR-MMP-9)均成功构建，并在胶质瘤和肺癌模型中抑制肿瘤生长和转移[189，190，191，192，193］．
随后，RNA干扰(RNAi)技术，包括靶向uPAR的siRNAs和短发夹RNA (shRNAs)(针对uPAR的siRNAs，针对uPAR和组织蛋白酶B的siRNAs，针对uPA和uPAR的siRNAs，针对uPAR的shRNAs，以及针对uPA和uPAR的shRNAs)被开发出来以防止肿瘤进展。与以uPAR为靶点的siRNAs/shRNAs相比，以uPAR和uPA为靶点的siRNAs或以uPAR和组织蛋白酶B为靶点的siRNAs通过抑制肿瘤细胞增殖、迁移侵袭和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，具有更好的抗肿瘤作用[70，194，195，196，197，198］．
最近，一种基于细菌Cas9的新工具酿脓链球菌已经引起了相当程度的兴奋。RNA引导的CRISPR/Cas9系统是一种强大的RNA引导的基因组编辑工具，它利用引导RNA (gRNA)来切割基因组中所需的序列，并删除现有基因或添加新基因。由于CRISPR/Cas9技术靶向uPAR快速、精确、高效等优点，已成功应用于多种恶性肿瘤，增强治疗效果[98］．使用CRISPR/Cas9靶向neuro2a细胞中的uPAR，通过激活caspase-3，切割聚(adp -核糖)聚合酶-1 (PARP-1)，抑制原肌凝蛋白受体激酶C (TrkC)活性和AKT磷酸化，降低细胞增殖(~ 60%)和ki -67阳性细胞数量[199］．Wang等人还利用CRISPR/Cas9技术靶向uPAR抑制HCT8/T和KB的增殖、迁移和侵袭V200细胞。此外，uPAR基因敲除抑制了对5-FU、Cis、DTX和Dox的MDR [98］．Biagioni等人还在人类黑素瘤A375p和A375M6细胞以及结肠癌HCT116细胞中使用CRISPR/Cas9系统敲除uPAR，通过阻断糖酵解途径诱导广泛的糖酵解和氧化磷酸化重编程，同时增强线粒体备用呼吸能力[200］．他们还报道了CRISPR/Cas9介导的uPAR缺陷诱导了一种茎样表型，但uPAR敲除完全消除了肿瘤的发生[201］．
目前已开发出多种靶向uPAR的单克隆抗体，通过阻断uPA/uPAR相互作用或抑制uPAR与整合素、EGFR、FPR、Vn的相互作用来发挥抗肿瘤作用。2G10抗体与uPAR (FabKd= 10 × 109；免疫球蛋白Kd= 2 × 10-12年)通过与uPAR形成稳定的复合物并破坏uPA/uPAR的相互作用。LeBeau等发现30mg /kg 2G10 IgG可抑制TNBC的生长177lu标记的2G10在原位乳腺癌模型中完全消除肿瘤[202］．Harel等进一步制备抗体药物偶联物2G10-RED-244-MMAE治疗TNBC，肿瘤体积显著减小[203］．Duriseti等人鉴定了一系列结合uPAR的单克隆抗体，包括2G10、2E9和3C6。2G10和2E9抗体抑制uPA/uPAR相互作用，3C6抗体抑制uPAR/β1整合素相互作用。此外，3C6还能消除uPAR/β1整合素介导的对Vn和纤维连接蛋白的粘附，并与2G10协同抑制H1299细胞的侵袭[204］．
ATN-658是一种人源化单克隆抗体，与uPAR的D2D3区具有高亲和力(Kd≈1 nmol/L)， ATN-658与uPAR的结合不受uPA与uPAR结合的影响。ATN-658主要通过抑制uPAR/整合素相互作用来抑制下游信号通路的激活。ATN-658抑制胰腺癌原位生长和肝转移，完全抑制腹膜后浸润;当该抗体与Gem联合使用时，抗肿瘤作用更明显[65］．ATN-658还能显著抑制人结直肠癌在肝脏的生长，并能抑制前列腺癌的生长、迁移、侵袭和骨转移[205，206］．此外，ATN-658可抑制卵巢癌转移，降低uPAR/α5-integrin相互作用，与PTX联合时抑瘤率更高[207］．ATN-658显著降低MDA-MB-231乳腺肿瘤的生长，与Zometa联合使用时，通过抑制破骨细胞的活性，显著减少乳腺癌引起的骨病变数量[208］．Li等人还制备了高亲和力结合uPAR的单克隆抗体ATN-615 (Kd≈1 nmol/L)，不阻碍uPA/uPAR相互作用[209］．ATN-292, igg1k同型，通过抑制uPA与uPAR的结合降低人胰腺癌L3.6pl细胞的迁移(70%±8%)[65］．
两种抗体，mAb R3和mAb R5，分别是uPA/uPAR相互作用的竞争性和非竞争性抑制剂。mAb R5结合预成形复合物并促进uPA/PAR复合物的解离，而mAb R3不促进预成形复合物的解离[210］．Pass等人开发了一种抗muPAR小鼠单抗(mR1)，可以干扰P388D上的muPA/muPAR相互作用。带有IC的1个单元500.67 nM [211］．抗人uPAR单克隆抗体mAb 3936也以剂量依赖的方式抑制肝细胞生长因子(HGF)介导的HepG2和Hep3B细胞的侵袭[212］．mAb 8B12是一种阻断uPAR/Vn相互作用的特异性抑制剂，在前列腺癌模型中通过增加细胞凋亡和减少细胞增殖显著降低肿瘤生长。uPAR-8B12复合物的晶体结构表明，8B12的结构表位位于uPAR表面的D2-D3结构域界面[213］．
作为一种创新的治疗方法，肿瘤免疫疗法已经显示出通过调节免疫系统来对抗癌症的潜力，例如检查点抑制剂和使用CAR - t细胞的过继细胞疗法[214］．基于uPAR在肿瘤细胞表面的高表达，一些研究人员探索了CAR - t细胞免疫治疗与uPAR靶向治疗表达uPAR的恶性肿瘤或以uPAR为靶点，通过构建ARMs诱导免疫介导清除uPAR阳性肿瘤细胞。
CARs是一种合成受体，包含细胞外单链可变片段(scFv)、为scFv提供灵活性的铰链区域、跨膜结构域和细胞内信号/激活结构域[215，216］．CAR - t细胞免疫疗法，提取患者自己的关键免疫t细胞，并将其嵌入CAR，识别肿瘤细胞表面抗原，同时激活t细胞杀死肿瘤细胞。CAR - t细胞免疫疗法在治疗难治性b细胞恶性肿瘤方面取得了显著的成功[217］．近年来，一些研究人员将ATF和CAR - t细胞结合起来治疗uPAR高表达的实体肿瘤。Wang等人通过结合抗原识别域和ATF构建抗upar CAR (ATF-CAR) t细胞转导t细胞，该治疗对表达upar的卵巢癌细胞表现出强烈的细胞毒性，并且比对照t细胞释放更高水平的Th1细胞因子[干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-2 (IL-2)]和颗粒酶B [218］．病理上，细胞衰老可能导致包括癌症在内的多种疾病。考虑到衰老对肿瘤发生的贡献，Amor等人还开发了一种抗upar CAR - t细胞(m.h upar -h。28z CAR T cells) by linking an anti-murine uPAR single chain variable fragment and human CD28 costimulatory and CD3ζ signalling domains to transduce human T-cells that efficiently cleared uPAR-expressing KP lung cancer cells, accompanied by increased secretion of granzyme B and IFN-γ. They also markedly prolonged survival and induced a significant decrease in the number of senescent tumour cells, accompanied by increased infiltration of CD4+和CD8+原位KP肺腺癌小鼠模型中的T细胞[219］．
ARMs是一种抗体结合分子，通过将内源性抗体传递到肿瘤组织并通过激活的免疫系统破坏肿瘤细胞来发挥抗肿瘤作用[220］．Jakobsche等人通过将氯甲基酮2和2,4-二硝基苯(DNP)连接到uPA的活性位点，设计并合成了抗体招募复合物ARM-U1, uPA既能介导抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)，也能介导抗体依赖的细胞细胞毒性作用(ADCC)，对抗表达upar的癌细胞[221］．作者进一步设计了第二代ARM-U2，用ip -803分子取代uPA蛋白。ARM-U2还诱导ADCP和ADCC，在B16-uPAR小鼠异体移植物模型中，与PBS治疗相比，ARM-U2实现了约90%的肿瘤生长抑制。他们还首次报道了ARM-U2/uPAR复合物的共晶结构。总之，uPAR特异性CAR - T细胞和ARMs是很有前途的免疫疗法，不仅可以阻断uPA/uPAR相互作用，还可以通过靶向表达uPAR的肿瘤细胞实现免疫介导的细胞死亡[222］．此外，Hu等人开发了一种抗体样分子ATF-Fc，由ATF与人IgG1 Fc片段连接形成。ATF-Fc通过破坏uPA/uPAR相互作用，抑制肿瘤血管生成，抑制MCF-7乳腺癌细胞和BGC-823胃癌细胞的生长和转移[223］．Zhou等进一步表明，ATF-Fc联合曲妥珠单抗通过干扰uPA/uPAR和HER-2通路，能更好地抑制HER-2阳性乳腺癌细胞的生长和转移[224］．
uPAR是治疗癌症的一个有吸引力的靶点，因为它似乎在肿瘤中高水平表达，但在正常组织中低水平表达。uPAR在肿瘤的发生发展中也发挥着综合性的作用，与肿瘤的增殖与凋亡、侵袭与转移、预后、肿瘤MDR等密切相关，为开发多种靶向该蛋白的治疗药物提供了基础。本文综述了近年来uPAR作为靶点在纳米平台治疗药物、PTT/PDT平台、溶瘤病毒治疗、基因治疗技术、单克隆抗体治疗和肿瘤免疫治疗等方面的多种新应用。通过uPAR识别靶向肿瘤的治疗策略的开发已经在动物模型中证明了其潜力，但迄今为止还没有在癌症临床试验中开发或评估uPAR靶向治疗药物。最近，ATN-658已经人人化(huATN-658)，正在等待临床翻译;和I期临床试验64Cu-DOTA-AE105被用于诊断侵袭性癌症和确定癌症的侵袭性。这两种药物有望在未来应用于患者。
在upar靶向治疗策略中，upar靶向纳米平台也有很大的潜力，可以实现从实验室发现到临床的转化。基于uPAR在多种肿瘤细胞表面的高表达，uPA/ATF/AE105/AE147/PAI-2/U11修饰的纳米平台为降低或克服常规化疗或PTT/PDT靶向给药肿瘤细胞而对健康组织无明显毒性提供了可能。此外，最近的研究表明肿瘤微环境在促进肿瘤增殖、侵袭和转移方面具有关键作用[225］．uPAR的表达不仅局限于肿瘤细胞，还存在于肿瘤相关的细胞类型，包括巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞。针对upar的间质破裂或间质穿透NPs的开发可能会使治疗药物克服间质障碍并到达肿瘤细胞，这极有可能提高现有治疗药物的治疗效果，并为患者减少肿瘤相关转移提供更好的治疗选择。
不适用。
尿激酶型纤溶酶原激活物受体
细胞外基质
多药耐药性
光动力治疗
光照疗法
尿激酶纤溶酶原激活剂
基质金属蛋白酶
Vitronectin
表皮生长因子受体
g蛋白偶联受体
局灶粘附激酶
丝裂原活化蛋白激酶
蛋白激酶B
甲酰基肽受体
人表皮生长因子受体2
纤溶酶原激活物抑制剂
细胞外调节蛋白激酶
顺铂
多烯紫杉醇
阿霉素
聚乙二醇
白喉毒素
三阴性乳腺癌
纳米粒子
氧化铁纳米颗粒
磁共振成像
N-Alkylisatin
人血清白蛋白
单取代β-羧基酞菁锌
溶瘤麻疹病毒
小干扰RNA
短发夹RNA
有规则地成簇，间隔短回文
crispr相关蛋白9核酸酶
嵌合抗原受体
Antibody-recruiting分子
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本研究由国家自然科学基金项目(No. 81703925)、陕西中医药大学学科创新团队建设项目(No. 2019-YL11)、陕西省教育厅重点科研项目(No. 21JS009)、西安市中医药管理局科研项目(No. 21JS009)资助。SZY202103)。
HT和JS促成了相关文献的收集。JBZ和XFZ对文献分析和手稿准备做出了贡献。BTZ整理了文献并撰写了手稿。JXC和YJS在稿件的修改中提供了很多帮助。YF和DYG负责设计综述，并提供数据采集、分析和解释。所有作者都对本文有贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
不适用。
所有作者都审阅了手稿的最终版本，并批准出版。
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