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糖尿病中的β细胞线粒体:hpsc衍生胰腺β细胞生成过程中缺失的一块拼图?

转化医学杂志体积20.，文章号:163（2022）引用本文

摘要

糖尿病(DM)目前影响全球4.63亿人，是一种以糖代谢受损为特征的慢性疾病，由胰腺β细胞的损失或功能障碍引起，前者在1型糖尿病(T1DM)中占主导地位，后者在2型糖尿病(T2DM)中占主导地位。由于胰岛β细胞功能障碍或丧失导致胰岛素分泌受损是不同类型糖尿病的基础，研究的重点是从人类多能干细胞(hPSC)中生成胰岛β细胞，作为补偿胰岛素缺乏的潜在细胞来源。然而，许多在体外将hPSCs分化为表达胰岛素的β细胞的方法产生的hPSCs衍生的β细胞要么表型不成熟，如葡萄糖刺激胰岛素分泌受损(GSIS)，要么对GSIS的反应弱于尸体胰岛。在胰腺β细胞中，线粒体在耦合葡萄糖代谢和胰岛素胞吐中起着核心作用，从而确保了GSIS的精细控制。β细胞线粒体代谢和功能的缺陷损害了这种代谢耦合。在本综述中，我们强调了线粒体在β细胞的代谢分泌偶联中的作用，并总结了线粒体在糖尿病β细胞功能障碍中的意义的证据。如何靶向线粒体功能可能是一个新的和有趣的策略，以进一步完善分化方案，生成成熟的和功能的hpsc衍生的β细胞，其GSIS特征类似于人类尸体胰岛，用于药物筛选或潜在的细胞治疗。

简介

糖尿病(DM)是一种以绝对或相对胰岛素缺乏引起的糖代谢受损为特征的慢性疾病。糖尿病的发病率和流行率在全球急剧上升。虽然糖尿病有许多不同类型，但两种主要类型的糖尿病是1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。T1DM的特征是内分泌胰腺(朗格汉斯胰岛)内产生胰岛素的β细胞的选择性自身免疫破坏，而更常见的类型是T2DM，其结果是外周组织胰岛素抵抗和β细胞功能障碍[1，2，3.］．根据国际糖尿病联合会(www.idf.org)，全球成人糖尿病患者估计为4.63亿人，这一数字预计将在未来25年内增加，到2040年达到约7亿人(IDF糖尿病地图集第9版)www.diabetesatlas.org)．目前全球每11个成年人中就有1人患有糖尿病，其中10%患有T1DM [4］．更重要的是，与糖尿病相关的微血管(视网膜病变、肾病、神经病变)和大血管(冠心病、心肌梗死和中风)并发症成本极高且难以管理，这对西方和发展中国家来说都是一个重大的社会、医疗和财政挑战[5，6，7，8，9］．目前T1DM的药物治疗主要依靠每日外源性胰岛素注射控制血糖或全胰腺和胰岛细胞移植作为替代方法[10］．胰岛移植方法受到供体组织严重缺乏和组织排斥的潜在风险的限制[11］．从人诱导多能干细胞(hiPSCs)中生成可移植的人β细胞是干细胞治疗的未来目标。此外，来自糖尿病患者的hipsc来源的β细胞对于更好地了解疾病及其进展也至关重要[12］．为了达到这一目标，需要大量的努力来有效和重复地将hPSCs分化为胰岛素表达β细胞，使用多阶段定向分化方案，概括胰腺发育的特定阶段。然而，分化尝试并不总是产生有功能的胰岛素表达β细胞，相反，不同的β细胞表现出不成熟的表型，对葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)反应受损。体内和体外研究都强调了线粒体活性和ß-cell功能之间的关键联系[13，14］．有趣的是，在糖尿病患者和胰岛素抵抗性iPSC中，β细胞线粒体的功能和形态损伤与胰岛素分泌缺陷有关[15，16］．因此，线粒体功能缺陷可能导致在hpsc来源的胰腺β细胞中观察到不成熟的表型。

对于2型糖尿病，尽管由该疾病引起的健康问题的严重性已得到充分认识[17]，这种疾病的发病机制仍然是个谜。20世纪60年代的开创性工作已经证明，当β细胞不能释放适当数量的胰岛素以应对葡萄糖时，T2DM就会演变[18，19］．后来，随后的研究结果将T2DM或非胰岛素依赖型糖尿病定义为一种代谢综合征，其特征为胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能进行性丧失或两者兼有[20.，21］．目前，胰岛素分泌缺陷已成为T2DM的主要致病因素[22]，改变了许多治疗和管理T2DM的研究方法。因此，许多工作都是为了寻找最佳的分化方案，以生成hscs衍生的胰岛素表达胰腺β细胞，作为未来潜在的细胞来源。

人们一致认为，线粒体代谢是胰腺β细胞胰岛素分泌的主要决定因素。更具体地说，线粒体通过产生ATP介导β细胞对细胞外葡萄糖的反应，并启动一系列事件，最终导致胰岛素的释放，而线粒体氧化代谢的破坏会损害GSIS [23，24］．线粒体在控制β细胞质量方面也起着关键作用。因此，线粒体功能障碍导致线粒体膜电位的改变，从而导致线粒体介导的凋亡[25］．现有数据表明，细胞凋亡的增加是T1DM和T2DM患者胰岛β细胞质量损失的基础，对胰岛素分泌产生负面影响[26，27］．总的来说，所有这些数据都表明线粒体是胰岛素分泌受损的主要参与者。因此，β细胞线粒体成为糖尿病研究的重要靶点也就不足为奇了。在本综述中，我们将首先简要描述胰岛和β细胞，其次说明线粒体及其在胰腺β细胞生理学中的作用，然后提供当前关于线粒体在糖尿病中β细胞功能障碍中的作用的见解，因此，如何针对线粒体动态和功能可能是一种新的有趣的策略，以改善体外分化为成熟和功能的hpsc衍生的胰腺β细胞用于糖尿病治疗。

什么是人胰岛?

1869年，一名医科学生保罗·朗格汉斯发现胰腺中存在一群细胞，称为胰岛，尽管它们的功能尚不清楚[28］．从宏观上看，胰腺是一种未配对的胃肠道腺体，形状细长，呈黄粉红色，粘稠度由软到硬，取决于该器官的纤维化和脂肪堆积比例，具有外分泌-内分泌混合功能。外分泌细胞(占胰腺的98%)向十二指肠释放消化酶，而内分泌细胞(占胰腺的1-2%)形成称为朗格汉斯胰岛的细胞群，向门静脉释放营养生成的激素。成人胰岛包含四种主要的内分泌细胞类型:α细胞、β细胞、δ细胞、γ细胞或胰腺多肽细胞和第五种细胞类型，即Epsilon (ε)或Ghrelin细胞，最近已被描述[29]每一种都会释放出不同的激素(表1)．除了表达激素外，不同胰岛细胞类型也可通过特定的相关转录因子来区分[30.)(表1)．朗格汉斯岛在人体中起着至关重要的作用，因为这篇综述的范围，我们将只关注β细胞及其产生的负责维持葡萄糖稳态的激素(即胰岛素)。β细胞是胰岛中最突出的细胞类型。相对β细胞质量估计在55-75%之间，这取决于所使用的形态测量技术和所分析样品的类型[31，32］．从出生到成年，β细胞的数量不断增加[31，33］．成年β细胞是异质的，主要有两种不同的群体:“领导者”β细胞占β细胞总数的不到10%，具有起搏器特性，“追随者”β细胞占90% [34］．β细胞合成并分泌胰岛素，这是一种51个氨基酸的肽，对细胞吸收营养至关重要。胰岛素具有很强的降糖作用，弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)在1920年的发现极大地奠定了我们对古埃及人糖尿病的认识，其临床应用是20世纪医学的重大突破之一。

表1成人内分泌胰岛的不同细胞类型及其特点
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线粒体的结构:一个独特的和动力的细胞

线粒体是一种双膜结合的胞内细胞器，存在于大多数真核细胞中。一个真核细胞含有数百个线粒体[35］．线粒体被称为细胞的发电站，因为它们产生细胞所需的大部分能量或ATP。它们有自己的环状基因组(mtDNA)，只携带37个基因，其中13个基因编码氧化磷酸化(OXPHOS)电子传递链的蛋白质，其余的编码2 rRNA和22 tRNA [36］．线粒体DNA是母体遗传并独立于宿主基因组复制的，但绝大多数调节线粒体结构、生物发生和功能的蛋白质由核基因组编码并导入线粒体。例如，mtDNA的转录和复制是由细胞核DNA编码的线粒体转录因子A (TFAM)调控的[37]，表明细胞核和线粒体之间存在明显复杂的双向调节。线粒体的直径为0.5 ~ 1 μ m，但它们的大小和结构在不同的细胞类型之间和细胞内都有很大的差异[38］．此外，哺乳动物细胞中线粒体的数量因生物体、组织和细胞类型的不同而有很大差异。例如，成熟的红细胞没有线粒体[39]，而某些体细胞(成纤维细胞)则含有> 2000个线粒体[40］．线粒体在结构上由四个执行特殊功能的隔室组成。这些隔室包括:(i)外膜，其中包含大量被称为孔蛋白的完整蛋白质结构，允许离子和小分子自由扩散;(ii)膜间空间，质子在其中积聚并产生电化学梯度;(iii)内膜，其中只有氧气，CO可以自由渗透2和H2O.它还允许三磷酸腺苷(ATP)的运输，并包含电子传递链的亚单位复合物;和(iv)丙酮酸和脂肪酸氧化以及三羧酸(TCA)循环发生的基质。由内膜内折形成的嵴的存在使线粒体具有其特有的形态。线粒体是高度动态的细胞器，其形态受融合和裂变周期的调控，统称为线粒体动力学[41］．线粒体在不同的细胞过程中起着许多作用，其中最重要的作用是为细胞活动提供能量。42］．

葡萄糖刺激胰岛素分泌中线粒体和糖酵解合作的共识模型

葡萄糖是几乎所有哺乳动物细胞(包括胰腺β细胞)的基本代谢底物和主要能量来源。胰腺β细胞感知血糖和其他分泌素(如神经递质和循环激素)的变化，并根据我们身体的需要调节胰岛素分泌。

在健康的β细胞中，葡萄糖激酶的活性在很大程度上控制葡萄糖感测。43]和线粒体氧化产生ATP [44，45］．因此，葡萄糖代谢和胰岛素胞吐之间的紧密耦合是生理调节分泌反应所必需的。β细胞的超微结构检查表明，线粒体通常与分泌胰岛素颗粒非常接近，这可能促进代谢-分泌偶联[46］．葡萄糖通过葡萄糖转运体(啮齿动物中的GLUT2;在人体中主要是GLUT1)，并通过葡萄糖激酶的磷酸化而保留在细胞内，从而启动糖酵解[47]由于β细胞中乳酸脱氢酶活性极低，以丙酮酸为主要最终产物[48]，而不是大多数组织。丙酮酸被导入线粒体，在那里它为三羧酸(TCA)循环提供养分。TCA循环激活诱导电子通过NADH和FADH从TCA循环中间产物转移到呼吸链2随后通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP，导致细胞质ATP/ADP比值增加。这就关闭了atp敏感的K+通道，产生膜去极化打开电压依赖性钙2 +通道:钙的流入增加了胞质钙2 +引发胰岛素胞吐(图;1)．这个所谓的经典K三磷酸腺苷通道依赖通路是胰腺β细胞GSIS中线粒体耦合和糖酵解合作的最佳特征机制。此外，线粒体在GSIS中的重要作用由线粒体膜电位之间的显著正相关(ΔΨ米)及GSIS [49]以及在OXPHOS被抑制时完全抑制GSIS [50］．有趣的是，有证据表明，在阈值以下的葡萄糖水平，β细胞K三磷酸腺苷通道打开导致细胞膜超极化和电压门控钙关闭2 +通道，从而阻止胰岛素分泌[51］．在对高血糖的反应中，β细胞K三磷酸腺苷通道依赖的胰岛素胞外机制启动(图;2)．有证据表明，葡萄糖可以独立地放大胰岛素分泌K三磷酸腺苷渠道(52］．K中的分子三磷酸腺苷不依赖通道刺激胰岛素分泌的是活性氧(ROS)、谷氨酸、柠檬酸和苹果酸，以及cAMP、NADPH、长链酰基辅酶a衍生物[53，54，55，56］．这些被称为代谢偶联因子的分子本身不能诱导胰岛素分泌，但被认为可以放大胰岛素分泌。它们在胞质钙升高中的作用2 +超过了生成GSIS所必需的ATP。此外，在缺乏葡萄糖的情况下，脂肪酸可被代谢产生ATP并维持胰岛素分泌的基础水平[57，58］．脂肪酸似乎可以通过质膜自由扩散到胰腺β细胞[59]在那里，它们被酰基辅酶a合成酶(ACS)转化为长链酰基辅酶a，并通过肉碱棕榈酰转移酶1 (CPT-1)进入线粒体进行β-氧化[59］．由此产生的乙酰辅酶a随后在TCA循环中被氧化，产生足够β细胞存活和基础胰岛素分泌的ATP。当细胞外葡萄糖浓度升高时，脂肪酸氧化被抑制，糖酵解发生[60，61］．然而，脂肪酸对GSIS的影响与链长和不饱和程度直接相关，其中长链脂肪酸(如棕榈酸或亚油酸)在葡萄糖刺激下会急剧改善胰岛素释放，但会慢性减少胰岛素释放。

图1
图1

葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)中线粒体和糖酵解合作的共识模型的示意图概述。葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化，通过糖酵解转化为丙酮酸。丙酮酸优先进入线粒体并为TCA循环提供燃料，导致还原等量物转移到呼吸链，导致线粒体膜的超极化(ΔΨm↑)和ATP的产生。随后，KATP-通道的关闭使细胞膜去极化(ΔΨc↓)。这将打开电压门控Ca2 +通道，提高胞质钙2 +浓度，从而引发胰岛素胞吐。er -线粒体相互作用被提出参与代谢-分泌偶联。游离钙+通过肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3R)和电压依赖性阴离子通道1 (VDAC1)从ER转移到线粒体

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图2
图2

改编自坎特利等人。[112］

低糖和高糖刺激胰岛素分泌概述。在基础血糖水平(左图)，atp敏感K+渠道(K三磷酸腺苷通道)在胰腺β细胞保持开放，维持膜超极化，Ca2 +通道关闭和抑制胰岛素分泌。血糖升高(右图)诱导氧化磷酸化和ATP的产生，导致K蛋白的关闭三磷酸腺苷通道，质膜去极化，钙流入导致胞质钙增加2 +引发胰岛素胞吐:即所谓的经典K三磷酸腺苷channel-dependent通路

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β细胞线粒体在糖尿病中的作用

线粒体功能障碍是人类病理的重要因素，据估计，线粒体DNA (mtDNA)突变导致约1%的所有类型的糖尿病[62]，而且常常不被临床医生所发现。在胰腺β细胞中，线粒体在耦合葡萄糖代谢和胰岛素胞吐中起着核心作用，从而确保严格控制GSIS。因此，线粒体功能的任何缺陷都会损害这种代谢耦合，并最终促进糖尿病。有趣的是，β细胞线粒体的功能和形态损伤已被认为是糖尿病相关胰岛素分泌缺陷的关键因素[15］．在INS-1细胞中，暴露于2 μM的无机砷(根据流行病学研究，无机砷是最广泛的环境糖尿病因子之一)可通过抑制氧依赖性线粒体代谢而不改变非线粒体呼吸来减少GSIS [63］．线粒体在糖尿病发病机制中的关键作用得到了以下发现的支持:人类mtDNA突变，以及小鼠胰腺β细胞特异性敲除TFAM，导致糖尿病[62，64］．有趣的是，在从7 - 9周龄tfam突变小鼠分离的胰岛中进行的代谢分泌偶联的体外生理研究显示线粒体膜电位的超极化降低(ΔΨ米)、受损Ca2 +信号和降低的GSIS [62］．此外，mtDNA缺失的小鼠胰腺β细胞系MIN6葡萄糖无反应，表现出葡萄糖、亮氨酸和磺酰脲类药物诱导的胰岛素分泌受损，并以线粒体缺陷为特征[65，66，67]表明mtDNA缺失引起的线粒体功能障碍与GSIS受损有关。事实上，线粒体DNA突变的影响在有丝分裂率低、ATP产量高的组织中最为明显，如胰岛细胞。病理生理学上，总共有54种已知的mtDNA突变(缺失、替换和点突变)与糖尿病的发展有关[68］．其中，最常遇到的是亮氨酸tRNA编码基因bp3243 (A3243G)位置的A - G取代[69］．有这种突变的患者GSIS受损。由于mtDNA的传播方式影响大约1%的一般人口，因此该病是母系遗传的[69]和高达10%的T1DM患者[70］．尽管A3243G突变诱导的孕产妇糖尿病的发病机制尚未完全阐明，但大多数研究指出，β细胞功能障碍和胰岛素分泌障碍成为这些患者比胰岛素抵抗更突出的特征[71］．此外，A3243G点突变导致O2与线粒体形态改变相关的消耗和ATP生成[72］．此外，葡萄糖激酶(GCK)基因的点突变导致2型成熟型青年糖尿病(MODY2)，这是一种常染色体显性遗传模式的单基因糖尿病[73］．GCK(己糖激酶IV)是一种在胰腺β细胞中表达的葡萄糖传感器，是葡萄糖代谢的关键酶，催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，从而控制GSIS。有研究报道，β细胞GCK活性降低是MODY2高血糖的主要原因，因为β细胞缺乏GCK的小鼠在表型上与GCK整体敲除的动物相似[74］．这些小鼠要么全身缺乏GCK，要么只在β细胞中缺乏GCK，在出生后3天内死于严重的糖尿病。除了MODY2, MODY3，这种遗传性疾病最常见的形式，已经与转录因子肝细胞核因子-1 α (HNF1 α)的突变有关。HNF1-a控制多个涉及胰腺β细胞功能的基因，特别是代谢-分泌耦合。小鼠HNF-1a基因缺失导致糖尿病[75］．机制上，在β细胞中，HNF-1a基因突变导致营养诱导的线粒体ATP生成受损，线粒体膜电位和细胞内钙减少2 +继而导致GSIS功能失调[76，77］．

线粒体是高度动态的细胞器，具有异质网络的功能。它们的形态受融合和裂变的协调循环调控，统称为“线粒体动力学”[78］．调控线粒体融合和裂变的蛋白质已经被发现。在哺乳动物中，融合主要由丝裂蛋白1 (Mfn1)、丝裂蛋白2 (Mfn2)和视神经萎缩蛋白1 (Opa1)调控，而裂变则由Fis1、Drp1和线粒体膜裂变因子(MFF)介导[79，80，81］．据报道，线粒体动力学有助于线粒体质量控制和包括胰腺β细胞在内的许多系统的功能[82，83］．线粒体动力学在维持β细胞线粒体稳态方面的意义源于糖尿病动物模型中线粒体形态受损的研究[54］．最近的数据表明，β细胞通常含有线粒体的丝状网络，但当线粒体长期融合或破裂时，GSIS就会受损[84] [85］．此外，T2D患者死后胰腺β细胞中观察到异常的线粒体动态[15］．线粒体动力学蛋白在β细胞功能调节中的作用已通过在β细胞系中使用遗传工具进行了研究[86］．因此，在INS-1细胞中过表达Drp1或Fis1可降低GSIS [85，87］．尽管分子机制尚未完全了解，但这些研究强调了线粒体动力学和形态变化如何影响影响胰腺β细胞胰岛素分泌功能的途径的关键作用。理解控制线粒体动态的分子机制对于破译线粒体形状如何满足或与β细胞功能相关至关重要。

er -线粒体通讯在控制GSIS中的作用

细胞器间通信是细胞生物学的一个新兴方面，据报道，这种网络的性质允许代谢根据细胞的需要进行适应。重要的是，ER和线粒体不再被认为是细胞中的单个细胞器，因为它们以高度动态和调节的方式物理相互作用，形成特定的微域，称为线粒体相关膜(MAM) [88］．细胞器接触部位不涉及膜融合，但通过“蛋白质桥”介导[89］．MAM在细胞Ca中起着核心作用2 +体内平衡(90，91]最近，er -线粒体相互作用已被证明可能调节线粒体功能的几个方面，包括线粒体动力学，氧化代谢[91，92]和凋亡[93］．这些功能大多与钙紧密相连2 +线粒体的状态，自Ca2 +从内质网转移到线粒体是调节线粒体能量代谢的关键(因为TCA循环中的三种酶是Ca2 +依赖性)，从而影响ATP合成:抑制或缺乏转移导致ATP水平下降[94];因此，MAM可以被视为许多器官中激素和营养信号的重要枢纽。直到最近几十年，er -线粒体相互作用被描述最多的功能是脂质生物合成，这表明MAM在脂质代谢中的作用[95，96，97］．重要的是，导致脂质稳态破坏的er -线粒体偶联改变通常与肥胖、T2DM、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代谢相关疾病的发病机制有关[98，99，One hundred.］．这种亚细胞通讯现在已经被整合到糖尿病中ER和线粒体的参与中。在这方面，最近的证据报告了糖尿病患者ER-线粒体通讯错误与β细胞功能障碍之间的关联[101］．从机制上看，ER-线粒体沟通障碍促进线粒体功能障碍、ER应激、Ca改变2 +从而导致糖尿病患者胰岛素作用和分泌的改变[102］．此外，用棕榈酸盐处理诱导内质网应激可显著减少小鼠Min6-B1 β细胞系的内质网线粒体串音，并改变GSIS [101］．总的来说，这些证据强调了MAM在营养调节信号通路中控制葡萄糖和胰岛素稳态的重要性，并表明靶向MAM结构和功能可能是糖尿病管理和生成全功能hscs衍生β细胞的新策略。

线粒体在hipsc衍生胰腺细胞功能中的作用

已知β细胞通过增加线粒体氧化ATP的产生促进葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS) [54，103]，表明线粒体活性的增加是GSIS所需的细胞成分。尽管胰腺β细胞线粒体在受损的GSIS和DM中的作用已经得到了很好的证实，但它在hscs来源的胰腺β细胞的成熟和功能中的作用仍然知之甚少。目前T1DM的药物治疗主要依靠每日注射外源性胰岛素控制血糖或全胰腺和胰岛细胞移植作为替代方法[10］．胰岛移植方法受到供体组织严重缺乏和组织排斥的潜在风险的限制[11］．从胚胎干细胞(hESC)和诱导多能干细胞(hiPSC)中生成可移植的人β细胞是干细胞治疗学的最终目标。然而，通过体外分化方案产生的大多数hscs衍生的β细胞(表达胰岛素的β细胞)表达已知的成年β细胞标志物，但功能不完全成熟[34］．大量研究发现PDX1、NKX6.1、MAFA等转录因子在未成熟β细胞的功能成熟过程中发挥重要作用[104］．任何这些关键因素的缺失或异常表达导致产生类似于表型不成熟的胎儿细胞的hpsc衍生β细胞[104］．在功能上，线粒体NADH穿梭体的不成熟导致胎儿、新生儿和新再生的β细胞无法分泌胰岛素以应对葡萄糖[105］．NADH穿梭系统是糖酵解与线粒体能量代谢激活耦合以触发GSIS的关键。由于线粒体在β细胞功能中起着重要和关键的作用，功能缺陷的线粒体NADH穿梭系统可能是不成熟和无功能分化的hscs来源的β细胞生成的基础。此外，体外获得的所有表达胰岛素的hscs来源的β细胞都不能完全再现体外观察到的人类尸体胰岛的胰岛素分泌。就胰岛素分泌量而言，它们在体外GSIS反应中没有达到与尸体胰岛相当的效果[106］．在尸胰岛中，对葡萄糖挑战的反应大约是基础分泌的10倍，而在hpsc来源的β-簇中，尽管每个细胞的线粒体质量相同，但仅观察到增加了2.2倍[106]，提示分化的hscs来源的β细胞可能具有代谢功能障碍的线粒体。有趣的是，线粒体中无杂合循环的减少已被确定为与hscs来源的β细胞中GSIS减少相关的潜在机制[106］．因此，适当的线粒体功能是β细胞刺激分泌耦合的基石。众所周知，β细胞在出生后功能成熟，包括获得适当分泌胰岛素以应对葡萄糖的能力[107，108］．从新生小鼠中分离的胰岛始终表现出受损的GSIS [109]可能归因于关键代谢基因的普遍低活性和表达，包括线粒体膜穿梭体(甘油磷酸，苹果酸-天冬氨酸，丙酮酸-柠檬酸和丙酮酸-苹果酸穿梭体)，通过糖酵解衍生的NADH被再氧化。此外，利用线粒体甘油醛3-磷酸脱氢酶(GPDH) cDNA增加胎鼠胰岛中NADH穿梭酶活性显著改善GSIS [105］．这表明NADH穿梭体的不成熟导致胎儿β细胞GSIS受损。此外，雌激素相关受体(ERRs)的三个副链之一ERRγ的诱导，已知可驱动激活线粒体氧化磷酸化的转录网络，电子传递链和GSIS所需的ATP生产，改善新生儿胰岛和ipsc衍生的β样细胞的胰岛素分泌[109］．此外，最近有报道称，GLP-1类似物艾塞那肽通过其线粒体功能促进作用，增强弗里德里奇共济失调患者特异性iPSC的GSIS [110］．这些结果强烈提示代谢活性线粒体在诱导功能β细胞的关键作用。大多数微分协议[111试图用小分子来激活或抑制谱系规范信号的关键转录因子来模拟发育事件可能不足以完全促进分化和成熟。事实上，GSIS所需的其他因素，如代谢活性线粒体的诱导，也可能是成熟以实现体外hsc衍生β细胞功能所必需的。总的来说，所有这些发现都表明，靶向线粒体功能可能是进一步完善分化方案的缺失拼图，以生成成熟且功能完善的hpsc衍生β细胞，其GSIS特征类似于人类尸体胰岛，用于药物筛选或未来可能用于细胞治疗。

结论

由于胰腺β细胞功能障碍或缺失，与糖尿病相关的胰岛素分泌受损涉及多种机制。然而，有证据表明ß-cell线粒体代谢和功能障碍导致糖尿病患者胰岛素分泌缺陷。在这篇综述中，我们强调了线粒体ß-cell在糖代谢与胰岛素胞外分泌耦合中的作用，并总结了线粒体在糖尿病患者β细胞功能障碍、胰岛素分泌缺陷以及体外生成的具有不成熟表型的hscs衍生ß-细胞中的作用。因此，对于专注于开发β细胞替代策略以用于潜在的糖尿病治疗或药物筛选的研究，靶向线粒体功能可能是一种新的有趣的方法，可以进一步完善分化方案，以生成成熟且功能完善的hpsc衍生的β细胞，其GSIS特征类似于人类尸体胰岛。

数据和材料的可用性

不适用。

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不适用。

资金

卡塔尔国家图书馆提供的开放获取资金。这项工作得到了卡塔尔生物医学研究所，哈马德·本·哈利法大学，卡塔尔基金会内部拨款(BR01)给Heba H. A . A . Al-Siddiqi博士的支持。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 糖尿病研究中心，卡塔尔生物医学研究所(QBRI)，哈马德·本·哈利法大学(HBKU)，卡塔尔基金会(QF)，卡塔尔多哈

    Abdoulaye Diane, Noora Ali Al-Shukri, Razik Bin Abdul Mu-u-min和Heba H. Al-Siddiqi

作者
  1. Abdoulaye黛安娜
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  2. Noora Ali Al-Shukri
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  3. Razik Bin Abdul Mu-u-min
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  4. Heba H. Al-Siddiqi
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戴安，A.， Al-Shukri, N.A.， Bin Abdul Mu-u-min, R.。et al。糖尿病中的β细胞线粒体:hpsc衍生胰腺β细胞生成过程中缺失的一块拼图?翻译医学杂志20.163(2022)。https://doi.org/10.1186/s12967-022-03327-5

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关键字

  • β细胞
  • 胰腺
  • 线粒体
  • 糖尿病
  • hPSC-derivedβ肽
  • 分化
  • 葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)

转化医学杂志

ISSN: 1479 - 5876

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