即时细胞治疗制造;不是每个人都适合

使用细胞疗法治疗癌症、遗传性免疫缺陷、血红蛋白病和病毒感染的情况正在迅速增加。对细胞疗法的兴趣日益增加，导致了生产这些疗法的试剂和封闭系统自动化仪器的发展。对于涉及多个地点的细胞治疗临床试验，一些人主张采用分散的生产模式，在每个参与中心使用单一的中央持有的研究性新药申请(IND)，使用自动化仪器生产的细胞治疗患者。许多学术中心正在购买这些自动化仪器，用于护理点制造和参与分散的多中心临床试验。然而，多地点生产需要产品测试和生产的协调，以便解释临床试验结果。分散制造是相当具有挑战性的，因为所有中心都应该使用相同的制造协议，相同或可比较的过程中和批放行分析，每个中心的质量计划必须紧密合作。因此，使用分散模型制造细胞疗法在许多方面比在单个集中设施中制造细胞更困难。在学术中心决定建立一个即时细胞处理实验室之前，他们应该考虑与这样一个项目相关的所有成本。对于许多学术细胞处理中心来说，即时制造可能不是一个好的投资。

30多年来，细胞和基因疗法已被生产出来，并用于学术卫生中心的早期临床试验[1]。在癌症免疫疗法嵌合抗原受体(CAR) t细胞取得显著临床成功之前，细胞疗法的种类和数量都是有限的。从那时起，该领域在临床使用的细胞疗法的类型和数量方面取得了非凡的发展[1]。事实上，许多用于治疗b细胞恶性肿瘤的CAR - t细胞疗法已经获得监管机构的许可，并正在商业化生产靶向CD19 (Yescarta, Kymriah, Tecartus, Breyanzi)和最近的BCMA (Abecma)。

这一成功促进了生产临床细胞疗法的试剂的发展和可用性的增加，许多供应商现在都有专门用于t细胞治疗的整个部门。此外，已开发出用于生产细胞疗法的封闭系统自动化仪器[2]。这些仪器对学术机构非常有吸引力，因为它们的使用可以显著减少对洁净室空间的需求，从而降低制造的总体成本。这些自动化仪器和现成的良好生产规范(GMP)试剂的性质使得最初设计和建立用于处理移植用造血干细胞(HSC)的学术实验室能够生产更先进的细胞疗法。事实上，许多学术中心正在购买这些仪器，并开始制造CAR - t细胞和病毒特异性t细胞。

随着化疗和HSC移植，CAR - t细胞已成为治疗b细胞白血病和淋巴瘤的重要工具。GMP试剂和自动化仪器的可用性导致一些人提倡医院使用这些自动化仪器即时生产CAR - t细胞。尽管使用这些仪器制造CAR - t细胞相对容易，但要达到质量、安全性、效力和监管预期却并非易事。虽然造血干细胞用于移植的加工和临床应用受到的监管很少，但细胞和基因疗法，包括CAR - t细胞，被认为是受美国食品和药物管理局生物制品评估和研究中心(CBER)监管的“活药”，预计将达到与药物评估和研究中心(CDER)监管的标准药物类似的严格质量标准。随着CAR - t细胞疗法研究新药申请(IND)提交数量的爆炸式增长，在批准之前需要满足的监管要求也在不断增加。正因为如此，一个强大的质量管理体系是必要的，以确保所有生产的疗法始终是高质量和安全的。

对于多中心细胞治疗临床试验，一些人还提倡一种“分散”的生产模式，在这种模式下，患者使用每个参与中心在单个集中控制的IND上使用即时制造生产的细胞进行治疗。为了解释临床试验的结果，多地点制造需要产品测试和制造的协调一致。虽然这看起来很简单，但它相当具有挑战性，因为所有中心都应该使用相同的制造方案，相同或可比较的过程中和批次放行分析，并且每个中心的质量程序必须紧密合作。在许多方面，这比在单个位置为多个中心制造细胞疗法需要更多的努力。

监管机构接受本地或分散制造[3.这种方法对一些细胞疗法是有意义的。例如，癌症免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)涉及输注多达1000亿个细胞，这些细胞在采集后立即给予患者。由于运输大量未冷冻保存的TIL是不可行的，因此在一个集中实验室制造TIL以供多个临床站点管理尚不现实。虽然在多个中心制造TIL可能是必要的，但这将需要大量的协调和严格的监督，并且可能需要相当大的费用。

虽然制造细胞疗法的高度自动化仪器和GMP试剂的可用性是一个重要的进步，但提供临床细胞和基因治疗的过程仍然很复杂。对于参与涉及分散生产的多中心临床试验的中心来说，提供这些治疗更加复杂。此外，大多数学术中心都在制造用于有限持续时间的早期临床试验的细胞疗法。如果早期试验发现细胞疗法是安全的，并且表明它在临床上是有效的，如果要继续在临床上使用，该产品必须进入高级临床试验，并最终获得生物制剂许可申请(BLA)。对于生产用于后期临床试验的细胞疗法和生产许可产品，监管要求甚至更为严格。在学术中心决定建立临床细胞处理实验室之前，他们应该考虑与该项目相关的所有成本以及当前和未来的需求和应用。对于许多学术细胞处理中心来说，即时制造可能不是一个好的投资。

BLA:

生物制品许可证申请

cbe:

生物制剂评价与研究中心

CDER:

药物评价与研究中心

汽车:

嵌合抗原受体

GMP:

良好生产规范

印第安纳州:

新药研究申请

直到:

肿瘤浸润淋巴细胞

HSC:

造血干细胞

我们感谢细胞工程中心的工作人员，输血医学系，NIH临床中心质量保证科的工作人员就这一主题进行了深思熟虑的讨论。

这项研究得到了美国国立卫生研究院临床中心校内研究项目的支持。

作者及单位

1. 美国国立卫生研究院临床中心输血医学部细胞工程中心，10号楼1C711室msc -1184，马里兰州贝塞斯达，20892-1184

   David F. Stroncek, Robert P. T. Somerville和Steven L. Highfill

贡献

DFS, RPTS和SLH讨论了这个问题并撰写了稿件。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到大卫·f·斯特朗塞克。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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