开发和验证用于预测社区居住的日本老年人痴呆症风险的新筛查工具

背景

为检测痴呆症风险而建立的临床评估通常需要时间、成本和面对面的会议。我们旨在开发一种简化的痴呆症风险电话评估(STAD)(一种利用电话访谈预测痴呆症风险的新筛查工具)，并检查STAD对痴呆症发病率的预测有效性。

方法

我们在文献综述、统计分析和专家意见的基础上开发了STAD。我们选择了12个关于主观认知抱怨、抑郁症状和生活方式活动的二元问题。在验证研究中，我们对4298名社区居住的老年人使用STAD，并在24个月的随访期内观察痴呆症的发病率。计算STAD总分0 - 12分，用约登指数确定痴呆发病率的分界点。根据分界点确定痴呆发病率的生存率。此外，我们使用决策树模型(分类和回归树，CART)来增强STAD对痴呆风险筛查的预测能力。

结果

STAD的分界点设定为4/5。即使在调整协变量后(风险比[95%置信区间]，2.67[1.40-5.08])，得分≥5分的参与者表现出明显高于得分≤4分的参与者的痴呆症风险。采用CART算法构建了基于3个STAD项的12个节点的决策树模型。与逻辑回归模型相比，它在预测痴呆的准确性和特异性方面表现得更好，尽管其敏感性不如逻辑回归模型。

结论

我们开发了一份12项问卷，STAD，作为一种筛查工具，利用电话访谈来预测痴呆症风险，并证实了其预测有效性。我们的发现可能为痴呆症风险的早期筛查提供有用的信息，并在社区和临床环境之间建立桥梁。此外，STAD可以在短时间内使用，无需面对面会议;因此，对于对临床检查持消极态度或不坚持临床试验随访评估的社区居住老年人，它可能是一种合适的筛查工具。

随着全球人口老龄化，痴呆症的患病率正在迅速增加。据预测，痴呆症患者的总人数将在2030年达到8200万，2050年达到1.52亿[1]，这会造成沉重的社会和经济负担。因此，需要对痴呆风险进行早期筛查，以促进及时的预防策略。

考虑到痴呆症风险的筛查工具，建立了几种准确性较高的评估方法，如脑部扫描、血液取样或神经心理学测试。然而，这些临床检查相对昂贵，需要面对面的会议;因此，它们可能不适合在社区环境中对大量人群进行初步筛查。最近，一些非面对面的风险筛查工具，包括计算机化自我评估[2]及电话面试[3.，已经被提出。但大多需要具备计算机知识、家庭合作、或风险评估方面的专家判断，在应用范围上有一定的限制。虽然在之前的研究中提出了一些基于电话的神经认知测试[3.，其中包括直接测试认知功能的问题，这些问题在第一次电话面试中的接受程度尚不清楚。较早前的一项系统检讨显示，不参加健康检查的人士往往会有就诊障碍，包括时间限制或厌恶预防性药物[4];因此，应该开发一种对参加健康检查或临床检查持消极态度的老年人可以接受的快速、简单的痴呆症风险筛查方法。此外，在研究活动中，需要面对面评估的长期调查或干预研究往往伴随着随访中受试者的退出。因此，对于不能参与基于场地的评估的受试者，评估最低必要结果的替代方法是准确调查所必需的。

考虑到痴呆症风险评估方法可以在没有医务人员的非面对面环境中进行，先前的研究表明，一些简化的问卷用于评估主观认知抱怨[5]、抑郁症状[6]，以及参与生活方式活动[7可以通过纵向分析预测痴呆症的风险。因此，我们假设，一个简化的电话访谈，包括简化问卷的适当组合，可能有助于预测痴呆症风险，而无需面对面的会议、受试者负担和社区环境中的专家判断。

近年来，利用计算机算法从大样本中迭代学习非线性相互作用的机器学习方法已被应用于疾病风险评估和预测等各个领域[8］．特别是使用CART (classification and regression tree)算法的决策树分析，提供了一个相当直观的图表来表示风险预测，无需复杂的计算[9］．因此，CART方法已被用于许多领域的决策目的，以开发可以将主题分为各种风险类别的模型[10］．我们确定了一些先前的研究，这些研究使用决策树分析检查了预测模型的有用性，包括痴呆症的非生物风险因素[11，12，13］．然而，决策树模型的有用性是未知的，它包含了老年时容易获得的风险因素，用于预测痴呆症的风险。

因此，我们的目标是开发一种简化的痴呆症风险电话评估(STAD)，这是一种利用电话访谈来预测痴呆症风险的筛查工具，并使用基本回归模型和决策树模型来检查STAD对痴呆症发病率的预测有效性。

研究环境和参与者

这项队列研究包括从国家老年病学和老年病学研究中心(NCGG-SGS)的一个子队列中招募的社区居住的老年人。NCGG-SGS是一项日本国家队列研究;其主要目标是建立一个老年综合征筛查系统，并验证循证预防干预措施[14］．居住在Obu市、年龄≥65岁、未住院、未接受住院护理、未被国家长期护理保险系统(LTCI)认证为功能性残疾或未参加另一项研究(n = 14,313)的个体被发送参加基线评估的邀请函。我们在基线(2011年8月至2012年2月)评估了5104人。我们采用了以下排除标准:(i)有痴呆史的患者(n = 140)， (ii)基于简易精神状态检查(MMSE)评分< 21的基线怀疑痴呆患者[15] (n = 146);(iii)帕金森病患者(n = 21)， (iv)抑郁症患者(n = 130)， (v)饮食、洗澡、梳洗、散步和爬楼梯等基本日常生活活动依赖他人的患者(n = 20)， (vi)基于LTCI系统的功能残疾患者(n = 74)，以及(vii)基线评估时这些标准或问卷数据缺失的患者(n = 95)。排除后，识别出4478名认知完好的参与者。在随访期间，无法确认基于日本国民健康保险和后期医疗保健系统的公共健康保险隶属关系的参与者(n = 180)被排除在分析之外。因此，4298名参与者被纳入最终的纵向分析。

所有基线评估均由训练有素的护士和学习助理在社区中心进行健康检查。在研究开始前，所有工作人员都接受了作者关于管理评估方案的培训。在随访期间，我们收集了日本公共健康保险的医疗记录，以确定痴呆症的发病率。医疗记录数据是从当地政府收集的，为期24个月，每月一次。

伦理批准

该研究方案是根据《赫尔辛基宣言》制定的，并由国家老年病学和老年学中心伦理委员会批准。在参与研究之前，所有参与者都获得了书面知情同意。

STAD的发展和痴呆风险的筛查

STAD的制定基于文献综述、统计分析和专家意见的结合。首先，我们创建了一份关于痴呆症风险的问卷，由30个“是”/“否”问题组成，其中包括主观记忆抱怨、抑郁症状、日常生活功能和基于文献综述的生活方式活动。然后，我们在基线时使用问卷对参与者进行评估，并对他们进行了24个月的随访，以检测痴呆症的发病率。其次，我们使用Cox比例风险回归分析检查了问卷各项目与痴呆发病率之间的关系，并确定了23个显著预测因子(在调整年龄和性别后)为STAD的候选项目(附加文件)1:表S1)。第三，由五名专家(老年病学和健康科学专家)组成的小组使用内容效度指数(CVI)检验候选项目的内容效度[16］．内容效度采用4点李克特量表(例如，1，不清楚;2、不是很清楚，3、还算清楚;第四，非常清楚)。每项CVI的计算方法为给予3或4分的专家人数除以专家总数[16］．结果范围为0 ~ 1，如下解释，> 0.79，该项相关;0.70-0.79，项目需要修订;< 0.70，该项被淘汰[16](附加文件1:表S2)。最后，11个项目被淘汰，剩下的12个项目被纳入STAD:(1)你是否比以前更容易忘记你把东西放在哪里?［5(2)别人觉得你健忘吗?［5(3)你是否发现自己不知道今天的日期?［17(4)你是否放弃了许多活动和兴趣爱好?［18你经常感到无聊吗?［18(6)你感到无助吗?［18(7)你喜欢呆在家里，而不喜欢出去尝试新鲜事物吗?［18(8)在过去的两周里，你是否无故感到疲倦?［17和去年相比，你外出的次数少了吗?［17]，(10)你是否每周至少进行五次低强度的体育锻炼以达到健康的目的?［19(11)你去不熟悉的地方会用地图吗?［20.(12)你是否参与认知刺激活动，如桌游和学习[20.] ?使用STAD对参与者进行痴呆风险评估。总评分(0-12)由基线风险数相加计算。

痴呆发病率观察

在日本，所有年龄≥65岁的个人都拥有以下类型的公共健康保险之一:"雇员健康保险"、"日本国民健康保险"或"晚期医疗保健制度" [21，22］．65-74岁的个人参加雇员健康保险(年龄在75岁以下的就业者的健康保险)或日本国民健康保险(年龄在75岁以下的失业者和自营职业者的国家健康保险)。当他们达到75岁时，他们自动切换到后期医疗保健系统(75岁以上个人的医疗保健)。我们检查了日本国民健康保险和后期医疗保健系统，以获得有关每月新报告的痴呆症病例和诊断日期的数据。在24个月的随访期间，我们将“痴呆症发病率”定义为痴呆症的新诊断，但没有在基线时定义。痴呆症由医疗机构的医生根据《国际疾病分类-10》作出诊断[23］．

评估潜在的混杂因素

作为协变量，年龄、性别、教育程度和共病(高血压、高脂血症、糖尿病和心脏病)在基线时通过面对面访谈进行评估。我们还将饮酒和吸烟习惯(目前与以前/从未)、慢步速度、缺乏运动、生活安排(独自生活或同居)以及基线时的整体认知功能作为协变量。在2.4 m距离上测量步态速度，将5次< 1.0 m/s的试验的平均步态速度定义为慢步速度[24］．身体活动不足是通过以下问题来评估的:(1)“你是否从事超过中等水平的体育锻炼或旨在健康的体育运动?”以及(2)“你是否为了健康而进行低水平的体育锻炼?”对两个问题都回答“否”的参与者被归类为不活跃[14］．采用MMSE评估整体认知功能;MMSE得分从0到30，得分越高，认知能力越好[25］．

统计分析

首先，我们使用连续变量的学生t检验和χ，比较了有和没有痴呆症发病率的参与者之间的基线特征²测试分类变量。然后，为了模型的构建和验证，我们将数据集以6:4的比例随机分为训练数据集和测试数据集。

首先，在训练数据集中，使用约登指数[[26］．在测试数据集中，根据分界点，使用Kaplan-Meier曲线计算24个月随访期间痴呆发病率的累积生存率，并使用log-rank检验估计组间差异。此外，还进行了Cox比例风险回归分析，以检验STAD分界点对预测痴呆发病率的预测有效性。用痴呆风险的95%置信区间(ci)计算风险比(HRs)。

其次，我们使用决策树模型来增强STAD对痴呆风险筛查的预测能力。我们使用CART算法进行了决策树分析，以确定用于预测训练数据集中痴呆症风险的STAD项目的最佳和最小组合。CART算法基于递归划分分析，目的是通过构造二叉树来建立预测规则。在本分析中，基尼指数[27]作为分裂准则，表征样本集的杂质，最大树深度设为3。此外，合成少数群体过采样技术(SMOTE) [28]用于解决痴呆状态数据不平衡的问题(痴呆发病率仅为2.2%)，因为一些监督算法在数据集不平衡的情况下表现较差。

第三，利用STAD得分的分界点建立逻辑回归模型，作为评价决策树模型的基准。在测试数据集中，我们使用基于受试者工作特征(ROC)分析、准确性、敏感性和特异性的曲线下面积(AUC)来确定决策树模型和逻辑回归模型的模型性能。所有分析均使用IBM SPSS Statistics 25和IBM SPSS Modeler 18 (IBM Japan, Tokyo, Japan)进行。统计显著性水平设定为P< 0.05。

参与者的特征

在我们24个月的随访研究中，4298名参与者中，93人(2.2%)是新诊断出痴呆症的。痴呆症患者和非痴呆症患者的基线特征差异见表1．罹患痴呆症的参与者年龄明显较大(P< 0.001)，女性居多(P= 0.025)，受教育程度较低(P< 0.001)，心脏病患病率较高(P= 0.039)和步态缓慢(P< 0.001)和较低的MMSE评分(P< 0.001)。

STAD的分界点和预测效度

所有参与者的平均STAD评分为3.8±2.2。1)．痴呆症患者与非痴呆症患者STAD评估结果的差异见表2．除第7题和第10题(P< 0.05)和STAD总分(P< 0.001)。

使用约登指数确定STAD评分预测痴呆发病率的最佳分界点为4/5分。在纳入测试数据集的1750名参与者中，618名(35.3%)得分≥5分，他们年龄明显较大(P < 0.001)，女性居多(P < 0.001)，受教育程度较低(P < 0.001)，饮酒习惯比例较低(P < 0.001)，步态缓慢的患病率较高(P < 0.001)，独居(P = 0.003)，缺乏体育活动(P < 0.001)， MMSE得分较低(P = 0.001)(补充文件)1:表S3)。在Kaplan-Meier对数秩检验中，基线时STAD得分≥5分的参与者痴呆发病风险显著高于得分≤4分的参与者(P< 0.001，图;2)．Cox回归分析显示，STAD得分≥5分的参与者痴呆发生率的HR (CI)在粗模型中为4.98(2.61-9.48)，在调整模型中为2.67(1.40-5.08)，包括所有潜在的混合因素(年龄、性别、教育程度、高血压、心脏病、糖尿病、高血脂、饮酒习惯、吸烟习惯、步速慢、独居、缺乏体育活动和基线时的认知功能(表2)3.)．

使用STAD进行决策树分析

最终的决策树模型包括12个节点，包含以下3个项目:你是否比以前更容易忘记你把东西放在哪里?为了健康，你是否每周至少进行五次低强度的体育锻炼?你会用地图去不熟悉的地方吗?(无花果。3.)．CART将样本细分为七个风险组，痴呆症发病率的概率从0.0到82.9%不等。logistic回归模型的准确性、敏感性、特异性和AUC分别为0.65、0.67、0.65和0.70，决策树(CART)模型的准确性、敏感性、特异性和AUC分别为0.83、0.28、0.85和0.654)．

我们的目标是开发一种利用电话访谈预测痴呆症风险的筛查工具，并使用基本回归模型和决策树模型检验该工具的预测有效性。我们制作了一份12项的STAD问卷，由专家确定内容效度。我们的纵向分析显示，在调整协变量后，STAD评分的分界点与24个月内痴呆症的发病率显著相关。与逻辑回归模型相比，使用CART算法的决策树模型在准确性和特异性方面表现出更好的预测性能。

关于STAD的发展，我们从文献回顾、痴呆发病率统计分析、专家内容效度判断等方面选取STAD项目，得出主观认知主诉、抑郁症状、生活方式活动等12个二元题。以前的研究已经证明了一些简化的问卷来评估主观认知抱怨[5]、抑郁症状[6]，以及生活方式活动[7可以从纵向分析中预测痴呆症的风险，我们的结果与这些发现一致。此外，所有STAD题项均为简化的“是”/“否”题项，未纳入直接测试认知功能的题项;因此，在第一次电话面试中，STAD必须是可以接受的。Ortiz等人报道，在认知障碍的老年人中，大约一半的人从首次出现症状开始推迟或拒绝诊断或治疗超过18个月，而获得医疗保健的最常见障碍是个人信仰[29］．对于痴呆症的及时诊断和治疗，STAD问卷负担低，易于回答，尤其适用于对参加健康检查或临床检查持消极态度的老年人。

在STAD的验证中，在调整协变量(包括基线MMSE评分)后，基于约登指数计算的最佳分界点(4/5分)与24个月内新发痴呆发病率显著相关。我们的结果表明，没有生物标志物或神经认知测试的简单问题的组合可以预测痴呆症的风险。此外，我们使用CART算法的决策树模型表明，只有三个二元问题可以预测痴呆症的风险，具有一定的准确性。在之前的研究中，我们发现了一些文章，这些文章使用决策树分析检查了预测模型的有用性，包括痴呆症的非生物风险因素[11，12，13］．Bang et al.和Dallora et al.提出决策树模型由人口统计学或生活方式活动组成，他们证实了其“一定的预测能力[11，12］．然而，他们的预测模型至少包括了部分实际测量值，如认知测试的表现[11]或物理测试[12];因此，它们的应用范围也有一定的局限性。Li等人报道了中年时容易获得的非生物风险因素(通过简化问卷评估)与痴呆症状态之间的算法关联[13]，然而，决策树模型对老年人痴呆症预测的有用性尚不清楚。我们的研究结果证明了决策树模型的有用性，该模型仅由简化的问卷组成，用于老年人痴呆症的预测。特别是，我们的决策树模型证明了假阳性结果的风险相对较低;因此，STAD可能适合初次筛查。此外，采用CART算法的决策树模型提供了一个直观的图表来表示风险预测，无需专家判断;因此，STAD是社区环境中基于人群和非面对面痴呆风险筛查的有用工具。此外，STAD可能适用于长期调查或介入性研究中不坚持面对面评估的受试者。鼓励基于STAD的医疗咨询可以提高上述研究领域中痴呆发病率等结果的随访率。在我们的研究决策树模型所采用的STAD中，CART算法选取了主观认知抱怨(你是否比以前更容易忘记把东西放在哪里?)、身体活动(你是否每周至少进行5次低水平的健康体育锻炼?)和日常生活中的工具活动(你是否使用地图去不熟悉的地方?)三个问题。有规律的体育活动是老年人预防痴呆症的常见保护因素[30.]，最近的一项荟萃分析证实了体育活动与痴呆症风险之间的剂量-反应关系[31］．对于老年人来说，每周至少锻炼五次就已经足够了。此外，之前的一项研究表明，关于日常生活中工具活动表现的简单问题可以检测临床正常老年人的早期认知变化[32］．此外，使用地图与外出行为有关，包括身体活动和认知活动。这可能是我们的决策树模型选择STAD项目的原因，不仅与主观认知抱怨有关，而且与身体和工具活动有关。我们的研究结果表明，注意日常生活中身体或工具活动的变化以及认知症状的重要性。虽然本研究仅使用STAD项目开发了痴呆症风险预测模型，重点关注电话访谈中的可用性，但还需要进一步研究使用电话访谈可以评估的其他变量来检验改善的可能性。

本研究的一个主要优势是我们分析了特征良好的队列数据，包括痴呆症的每月随访，并在调整多种混杂因素后进行了多变量分析。此外，我们创建了一个没有复杂计算的白盒决策树模型;因此，它可以在现实世界的实践中实现。然而，这项研究的局限性应该得到解决。首先，虽然我们独立使用训练和测试数据;我们的结果应该在其他具有类似特征的外部队列中得到进一步验证。其次，我们对痴呆症的定义仅基于公共医疗保险系统的医疗记录，因此可能低估了痴呆症的发病率。此外，我们还纳入了能够确认基于日本国民健康保险或后期医疗保健系统的公共健康保险从属关系的参与者;因此，有雇员健康保险的参与者被排除在本研究之外。第三，我们使用一种既定的统计方法(SMOTE)来解决患有和没有痴呆症的参与者之间的样本量差距。 However, the imbalance of the original data might affect our results and this point should be taken into consideration when interpreting our findings. Fourth, the STAD is a subjective screening tool with neither informant interviews nor objective tests. Therefore, it should be utilized in primary screening in community settings rather than clinical settings. Finally, our sample came from a single cohort; therefore, further research examining cross-cultural validity of the STAD using diverse populations is required.

我们开发了一份12项问卷STAD作为筛查工具，利用电话访谈预测痴呆风险，并使用基本回归模型和决策树模型确认了问卷对痴呆发病率的预测有效性。我们的发现可能为痴呆症风险的早期筛查提供有用的信息，并在社区和临床环境之间建立桥梁。此外，STAD可以在短时间内实现无需面对面会议;因此，它可能特别适用于对临床检查有消极态度或不坚持临床试验随访评估的社区居住老年人。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

STAD:

痴呆症风险的简化电话评估

购物车:

分类回归树

NCGG-SGS:

国家老年病学和老年病学中心——老年综合征研究

LTCI:

长期护理保险制度

患者:

简易精神状态检查

CVI:

内容有效性指数

我们要感谢Obu市办事处在招募参与者方面提供的帮助。我们还感谢保健工作人员协助进行评估。

这项工作得到了日本卫生、劳动和福利省(H24-tyoujyuippan-004)的健康和劳动科学研究补助金(衰老与健康的综合研究)，国家老年病学和老年学中心的长寿科学研究基金(22-16，26- 33,27 -22)，以及Obu市地方政府的资金。

作者及隶属关系

1. 预防老年学部，老年学和社会科学中心，国家老年学和老年学中心，7-430森冈町，爱知县，474-8511

   牧野圭太郎，李尚允，裴成流，千叶一平，原田健司，片山治和新海洋平

2. 日本科学促进协会，东京千代田区，日本

   Keitaro牧野

3. 老年学和社会科学中心，国家老年学和老年学中心，Obu，爱知，日本

   )的什

贡献

KM设计了研究，分析和解释了数据，并撰写和编辑了手稿。HS管理该项目，获得资金，并审查和编辑手稿。SL、SB和KH对数据的获取、分析和解释做出了贡献，并对手稿进行了审阅和编辑。IC、OK和YS参与了讨论，并对手稿进行了审阅和编辑。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Keitaro牧野．

伦理批准并同意参与

该研究方案是根据《赫尔辛基宣言》制定的，并由国家老年病学和老年学中心伦理委员会批准。在参与研究之前，所有参与者都获得了书面知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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