对于接受一线治疗的SCLC患者，TMB和TNB相关的杂合度缺失可能预测PFS

基因有两个等位基因或副本，其中一个遗传自父母双方。其中一个基因拷贝的缺失，称为杂合性缺失(LOH)，是癌症中最常见的基因改变之一[1］．LOH在癌症发展中一直扮演着关键角色[2］．例如，LOH被发现与急性淋巴细胞白血病的复发有关[3.］．人类白细胞抗原(HLA)等位基因的LOH阻碍了主要组织相容性复合体呈现新抗原的能力，从而涉及对免疫检查点封锁(ICB)治疗的耐药性[4］．因此，阐明LOH与癌症之间的关系将有助于指导正确的治疗。

小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)生长迅速，易转移，预后严峻，复发率高[5］．然而，在SCLC中LOH的情况及其对预后和复发的影响在很大程度上仍然未知。此外，在SCLC中LOH与免疫特征之间的关系从未被研究过。

从山东省肿瘤医院和研究所收集了178例经组织学证实的SCLC患者。本研究得到山东省肿瘤医院和研究所伦理委员会的批准。本研究纳入的所有患者均提供书面知情同意书。采用全外显子组测序(WES)检测SCLC患者的肿瘤突变负担(TMB)和肿瘤新抗原负担(TNB)。我们已经证明，具有较高LOH的SCLC患者与较低的肿瘤突变负担(TMB)相关(R平方= 0.0825，P= 0.0001;无花果。1A).同样，LOH与较低的肿瘤新抗原负担(TNB)呈负相关(R平方= 0.0726，P= 0.0003;无花果。1B).由于CD8 + T细胞是人体对抗癌症的主要免疫屏障，而PD-L1表达被报道为免疫治疗的生物标志物，我们接下来分析了SCLC中CD8 + T细胞浸润、PD-L1表达和LOH之间的关系。免疫组化检测CD8 + TIL密度和PD-L1表达。此外，应用X-tile软件确定LOH的最佳截断点，以区分无进展生存期(PFS) (PFS的终点:2020年12月15日)[6］．LOH根据最佳截断值划分为低、高。结果显示，低loh和高loh SCLC患者CD8 + T细胞浸润无明显差异(P= 0.5796;无花果。1C).低LOH SCLC患者PD-L1阳性表达数值高于高LOH患者(20.69% vs 10.83%;无花果。1D)。重要的是，在低loh队列中，与高loh队列相比，PFS明显延长(P= 0.0305;无花果。1E)。进一步进行多因素Cox回归分析，评价PFS的预后因素。我们发现，即使在调整了年龄、性别、吸烟、家族史和分期等因素后，LOH仍然是预测PFS的独立因素(HR, 1.574;95% ci 1.033-2.398;P= 0.035;额外的文件1:表S1)。此外，低loh队列和高loh队列的总生存期(OS) (OS终点:2020年11月26日)无显著差异(P= 0.2862;无花果。1F)。

据我们所知，我们是第一个分析免疫相关标志物(包括TMB、TNB、CD8 + TIL、PD-L1和LOH)与SCLC患者之间关系的人。我们不仅证明了SCLC中LOH与TMB、TNB的负相关，而且还揭示了低LOH与PFS延长有关。我们得出结论，LOH可能通过负面影响SCLC的TMB和TNB来预测PFS。我们的发现表明LOH是预测SCLC PFS的一个非常有价值的基准。不可否认的是，更多的临床和转译研究需要证实LOH在SCLC中的作用。

数据可根据合理要求从相应作者处获得。

感谢山东省肿瘤医院赵成龙对病理分析的技术支持;我们也感谢Berry肿瘤公司的李珍珍对生物信息学技术的支持。

本研究由“台山学者计划”专项资金(批准号:No.;tsqn201812149)，山东第一医科大学学术推广计划项目(2019RC004)。

作者指出

1. 张晨月和王凯是第一作者，对本书有同样的贡献

作者及隶属关系

1. 上海医学院附属复旦大学肿瘤中心综合治疗科，上海200032

   请张

2. 西南医科大学临床前医学研究中心，表观遗传学与肿瘤学重点实验室，泸州646000

   凯王

3. 济南吉延路440号，山东第一医科大学山东省医学科学院肿瘤医院肿瘤内科，250117

   Haiyong王

贡献

CZ进行数据分析和稿件准备。KW重新验证了数据并完善了语言。HW设计了研究并修改了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Haiyong王．

伦理批准并同意参与

本研究得到山东省肿瘤医院和研究所伦理委员会的批准。本研究纳入的所有患者均提供书面知情同意书。

发表同意书

所有作者都同意发表这篇手稿。

相互竞争的利益

作者宣称不存在利益竞争。

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