与聚乙烯醇相比，微球在支气管动脉栓塞治疗咯血患者中的疗效和安全性相当

背景

本研究旨在比较微球与聚乙烯醇(PVA)治疗咯血患者支气管动脉栓塞(BAE)的疗效和安全性。

方法

共纳入152例即将接受BAE治疗的咯血患者，分为微球组(N = 62)和PVA组(N = 90)。BAE手术后评估技术成功和临床成功，随访期间记录咯血复发情况、生存情况和不良事件。

结果

微球组和PVA组技术成功率均为100%;临床成功率(96.8% vs. 100.0%)P= 0.165)， 6个月(9.7% vs. 7.8%;P= 0.681)和1年(9.7% vs. 8.9%;P= 0.869)咯血复发率，6个月(4.8% vs. 2.2%);P= 0.374)和1年(4.8% vs. 3.3%;P= 0.639)，微球组与PVA组死亡率相近。此外，无咯血存活率(P= 0.488)和总生存期(P= 0.321)，两组间无差异。此外，所有不良事件均较轻，两组间不良事件发生率无差异(均P> 0.05)。通过进一步的多元回归分析验证了这些数据。

结论

与PVA相比，微球治疗咯血患者的疗效和安全性相当，为栓塞剂的选择提供了证据。

咯血是将呼吸道的血液咳出，是各种肺部或气管支气管疾病的临床表现，包括支气管扩张、急性呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和恶性肿瘤[1，2]。咯血被认为是一种严重的医学紧急情况，因为出血可涌入气道，导致气道阻塞、通气障碍、输血，进而发生窒息和心血管衰竭[3.]。即使采用现有的治疗策略(包括手术、支气管动脉栓塞(BAE)等)，中度至大咯血患者仍有较高的复发和死亡风险[4，5，6]。因此，制定有效、安全的治疗策略，及时控制出血，限制出血扩散，进一步保证咯血患者的生存至关重要。

支气管动脉栓塞是治疗咯血的一种有效的微创姑息治疗方法，短期控制咯血的即时成功率约为90% [7，8]。BAE的治疗过程包括在目标支气管动脉内置入插管和使用各种栓塞剂进行栓塞，聚乙烯醇(PVA)是使用最广泛的栓塞剂之一[7，9]。机械上，PVA作为一种不可生物降解和生物相容性的聚合物，被压缩，然后引入血液，进一步膨胀，阻塞血管，以达到BAE的目的[7]。BAE联合PVA治疗大咯血的疗效和安全性已得到证实，但PVA仍存在聚集倾向的缺点，可能增加近端闭塞的风险和长期咯血复发率[7，9，10，11，12]。近年来，微球作为一种新型的栓塞剂在国内引起了人们对咯血控制的关注。与聚乙烯醇相比，微球具有更小的聚集风险，同时还具有可校准的尺寸、抗聚集性、满意的弹性等诸多优点[7，13，14，15]。微球治疗高血管性肿瘤的疗效和安全性已被证实，但其治疗咯血的疗效和安全性尚未探讨[16，17]。

因此，我们进行了本研究，比较微球与PVA治疗咯血患者BAE的疗效和安全性，这有助于为栓塞剂的选择提供证据。

病人

本研究于2017年6月至2020年5月连续纳入152例在我院接受BAE治疗的咯血患者。纳入标准:(1)确认为咯血，定义为每次事件估计咯血量> 20ml的气道出血[18];(2)年龄≥18岁;(3)即将接受聚乙烯醇(PVA)或微球治疗的患者。排除标准为:(1)咯血有BAE病史;(2)心肺功能或肝肾功能严重异常;(3)BAE禁忌症;(4)孕期或哺乳期妇女。此外，由于肺癌咯血患者的治疗较其他患者复杂，且总是需要进行药物洗脱珠支气管动脉化疗栓塞(DEB-BACE)，因此排除在本研究之外，这可能会对结果评价产生偏倚。本研究经我院伦理委员会批准，并获得所有患者的书面知情同意书。

支气管动脉栓塞术

入院后，必要时给予常规治疗(吸氧、心电图监测、止血药物等)。常规检查(如计算机断层扫描(CT)和支气管镜检查)以确认病因。BAE前，所有患者均接受CT支气管造影及血管造影(CTBA)，以确定咯血的责任血管，方法如下:所有CTBA手术均在数字减影血管造影(DSA)室进行，使用UNIQ Clarity FD20 (Philips Amsterdam，荷兰)和非离子造影剂(Visipaque, 320 mg I/mL, GE，爱尔兰)。在DSA的指导下，使用改进的Seldinger技术选择性地将5F Cobra (Cordis, USA)导管以不同角度插入病变血管。人工将造影剂注入病灶血管，在切线位置上充分显示病灶血管的方向和角度，为下一步BAE手术做准备。在DSA的指导下，采用同轴微导管技术进行BAE手术。采用2.7 F微导管(Terumo, Japan)在微导丝引导下超选择性置管至病变血管的距离。再次通过DSA确认病变血管后，用PVA (300-500 μm, Cook公司，美国)或微球(300-500 μm，江苏恒瑞医药有限公司，中国)栓塞病变血管(见附加文件)1:图S1)。

技术成功和临床成功评估

技术上的成功定义为完全栓塞了所有的病变血管(包括支气管动脉和非支气管全身动脉)[19]。临床成功定义为BAE术后住院期间咯血停止或咯血量减少> 50% [20.]。

后续

住院期间每日随访患者咯血情况及不良事件监测。出院后，通过电话或临床访视进行定期随访。随访期间记录咯血情况、生存情况及不良事件。无咯血生存期计算自BAE发生之日至咯血复发或死亡之日。总生存期计算自BAE发生之日至死亡之日。

统计分析

采用SPSS 24.0统计软件(IBM, USA)进行统计分析。使用GraphPad Prism 7.01软件(GraphPad lnc)绘制图形。美国)。根据栓塞材料将所有患者分为PVA组(N = 90)和微球组(N = 62)。

两组临床特征的差异以Student’s为标准t检验，卡方检验，费雪确切检验或威尔考森秩和检验。两组技术成功率、临床成功率、咯血复发率、死亡率、不良事件发生率的差异采用卡方检验或Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier曲线显示无咯血生存期和总生存期，采用log-rank检验分析两组无咯血生存期和总生存期的差异。采用多变量Cox比例风险回归分析无咯血生存率和总生存率。P值< 0.05认为有统计学意义。

咯血患者的临床特点

微球组平均年龄为61.8±10.4岁，女性21人(33.9%)，男性41人(66.1%)。PVA组患者平均年龄为59.5±12.9岁，其中男女分别为38例(42.2%)和52例(57.8%)1)。微球组与PVA组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、病因、合并症、咯血量、违规血管等方面均无差异P> 0.05)。更详细的临床特征信息见表1．

成功率、咯血复发率及死亡率的比较

微球组和PVA组的技术成功率均为100.0%(图2)。1A)。同时，微球组(96.8%)与PVA组(100.0%)的临床成功率无差异(P= 0.165)。1此外，微球组6个月的表现相似(9.7% vs. 7.8%;P= 0.681)和1年(9.7% vs．8.9%,P= 0.869)咯血复发率与PVA组比较(图2)。1C)。在道德方面，微球组6个月表现相似(4.8% vs. 2.2%;P= 0.374)和1年(4.8% vs．3.3%,P= 0.639)死亡率与PVA组比较(图2)。1D)。这些数据通过进一步的多变量logistic回归分析得到验证，微球组与PVA组与咯血复发风险无关(P= 0.669)(表2)和死亡风险(P= 0.693)(表3.)。同时，只有咯血量(OR = 2.205;P= 0.016)，左支气管动脉病变血管(vs.双侧支气管动脉)(OR = 16.769;P= 0.016)是咯血复发风险或死亡风险增加的独立预测因素2，3.)。

无咯血生存期与总生存期的比较

随访时，记录并分析咯血情况和生存情况，观察到微球组无咯血生存无差异(P= 0.488)(图。2A)总存活率(P= 0.321)。2B)与PVA组比较，通过多变量Cox回归分析进一步验证(表2)4，5)。

不良事件比较

微球组和PVA组发生的不良事件均较常见且耐受性良好(见表2)6)。咳嗽/咳痰(P= 0.394)，发烧(P= 0.071)，胸部不适(P= 1.000)、恶心/呕吐(P= 0.514)，腹痛(P(P = 1.000)、食欲不振、疲劳(P = 1.000)、穿刺部位淤斑(P = 0.408)、过敏、呼吸困难(P = 1.000)6)。更详细的信息见表6．

亚组分析中治疗疗效和安全性的比较

根据咯血病因将患者分为两组:支气管扩张患者(n = 130)和其他病因患者(n = 22)。在支气管扩张患者中，微球组与PVA组在技术成功率、临床成功率、咯血复发率、死亡率、无咯血生存期、总生存期、不良事件等方面均无差异P> 0.05)。3.模拟图。4A、B和附加文件2:表1)。在其他病因的患者中，微球组与PVA组在技术成功率、临床成功率、咯血复发率、死亡率、总生存率、不良事件等方面均无差异(均无统计学意义)P> 0.05)，而与PVA组相比，微球组无咳血生存率降低(P= 0.030)。3.情况,无花果。4C、D和附加文件2:表1)。

聚乙烯醇是BAE应用最广泛的栓塞剂之一，具有成本效益高、栓塞大小随病变血管的不同而不同、易操作、耐用等优点，同时，PVA联合BAE控制咯血的疗效已被大量证据证明[7，9，12，14，21]。例如，一项回顾性研究表明，采用BAE联合PVA治疗334例以肺结核为最常见病因的咯血患者，技术成功率为90.7%，6.5%的患者因技术或临床失败在2个月内重复手术[22]。此外，另一项研究表明，86%的患者立即获得成功率，在5年随访期间，使用PVA治疗咯血的BAE患者咯血复发率为28%，死亡率为22% [23]。微球是一种可压缩的水凝胶，具有生物相容性好、抗聚集性好、弹性好等优点，应用于子宫动脉、前列腺动脉等各种动静脉的栓塞治疗多种疾病[16，17，24，25]。例如，与非球形PVA颗粒相比，微球在前列腺动脉栓塞治疗下尿路症状患者中表现出更大的改善前列腺体积缩小和尿流量峰值的能力[25]。然而，其在BAE治疗咯血中的应用有限，因此我们探讨了BAE微球治疗咯血患者的疗效和安全性。

据文献报道，采用PVA治疗咯血患者的BAE技术成功率为77-100%，临床成功率为85-99% [7，14]。在我们的研究中，使用PVA治疗BAE，观察到100%的技术成功率在之前报道的范围内，而100%的临床成功率略高于之前报道的范围，这可能是样本量相对较小的原因[7，14]。此外，微球与PVA组的临床成功率(96.8 vs 100.0%)无差异，说明微球与PVA在控制咯血方面具有相似的即时效果。可能的原因包括:(1)我们研究中使用PVA或微球治疗BAE的短期良好疗效可能是由于常规方案在BAE之前进行CTBA评估，提高了对出血来源和出血根本原因识别的准确性[3.，4];(2)此外，大多数患者出现轻至中度咯血，从而降低了插管支气管动脉失败或导管位置不稳定的风险，使得两组的技术成功率均为100%，临床成功率相近[5，26];(3)此外，考虑到微球和PVA是由相同的栓塞材料和相同的大小，因此这两种栓剂具有相似的技术和临床成功率[14，27]。值得注意的是，我们发现左支气管动脉而不是右支气管动脉(相对于双侧支气管动脉)的责任血管也是咯血复发风险或死亡风险增加的独立预测因素，这可能与解剖结构的不同有关。解剖上，左侧BA比右侧BA更窄更长，这可能会增加识别罪魁祸首血管的失败，从而增加咯血复发风险和死亡风险[28]。此外，有趣的是，我们发现咯血量是增加咯血复发风险或死亡风险的独立预测因素，这可能与控制出血困难和血流动力学不稳定，增加咯血复发风险有关[6]。

在我们的研究中，6个月(PVA vs微球:9.7% vs 7.8%)和1年(PVA vs微球:9.7% vs 8.9%)的咯血复发率在使用微球的BAE和使用PVA的BAE之间相似。我们的研究中咯血复发率与以往的研究数据相比略有降低，据报道BAE术后咯血复发率估计为10-29% [7，26]。可能的解释可能包括:(1)我们的研究随访时间较短;(2)排除了肺癌患者，肺癌患者出血复发的可能性很大[29，30.]。此外，根据先前的证据，PVA与微球相比具有更强的聚集性，这可能导致在预期血管近端过早栓塞，进一步增加长期咯血复发率的风险[14]。然而，在我们的研究中，我们没有观察到PVA与微球相比咯血复发率增加，这可能是由于样本量相对较小，随访不够。此外，根据现有证据，导致咯血复发的主要原因是血管栓塞不完全、侧枝循环血运重建或潜在肺部疾病的进展，而不是栓塞剂的使用，这可能解释了微球与PVA的咯血复发率相似的原因[14]。此外，PVA和微球在咯血患者的6个月和1年死亡率也相似。可能的原因包括:(1)考虑到先前的数据，PVA与微球相比有相似的咯血复发率，从而导致PVA与微球之间的咯血相关死亡率相似;(2)根据既往研究，BAE治疗后死亡的主要原因是疾病的潜在进展，同时考虑到PVA与微球治疗的机制和短期治疗效果相似，因此PVA治疗的BAE与微球治疗的BAE死亡率相似。此外，多因素logistic回归分析进一步验证了栓塞剂与咯血复发、死亡率、无咯血生存和总生存无相关性。进一步的亚组分析显示，支气管扩张患者亚组与其他病因患者在临床成功率、咯血复发率、道德、总生存期等方面均无差异，而在其他病因患者亚组中，使用PVA治疗的BAE患者无咯血生存期较使用微球治疗的BAE患者有所增加。这可能归因于相对较小的样本量。

不良事件方面，使用PVA的BAE与使用微球的BAE的不良事件发生率无差异，主要不良事件相对较小且耐受性良好(包括咳嗽/咳痰、发热、胸部不适、恶心/呕吐、腹痛、食欲不振、疲劳、穿刺部位瘀斑、过敏及呼吸困难)。这些轻微不良事件在BAE手术中很常见，这与以往研究的观察一致[31]。无重大并发症的可能解释为:(1)PVA和微球直径均为300-500 μm，与肺动脉贴合，避免远端闭塞正常外周分支，减少了缺血引起的一些主要并发症(如:食管、支气管、肺动脉坏死)的可能性[7];(2)此外，BAE术前常规CTBA评估结合术中血管造影，明确脊髓侧支，降低了脊髓动脉脱靶栓塞的可能性，降低了BAE相关神经系统并发症的风险[3.]。此外，从成本效益比较来看，微球(1600元/瓶)比PVA(1710元/瓶)便宜，使用微球比使用PVA更合理。

我们的研究填补了这一空白，评估了中国局部微球的疗效和安全性，并进一步将其与常用的PVA治疗BAE咯血患者的疗效和安全性进行了比较，观察到微球在控制咯血方面的疗效和安全性与PVA相似。同时，考虑到微球与PVA相比成本更优惠，有证据表明微球可能是PVA治疗BAE的替代选择。然而，本研究仍存在一些局限性，包括:(1)我们的研究样本量相对较小，可能导致统计验证较少，需要更多来自多个中心的患者进行验证;(2)大咯血患者行BAE后不良事件的随访时间较长;(3)纳入的患者多为轻至中度咯血，因此需要更多的研究来扩展我们的结果在大咯血治疗中的应用[5，26];(4)由于本研究为观察性研究，纳入的患者没有随机分为两组，这可能会导致本研究的选择偏倚和混杂因素。

综上所示，BAE联合微球治疗咯血的疗效和安全性与BAE联合PVA治疗咯血的疗效和安全性相当，因此，微球可以作为咯血治疗的替代栓塞剂。

数据共享不适用于本文，因为在当前研究期间没有生成或分析数据集。

不适用。

不适用。

作者指出

1. 傅志刚和李勋对这项工作也有同样的贡献

作者及单位

1. 443003宜昌市宜陵路183号，三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院放射科

   付志刚，蔡飞，袁银鹏，张晓琳，秦景霞，梁永辉

2. 当阳市人民医院放射科，湖北当阳444100

   荀李

贡献

ZF、XL对本研究的设计做出了重要贡献。数据采集和解释由ZF、XL、FC、YY、XZ、JQ和YL负责。所有作者同意对工作的各个方面负责，以确保与工作的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Jingxia秦或Yonghui梁．

伦理批准并同意参与

本研究经我院伦理委员会批准，并获得所有患者的书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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