线粒体移植治疗缺血再灌注损伤:动物和人类研究的系统综述

背景

线粒体是重要的细胞器，为细胞功能提供能量，参与细胞信号传递和生长，促进细胞死亡。基于它们的多因素作用，线粒体在严重疾病的进展中也至关重要。线粒体移植已被报道为治疗严重疾病，特别是缺血再灌注损伤(IRI)的一种潜在的有前途的方法。然而，迄今为止尚未对相关文献进行系统综述。在此，我们系统地回顾了与IRI相关的动物和人体研究，以总结线粒体移植的证据。

方法

我们检索了MEDLINE、Cochrane图书馆和Embase，对线粒体移植治疗IRI的临床前和临床研究进行了系统综述。我们开发了一个搜索策略，使用关键字和医学主题标题/Emtree术语的组合。将细胞介导线粒体转移作为转移方法的研究被排除在外。数据被提取到一个量身定制的模板，数据合成是描述性的，因为数据不适合元分析。

结果

总的来说，我们确定了20项动物研究和2项人体研究。在动物研究中，14项(70%)研究集中于脑或心脏IRI。自体和同种异体线粒体移植均用于17项(85%)动物研究。动物研究的设计在给药途径、移植时机和使用的剂量方面是不同的。12项(60%)研究采用盲法进行。所有动物研究均报道线粒体移植可显著减轻靶组织的IRI，但在生物标志物和病理改变方面存在差异。人体研究采用单臂、无盲设计，将自体线粒体移植应用于心脏手术后因虹膜相关性心肌功能障碍而需要体外膜氧合(ECMO)的儿童患者。

结论

从我们的系统综述中收集的证据支持IRI后线粒体移植的潜在有益作用，但其临床应用仍然有限。因此，需要进一步的研究来探索线粒体移植后关键情况下的作用机制和患者结局。

系统评审注册该研究在UMIN注册，注册号为UMIN000043347。

线粒体移植是一种将健康的线粒体注入受损器官的治疗方法。最近的证据表明，健康线粒体的生理特性提供了替换受损线粒体的可能性[1，2]，这表明用健康的线粒体取代受损的线粒体可以保护细胞免受进一步损伤[3.］．此外，线粒体也可能被主动释放到细胞外空间，并可能在中枢神经系统中从一个细胞转移到另一个细胞[4］．这种对线粒体治疗的高度兴趣要求对线粒体转移、摄取和细胞保护的机制有更深入的了解[5］．

线粒体特性和功能的改变在调节各种危重疾病如心脏骤停、中风、心肌梗死和主要器官移植中缺血-再灌注损伤(IRI)的发展中发挥作用[6，7，8，9，10，11，12］．IRI改变线粒体电子传递链，产生过量的活性氧，影响线粒体钙运输和钙浓度，驱动凋亡途径，改变线粒体裂变/融合动力学及其形状，并激活线粒体自噬途径[13，14，15，16，17，18，19，20.，21］．这些病理生理改变导致神经认知后遗症、多器官衰竭、骨骼肌功能障碍、免疫细胞反应失调和线粒体DNA释放，线粒体DNA现在被认为是系统性炎症反应的触发因素和危重疾病的预后标志物[20.］．因此，开发“线粒体靶向”方法是改善危重患者预后的未满足的医学需求。

自2009年第一项研究证明线粒体移植是一种有前途的治疗方法以来[3.]，线粒体移植的效果已在不同的危重疾病动物模型中得到报道[4，22，23，24，25］．然而，目前关于线粒体移植在临床前和临床环境中的有益作用的证据尚未得到系统的总结。考虑到动物研究的系统评价(SR)最近得到了强调，以提高现有证据的透明度和可获得性[26，27]，临床前和临床疗效研究的sr对促进临床转译极具价值[26］．因此，我们对相关的动物和人体研究进行了系统综述，总结了目前线粒体移植作为危急情况下IRI的一种新型治疗策略的证据。

本研究符合系统评价和元分析优先报告项目(PRISMA)声明中提出的进行和报告系统评价的建议[28］．我们在进行分析之前制定了一个方案，并将其注册在UMIN-CTR(注册号为。UMIN000043347)。PRISMA检查表显示在附加文件中1．

搜索策略

于2021年2月17日对三个主要生物医学出版物数据库进行了全面检索:MEDLINE(来源:PubMed, 1966年至2021年2月)，Cochrane中央对照试验登记册(至2021年2月)和Embase(1974年至2021年2月)。我们使用以下关键词和医学主题标题(MeSH)/Emtree术语组合开发了一种搜索策略:“((“线粒体”[MeSH术语])或(“线粒体”[tiab]))和(“移植”[MeSH术语]或“线粒体移植”[tiab]))和((“颅脑创伤”[MeSH术语])或((“再灌注损伤”[MeSH术语])或“缺血”[MeSH术语]或“缺血-再灌注”[tiab]或“心脏骤停”[MeSH术语]))”。我们对电子搜索没有任何语言限制。使用EndNote软件(汤森路透，多伦多，安大略省，加拿大)和Rayyan软件存储引文，并删除重复的引文[29］．

研究选择和纳入标准

两名独立审稿人(KH和RT)筛选了研究的摘要和标题，随后使用Rayyan软件审查全文文章以纳入[29］．

我们纳入了具有以下特征的研究:

1. 1.

   研究类型:实验室和临床调查

2. 2.

   目标模型/疾病:与IRI相关的危重疾病，包括心肌梗死、器官移植、心脏骤停、急性脑损伤等。排除慢性中枢神经系统疾病和体外动物模型的研究。

3. 3.

   干预:动脉内或静脉注射分离的线粒体，或直接注射到危险区域。使用细胞介导的线粒体转移作为转移方法和在细胞培养条件下证明转移的研究被排除在外。

4. 4.

   对照:安慰剂或不干预(不进行线粒体移植)。

5. 5.

   结果:IRI的生物学或生理学指标。

数据提取

两名独立审稿人(KH和RT)使用标准化的数据提取表单提取数据，分歧通过讨论和共识解决。为了确保没有重复的数据分析，当发现同一研究者的多篇论文时，审稿人会仔细评估这些研究。我们为每项研究确定了以下信息:主要作者姓名、发表年份、实验模型或患者群体、随机化、盲法评估、线粒体移植类型和主要结果。由于研究的类型和范围差异很大，而且大多是动物模型，我们没有使用现有工具进行正式的质量评估。未评估各研究的偏倚风险。相反，我们定性地记录了每项研究潜在的重要局限性。证据合成是描述性的，因为数据不适合元分析。

文献检索

数字1所示为系统评价中研究选择的PRISMA流程图。该搜索确定了1430条记录。剔除重复文章326篇后，筛选出1104篇文章进行标题和摘要筛选。筛选后，筛选出33篇文章进行全文分析。全文审查后，有11篇文章不符合纳入标准，22篇文章被纳入;其中，20项是动物研究，2项是人体研究。

动物研究

符合本综述条件的动物研究概要见表1．

脑IRI模型

在小鼠中产生了五种针对脑损伤的实验模型[25]和老鼠[30.，31，32，33]，包括四种局灶性脑缺血模型(大脑中动脉闭塞[MCAO]) [25，31，32，33]和一个创伤性脑损伤(TBI)模型[30.］．所使用的移植类型为自体[32]，异体移植物[25，30.]，及异种移植[31，33］．给药类型为直接注射或近似直接注射[30.，31，32，33]和静脉的[25］．

四项动物研究证明了线粒体移植在中风治疗中的益处。Nakamura等人在C57BL6雄性小鼠中使用60分钟局灶性颈动脉闭塞模型[25]评估了从冰冻胎盘中获得的富含线粒体的部分对梗死大小的影响。再灌注后72 h，用2,3,5-三苯基四唑氯化铵(TTC)染色评估，胎盘线粒体处理显著减小了梗死面积;此外，荧光Mitotracker深红成像显示，治疗后2小时，大脑、肺、肝和肾组织中弥漫性线粒体摄取[25］．过量活性氧和氧化应激是急性缺血性脑卒中后脑损伤的主要原因。Pourmohammadi-Bejarpasi等。[31]报道了在MCAO大鼠模型中分离的人脐带来源间充质干细胞(hUC-MSCs)的线粒体脑室内移植。大鼠MCAO闭塞70分钟后再灌注和线粒体移植显示大脑细胞结构和神经元正常，固缩细胞数量减少[31］．急性脑卒中后脑损伤可导致星形胶质细胞肥大，随后胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的释放可导致瘢痕形成，从而限制神经元的恢复。张等。[32]证明了MCAO 90分钟后胸大肌自体线粒体移植到侧脑室的神经保护作用。MCAO后24小时，脑脊液中观察到的存活线粒体数量增加，导致神经系统结果改善，提示卒中后线粒体移植的潜在应用。卒中后侧脑室输注分离线粒体可增加线粒体在半暗带的积累，增加总ATP含量和复合物IV的表达。mcao后线粒体移植还可减少细胞凋亡，减弱星形胶质细胞增生，增加神经发生，并减少脑梗死体积[32］．黄等人。[33]采用雄性大鼠MCAO脑卒中模型，比较直接脑内注射的效果vs．股内输血对功能状态和梗死面积的影响。脑内和股内移植改善了移植后1个月的功能性旋转力和握力表现，根据末端脱氧核苷酸转移酶dUTP划痕末端标记(TUNEL)试验估计，明显减小了病变大小，并显示移植线粒体在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中弥散分布。用抗霉素A和寡霉素处理的线粒体未能对氧葡萄糖剥夺(OGD)诱导的应激提供等效的保护，这表明移植益处需要完整的线粒体功能[33］．

一项动物研究证明了在创伤性脑损伤的情况下线粒体移植的好处。众所周知，创伤性脑损伤会导致炎症和氧化应激，以及在初始影响后不久发生的线粒体功能障碍。Zhang等人使用bEnd3和PC12细胞的葡萄糖-氧剥夺模型和使用受控皮质冲击装置的TBI小鼠体内模型。30.]表明，外源性脑源性线粒体改善了细胞呼吸和体外突触可塑性相关蛋白的表达，同时增加了血管生成;减少细胞凋亡、脑水肿和血脑屏障渗漏;并在活体TBI后7天改善海马的长期增强。

所有研究均显示线粒体移植可改善主要预后。上述研究均证实线粒体移植后脑功能有改善。在这些研究中，五分之二的研究没有报告研究是随机的还是以盲法进行的;其余的研究包括随机和盲法两方面的信息。供体器官来源、移植类型、移植时机和移植方法在所有研究中都有所不同。

心脏IRI模型

在猪身上建立了9种心脏IRI实验模型[34，35，36，37，38]，兔子[39，40]，和老鼠[41，42]，包括七种局灶性缺血模型[34，36，37，38，39，40，41，42]和一个全局缺血模型[35］．移植类型为自体[34，35，36，37，38，39，40]及同种异体移植物[41］．动脉内给药[34，35，37，38，39，41]及透过直接注射[36，40］．

我们回顾了7项证明线粒体移植在局灶性心脏缺血模型中的益处的动物研究。Blitzer等人[34]使用大约克猪，通过诱捕左前降支诱导缺血30 min，以测试延迟线粒体移植的疗效。在初始120分钟的再灌注后，猪被随机分配接受自体线粒体(1 × 10⁹(5 mL)或仅使用(5 mL)顺行注射至左冠状动脉口。超声心动图分析显示，IRI后延迟线粒体移植的猪心脏在再灌注240 min时，与未处理的猪相比，射血分数增加，分数缩短和分数面积改变。虽然在危险区域的各组之间没有发现显著差异，但在治疗猪的心脏中，梗死面积显著减小[34］．Kaza等人。[36]将自体线粒体注入心脏危险区(AAR)后24分钟的暂时性局部缺血，这是由诱捕回旋动脉在猪模型中引起的。将分离自胸大肌的线粒体注入AAR (1.3 × 10⁷每注射点× 8个注射点)，显著提高心肌细胞活力，减小梗死面积。磁共振成像显示，注射后线粒体至少存在4周[36］．Shin等人。[37]表明自体线粒体(1 × 10 .⁹在局部缺血30min后，将线粒体注入左冠状动脉，可显著改善心肌功能、冠状动脉血流和梗死面积。作者因此得出结论，冠状动脉内线粒体输送是一种安全有效的治疗心肌缺血-再灌注损伤的方法[37］．Guariento等人。[38]在区域性IRI的猪模型中进行了自体线粒体移植作为预防性心肌保护的治疗策略。大约克猪单次注射载体或线粒体(1 × 10)⁹:太_年代)或连续(注射10次，每次1 × 10⁹每隔5分钟超过60分钟:MT_党卫军)发生于心脏IRI之前。太_年代和太_党卫军显著增强冠状动脉血流和射血分数，显著减小梗死面积。但两组间AAR无显著差异。作者认为，缺血前线粒体移植，无论是单次还是连续给药，都能显著减少梗死面积，增强整体和区域功能，从而促进心肌免受IRI的保护[38］．考恩等人。[39]用新西兰大白兔研究外源性线粒体是否能通过冠状动脉血管有效输送以保护缺血心肌，并研究这些移植细胞器在心脏中的命运。异种移植的线粒体存在于组织间隙，与血管和心肌细胞相关。他们还发现，自体肝脏来源的线粒体显著减小了梗死面积，增强了心肌功能[39］．Masuzawa等人[40移植线粒体(9.7±1.7 × 10⁶/mL)，取自胸大肌，在再灌注前1分钟局部缺血家兔实验。暂时使左前降支狭窄30 min，实现局部缺血。然后让动物恢复4周，以测量其心功能。与对照治疗组相比，线粒体移植显著降低RI区梗死面积、肌酸激酶MB水平、心肌肌钙蛋白i水平和凋亡。作者还发现，在体内和体外移植的线粒体在移植后2-8 h被心肌细胞内化。移植的线粒体增强了氧消耗、高能磷酸盐合成，以及细胞因子介质和蛋白质组学途径的诱导，这些对保存心肌能量、细胞活力和增强梗死后心功能很重要[40］．在小鼠心脏移植模型中，Moskowitzova等人[41]报道了1 × 10⁸在采集供体心脏之前和移植后，从腓肠肌中分离出的异基因线粒体通过冠状动脉口注射顺行输送到冠状动脉。线粒体治疗(1 × 10⁸在呼吸缓冲液中)延长冷缺血时间，显著增强移植物功能，减少移植物组织损伤[41］．

我们发现一项研究调查了预处理供体线粒体用于心肌IRI线粒体移植的潜在治疗效果。乙醛脱氢酶2 (ALDH2)在调节线粒体稳态中起关键作用。孙等人。[42]研究了ALDH2激活剂Alda-1对心肌IRI线粒体移植的潜在影响。在体外，线粒体移植抑制缺氧-复氧暴露诱导的心肌细胞凋亡，与Alda-1治疗无关。经超声心动图、2,3,5-三苯四唑氯化铵(TTC)染色和影像学研究评估，alda -1处理的线粒体体内移植限制了IRI。

一项动物研究证明了线粒体移植在全球心脏缺血再灌注模型中的益处。Guariento等人的一项研究[35]在2020年，大约克猪接受了载体线粒体或自体线粒体单次注射(5 × 10⁹MT)，再灌注15 min后。另一组动物(连续注射线粒体[MT_年代])接受第二次线粒体注射(5 × 10⁹在原位心脏灌注2小时后再灌注2小时_年代与灌胃剂组相比，各组在再灌注后4 h左心室功能显著增加(心室峰值出现压力，最大心室压力升高，分数缩短)，心肌耗氧量增加，梗死面积减小[35］．

我们没有发现任何研究未能证明线粒体移植后心脏功能的改善。9项研究中有7项没有报告随机或盲法评估。在大多数研究中，从胸大肌中提取的线粒体通过冠状动脉注射。

肾IRI模型

大鼠肾局灶性缺血的实验模型有两项研究[43]和猪[44]，其中将自体线粒体注入动脉内。

Jabbari等人[43]研究表明，健康肌肉细胞通过注射到肾动脉向损伤肾细胞移植线粒体，可防止肾小管细胞死亡，恢复肾功能，改善肾损伤，提高肾小管的再生潜力，并减少iri诱导的细胞凋亡[43］．Doulamis等人[44]研究了动脉内注射自体线粒体移植对猪双侧肾IRI模型肾保护的安全性和有效性。他们发现，注射的线粒体迅速被肾脏吸收。再灌注24小时后，估计肾小球滤过率和排尿量显著增加，而线粒体移植后血清肌酐和血尿素氮水平显著降低，急性组织病理学改变也得到改善。因此，作者认为他们的结果为临床转译提供了基础，并将增强临床医生治疗急性肾损伤的能力[44］．

其他IRI模型

在急性肢体缺血等其他实验模型中也进行了线粒体移植研究[45]，肺IRI [46]、脊髓损伤[47]，以及急性肝损伤[48)模型。Orfany等人[45]采用C57BL/6 J雄性小鼠急性肢体缺血模型，比较剂量依赖性线粒体注射(1 × 10⁶， 1 × 10⁷， 1 × 10⁸， 1 × 10⁹线粒体/g肌肉)后IRI与f-罗丹明6g标记的线粒体。正电子发射断层扫描成像显示弥漫性线粒体摄取到注射的肌肉组，肌肉组织学显示梗死面积显著改善;此外，在最低和最高剂量方案之间实现了剂量依赖的显著差异。通过视觉步态评分，线粒体注射与功能状态改善有关，通过多重分析，IL-10表达增加[45］．莫斯科维佐娃等人[46]研究了线粒体移植在小鼠肺IRI模型中的疗效。雄性C57BL/6 J小鼠通过肺动脉血管输送或气管雾化输送(雾化)接受载液或载液线粒体。在再灌注后24小时，发现肺功能增加，而与各自的载体组相比，线粒体处理组的组织损伤显著减少。两组间细胞因子和趋化因子水平无明显差异。作者因此得出结论，通过血管输送或雾化的线粒体移植改善了肺力学，减少了肺组织损伤[46］．方等人。[47]测试了将存活的线粒体移植到大鼠缺血脊髓中的神经元保护作用。线粒体(100µg)从比目鱼肌中分离出来，在再灌注前通过颈静脉输送。他们发现线粒体移植通过抑制氧化应激和内质网应激，显著减少脊髓缺血大鼠的神经元凋亡，改善运动功能[47］．Ko等人。[48调查是否³¹p磁共振波谱学(³¹P-MRS能准确识别褪黑素预处理线粒体移植对大鼠急性肝IRI的保护作用。急性肝IRI后72 h，³¹P-MRS显示m-Mito组肝脏ATP和NADH水平明显高于IRI组。组织病理学结果显示，m- mito移植IRI组肝损伤评分及肝实质炎症细胞浸润明显减少[48］．

所有研究均显示线粒体移植后IRI有所改善。在大多数研究中，来源于骨骼肌的线粒体被用于异体移植。移植方法和时间因所使用的实验模型而异。

人类研究

在本系统综述中，我们未发现任何人类线粒体移植的随机对照试验。我们确定了两项使用线粒体移植的人类研究，这两项研究由同一研究组报道。该小组首次发表了5例需要中央体外膜氧合(ECMO)支持的儿童患者的单臂介入自体线粒体移植病例系列，并表明线粒体移植是可行和安全的[49］．此后，在2020年，同一组在单中心回顾性研究中报告了他们在儿童患者心肌注射自体线粒体的进一步经验[50］．

2002年5月至2018年12月，在波士顿儿童医院(BCH)，心脏手术后因虹膜相关心肌功能障碍需要中央ECMO支持的10名严重心脏病儿童患者符合自体线粒体移植的条件。这10名受试者与14名历史对照组进行了比较。

线粒体取自非缺血性腹直肌，在心脏重症监护室或手术室无菌条件下于20-30分钟内分离。采集一块6毫米× 6毫米的健康腹直肌，分离线粒体，得到大约2 × 10个线粒体¹⁰从0.18±0.04 g(湿重)的组织样本中获得活的和具有呼吸功能的线粒体。分离的线粒体悬浮在浓度约为1 × 10的1ml呼吸缓冲液中⁸到1 × 10⁹粒子/毫升。在同样的干预过程中，线粒体通过使用结核菌素注射器(28号针)直接注射到受IRI影响的心肌，经心外膜超声心动图确认。手术后，由两名盲法研究人员复查散斑跟踪超声心动图评估的心功能，进行中位周向应变和定性评估。

无患者出现与线粒体注射相关的不良短期并发症(心律失常、心肌内血肿或瘢痕)。在接受线粒体移植和未接受线粒体移植的患者之间，血液参数(白细胞计数、血清乳酸、肌酐和尿素氮)没有差异。接受线粒体移植的患者更有可能成功脱离ECMO，并在初次拔管时表现出更好的心室应变(23.0%)vs．16.8%， P = 0.03)和较低的总体心血管事件发生率(20%vs．79%， P < 0.01)。Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析模型显示，对照组心血管事件的综合估计风险更高(风险比，4.6;95%置信区间1.0 ~ 20.9;P < 0.04) [50］．

主要成果总结

我们确定了20项动物研究和2项人体研究，为线粒体移植作为IRI的治疗提供了目前的证据。在动物研究中，20项研究中有14项(70.0%)集中于脑或心脏的IRI模型，12项(60.0%)研究以盲法进行。17项(85.0%)动物实验同时使用自体移植物和同种异体移植物;研究设计在给药途径、移植时机和使用的剂量方面是不同的。所有动物研究均报道线粒体移植可显著减轻目标组织的IRI，但在生物标志物和病理改变方面存在差异。其中，两项研究证明了将线粒体作为供体预处理对IRI的有益影响。总的来说，无论实验模型如何，没有一项研究未能证明线粒体移植后功能结果的改善。需要进一步的研究来阐明IRI的最佳方法、最佳供体或线粒体移植的最佳时机。

在本系统综述中，我们发现同一组仅报道了两项研究，但未发现任何关于线粒体移植对IRI影响的随机对照试验。最新报道的研究是一项单中心、非随机、具有历史对照的回顾性研究，这应该是该研究的主要局限性。因此，需要进一步的随机对照试验来证明线粒体移植对IRI患者的影响。

线粒体移植对IRI有益作用的潜在机制

IRI中负责线粒体移植的机制尚未完全阐明。星形胶质细胞在调节神经发育、神经传递、血脑屏障形成、抗氧化应激和兴奋性毒性等方面发挥着广泛的作用。最近的研究表明，星形胶质细胞可以释放和转移细胞外线粒体颗粒，这些颗粒进入受损神经元，通过钙依赖性CD38信号通路支持神经保护和神经修复[4，51(图。2)．

在脑缺血动物模型中，移植的线粒体被发现合并到神经元中[32]，星形胶质细胞[33]，以及微神经胶质细胞[33]，导致总ATP含量增加，复合物IV表达增加[32］．线粒体移植显著降低细胞氧化应激、凋亡[32]，以及星形胶质减少[31，32]和微神经胶质激活[31]，并促进缺血后神经发生[32］．此外，荧光成像显示，除了缺血的大脑外，在包括肺、肝、肾和心脏在内的各种器官中也发现了注入标记的线粒体[25］．因此，需要进一步的研究来确定中风后静脉输注线粒体如何影响中枢神经系统以外的其他器官。在心脏IRI模型中，移植的线粒体已被证明在细胞外和细胞内都起作用[22］．注射的线粒体被发现局限在分娩部位附近，而线粒体的血管灌注导致整个心脏迅速而广泛的分散[39］．移植的线粒体增加了组织总ATP含量和ATP合成[40]以及增强心肌细胞活力[36］．这种高能分子的增加可以迅速改善心脏功能。此外，移植的线粒体增强了对保存心肌能量和细胞活力很重要的生物途径[40］．蛋白质组学分析显示，能量产生、线粒体功能和细胞呼吸的蛋白质组学途径上调[40］．线粒体移植减少促炎标志物[40，47]，增加抗炎细胞因子[45]，抑制内质网应激和caspase-3表达[47］．线粒体移植并未改变促炎细胞因子的水平[36，45，46］．此外，代谢组学分析表明，线粒体电子传递链是改变接受线粒体的心脏代谢谱的十大途径之一[35］．

线粒体移植改善IRI结果的潜在机制如图所示。3.．虽然外源性线粒体被细胞吸收的确切机制尚不明确，但发现移植的外源性线粒体从早期核内体到晚期核内体再到溶酶体，依次通过核内酶体系统进展[52］．大多数外源性线粒体从内体和溶酶体腔室中逃逸，并有效地与内源性心肌细胞线粒体融合，伴随着ATP含量的相关增加，耗氧率的增加，并被耗尽的线粒体DNA取代[52，53(图。3.)．然而，进一步的研究阐明外源性线粒体的分子机制是必要的，以指导这种创新治疗的发展。

从临床转译的角度来看，有活力的、具有呼吸功能的线粒体的潜在替代来源将来自不同的个体(异基因)或不同的物种(异种)。Ramirez-Barbieri等人研究了在完全mhc不匹配的皮肤移植排斥系统中注射异基因线粒体后的免疫和损伤相关分子模式(DAMPs)相关反应。他们的结果表明，单次或连续注射异基因线粒体没有直接或间接的、急性或慢性的异基因反应、异基因识别或DAMPs反应[54］．该研究小组还表明，在兔心脏IRI模型中，异种线粒体移植仅上调了与梗死后心功能增强相关的细胞因子和趋化因子，而与异体反应无关[40］．所有其他细胞因子和趋化因子在线粒体注射后1、2、3和4周均显示与基线水平相同[40］．

复习的强度

这项分析的一个重要优势是，据我们所知，这项研究是第一个系统综述，在临床前和临床环境中，提供了关于线粒体移植对严重疾病的IRI的潜在有益影响的证据。我们进行了全面的搜索，没有任何语言限制。此外，鉴于最近SR在动物研究中的应用表明，大多数动物研究的质量较差(就随机化和盲法而言)[26，55，56，57]，我们临床前和临床研究的SR能够审查临床前证据的有效性，有助于防止不必要的动物研究重复，并促进线粒体移植这一有前途的概念的临床转化。

综述的局限性

目前的研究有几个局限性。首先，由于线粒体移植的概念尚处于早期阶段，我们应该承认，即使在动物研究中，发表偏倚的可能性也很大。我们也不能排除动物和人类研究中的报告偏差。这意味着所使用的技术可能是次优的。其次，我们没有进行定量荟萃分析，因为我们认为定量荟萃分析与纳入的少量异质研究不相关;因此，我们的数据合成主要是描述性的。第三，尽管我们试图获取广泛的研究，但我们可能错过了潜在的相关文献。最后，应该指出的是，在本综述中包括的20项动物研究中，有12项使用了啮齿动物模型。已知啮齿动物模型在生理、血液动力学、免疫反应和代谢反应方面与兔和猪模型相比，与人类的相似性较小[58，59］．

本文就线粒体移植在IRI中的研究进展及潜在应用作一综述。我们分析中包括的研究已经证明了线粒体移植在不同器官IRI背景下的潜力。所提供的证据支持线粒体移植在临床前模型中对IRI的潜在影响，但相关的临床转化研究仍然极其有限。因此，需要进一步的研究，特别是在临床环境中，以探索作用机制和临床实施线粒体移植以改善患者预后的潜力。

不适用。

IRI:

缺血再灌注损伤

ECMO:

体外膜氧合

SR:

系统综述

网:

医学科目标题

MCAO:

大脑中动脉闭塞

创伤性脑损伤:

创伤性脑损伤

AAR:

危险地区

我们要感谢Kazuma Yamakawa教授(日本大阪医科大学急诊和重症监护医学系)就本项目提供的专家意见和系统评审。

本研究未获得资助。

作者及隶属关系

1. 美国纽约州曼哈塞特社区路350号，诺斯韦尔卫生系统，范斯坦医学研究所

   Hayashida Kei, Takegawa Ryosuke, Muhammad Shoaib, Tomoaki Aoki, Rishabh C. Choudhary, Cyrus E. Kuschner, Mitsuaki Nishikimi, Santiago J. Miyara, Junhwan Kim, Koichiro Shinozaki和Lance B. Becker

2. 北岸大学医院急诊医学系，诺斯韦尔卫生系统，350社区医生，曼哈塞特，NY, 11030, USA

   Hayashida Kei, Takegawa Ryosuke, Muhammad Shoaib, Tomoaki Aoki, Rishabh C. Choudhary, Cyrus E. Kuschner, Mitsuaki Nishikimi, Santiago J. Miyara, Daniel M. Rolston, Junhwan Kim, Koichiro Shinozaki和Lance B. Becker

3. 美国纽约州霍夫斯特拉/诺斯韦尔朱克医学院

   Muhammad Shoaib, Cyrus E. Kuschner, Daniel M. Rolston, Junhwan Kim, Koichiro Shinozaki, Ernesto P. Molmenti和Lance B. Becker

4. 美国纽约州曼哈塞特，诺斯韦尔健康中心外科

   Sara Guevara & Ernesto P. Molmenti

贡献

概念和设计:KH。起草手稿:KH。数据采集、分析、解释:KH、rt。数据解释:MS、CEK、TA、MN、RCC、SJM、SG。关键修订手稿:MS, DMR, KJ, KS, EPM，和LBB。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到祺目的．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

所有作者都宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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