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干细胞来源外泌体在缺血性疾病中的应用:机遇与局限

转化医学杂志体积19、物品编号:196（2021）引用本文

摘要

缺血性疾病以血流不足为特征，导致细胞对氧气和营养的吸收减少，已成为世界范围内导致残疾和死亡的一个重要因素。血管生成的上调可能是缺血性疾病改善的关键因素。本文在PubMed中检索了以下关键词:干细胞，外泌体，血管生成，单独或分组形式的缺血性疾病。最相关的选择项目是干细胞来源的外泌体和缺血性疾病。越来越多的证据表明干细胞产生外泌体，这是细胞间通讯的新途径，并为已知的缺血性疾病治疗策略提供了新的观点。外泌体在细胞间运输生物分子，如多种类型的蛋白质、rna、DNA片段、信号分子和脂质。在体外和体内实验中，不同的干细胞释放的外泌体对缺血性疾病有有益的作用，因为它们促进血管生成。外泌体在血管生成治疗中的应用为再生医学开辟了新的机遇，然而，外泌体的分离和应用仍然存在一些局限性。此外，大多数实验都是在临床前进行的，因此将这些结果从实验室转化为床上需要在这一领域付出更多的努力。干细胞外泌体是治疗缺血性疾病的一种很有前途的工具。 In addition, translation of pre-clinic results into clinic needs further studies in this field.

背景

缺血的特点是由于在局部区域供应氧气和营养物质的血管阻塞，导致局部区域的血流量不足。缺血是指心脏、大脑、四肢等器官得不到足够的血液和氧气的一种状态[1，2，3.]。缺血性疾病在世界范围内造成人类残疾和死亡[4]。因此，恢复血供是治疗缺血性疾病的标志[5]。血管生成是指在血管床上形成新的毛细血管的过程，因此是治疗缺血性疾病的关键[6]。众所周知，缺氧和血液供应不足是血管生成的关键调节因素，因此治疗性血管生成的想法包括使用介质刺激缺血器官/组织中已有血管的新血管的进展[7]。目前缺血性疾病的治疗方法包括血管扩张剂和溶栓药物[8]和外科手术[9]然而，这些疗法往往不足以重塑血管床和诱导血管生成[10]。近年来，科学家们一直致力于利用干细胞诱导缺血性疾病的血管生成[11，12，13]。干细胞可通过分化成细胞和/或释放旁分泌因子参与缺血区修复。尽管如此，干细胞治疗仍面临一些限制，如伦理问题、技术问题、免疫原性和致瘤性[14，15]。越来越多的证据表明，来自干细胞的细胞外囊泡(EVs)促进了对缺血性疾病的细胞治疗的有益作用[16]。EVs是几乎从细胞中释放出来的封闭磷脂双层囊泡，在细胞内通讯和生理病理过程中起关键作用[j]。16]。近年来，电动汽车作为一种基于细胞的治疗剂，因其具有转移治疗性生物分子和促进损伤修复的能力而备受关注[17，18]。EVs是一类外泌体，它通过血管生成调节因子进入受损组织促进缺血性疾病的恢复和血管生成[19，20.]。在此，我们描述了来自不同干细胞的外泌体在缺血性疾病治疗中的治疗功能。此外，我们讨论了外泌体治疗作为一种新的无细胞治疗剂的机遇和挑战。

血管生成

血管生成是一个多步骤和高度调控的过程，对生长、发育和修复受损组织至关重要[21，22(图。1）.在血管生成过程中，促血管生成因子启动并诱导组织血管形成新的血管网络。在再生医学中，打开血管生成的开关至关重要，但在某些病理情况下，如癌症，关闭血管生成的开关对癌症抑制至关重要。23，24，25]。根据文献，血管生成可能通过发芽和肠套叠血管生成两种机制发生[23，26]。缺氧，缺血的结果，已被证明是诱导发芽血管生成的主要因素，而血流动力学的力量使肠套激血管生成。发芽血管生成是众所周知的血管生成，其中涉及两种主要细胞类型，例如内皮细胞和壁细胞，以产生新的血管[22，23，26(图。1）.血管生成的发生与否取决于生物环境中促血管生成因子与抗血管生成因子之间的平衡。高水平的促血管生成因子如血管生成素、FGF、VEGF、TGF-α和EGF诱导血管生成，而高水平的抗血管生成因子如血管抑制素、血栓反应素-1/2、干扰素、内皮抑制素和胶原IV抑制血管生成[23，24，25如前所述，为了促进血管生成，需要不同的分子/信号通路来逐步调节血管生成。基本步骤可能包括基质金属蛋白酶(MMPs)对毛细血管周围基膜的酶降解、内皮细胞的诱导和增殖、内皮细胞的迁移和发芽、小管形成、血管相互融合、血管修剪和周细胞稳定[qh]23，27]。数字1说明正在萌发的血管生成。

图1
图1

血管生成。血管生成是一个多步骤的过程，不同的分子参与调节它[23，24，25]。乍一看，在血管生成开启时，MMPs分子开始降解细胞外基质(ECM)， VEGF分子激活内皮细胞(ECs)，形成独特的活化的ECs，这一事件通常被称为VEGF刺激步骤。在尖端细胞形成阶段，内皮细胞群体可能获得具有丝状足的独特形态，并进入内皮细胞。茎细胞是位于茎尖后的一种细胞类型，茎尖细胞支持新管的增殖和伸长。在内皮细胞增殖阶段，不同的分子和信号分子促进了内皮细胞的增殖和迁移，使细胞形成发芽小管。尖端细胞有助于新形成管的伸长和引导。在融合和成管阶段，通常称为稳定阶段，新形成的小管相互融合，周细胞等壁细胞参与新毛细血管的稳定[23，24，25]

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液

外泌体属于EVs家族，直径在30 - 150nm之间，在电镜下呈圆形[28(图。2）.国际细胞外囊泡学会(ISEV)提出了细胞外囊泡这一术语，指从生物体液和细胞条件培养基中分离出来的囊泡。细胞源性囊泡包括三种类型的细胞源性囊泡，包括外泌体、微囊泡或脱落囊泡，以及大小和来源不同的凋亡小体[29(图。2）.这些囊泡含有多种生物分子，如蛋白质、脂质和在细胞间转移它们的不同核酸[29]。因此，ev有助于调节细胞的功能，因此在正常生理和病理生理条件下具有关键作用[30.，31]。包括肿瘤细胞、正常细胞和干细胞在内的许多细胞都会产生外泌体，用于建立细胞间的通讯[32]。外泌体生物发生的分子研究表明，外泌体起源于细胞质内的一种称为多泡体(multivesular bodes, MVBs)的晚期内泌体[32，33(图。2）.MVBs是内溶酶体腔室，外泌体在其中产生并装载可能与溶酶体融合或与质膜融合的生物成分。当MVBs与质膜融合，外泌体释放到细胞外基质中时，外泌体就会分泌出来[32，33(图。2）.不同的分子和复合物，如位于MVBs上的运输所需的内体分选复合物(ESCRT)调节外泌体的生物发生和装载[32，33]。外泌体包括从内体途径、细胞质、甚至高尔基体和网状内质中收集的不同类型的生物分子。然而，典型的标记存在于外显体上，如TSG101、Alix、整合蛋白和四跨蛋白，如CD63、CD9和CD81 [32，33]。来自干细胞的外泌体在无细胞治疗中具有很大的前景。

图2
图2

细胞外囊泡的生物发生及其特征。外泌体是由多泡体(MVBs)通过ESCRT复合物和其他分子产生的。一旦产生，MVBs可能与质膜融合并将外泌体分泌出细胞，或与溶酶体(L)融合降解外泌体。rabb - gtpase蛋白调节MVBs的细胞内运输。来自高尔基体(GA)、细胞质和内体途径的不同分子被分类为外泌体

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不同干细胞外泌体在心肌缺血中的血管生成作用

心肌缺血(MI)，心脏缺血，是一种病理状态，心脏接受氧气不足，从而导致心脏病发作和严重的心律异常[34]。心脏冠状动脉的严重阻塞导致心肌梗死，从而减少血泵。心肌梗死的治疗包括通过血管成形术或搭桥手术改善心肌的血液流动[35]。然而，该方法适用于动脉直径大于2mm的患者，因此动脉小于2mm的患者以及有手术史、动静脉移植物缺乏、弥漫性冠状动脉疾病等指标的患者仍需关注血管重建术[36]。急性心肌梗死(AMI)可引起急性冠状动脉阻滞和缺血再灌注损伤(IRI)，导致心肌细胞和心肌细胞急性缺血缺氧。因此，心肌重构可能由于这些细胞的凋亡和坏死而推进。科学家认为，干细胞疗法可能是改善心肌梗死的另一种有效方法[37，38]，然而，再生医学的最新进展表明，干细胞衍生物可能是治疗心肌梗死和损伤心肌的更有前途的工具，可以促进心肌血管再生[39]。外泌体参与心脏疾病的再生和血管生成。外泌体货物参与缺血性疾病血管生成(表)1和无花果。3.）.在本节中，我们讨论了来自不同干细胞来源的外泌体在心肌梗死模型中的治疗作用。

表1确定了改善缺血性疾病的干细胞外泌体货物
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图3
图3

不同的干细胞释放外泌体，通过增加受损器官/组织的血管生成来改善缺血性疾病。MI:心肌梗死;PAD:外周动脉疾病;msc - exo:间充质干细胞衍生外泌体;内皮祖细胞衍生外泌体;CDC-EXo:心肌来源细胞外泌体。ESC-EXo-胚胎干细胞衍生外泌体;IPSCs-EXo:诱导多能干细胞衍生的外胚芽

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来自cdc的外泌体

其中一种心脏细胞是心球源性细胞(cdc)，它被认为是心脏祖细胞，具有产生不同心脏细胞的能力，包括内皮细胞、心肌细胞和平滑肌细胞[40]。越来越多的证据表明，在梗死心肌模型中，cdc可以诱导血管生成并间接改善心脏功能[41，42]。来自cdc的外泌体(cdc - exo)在治疗心肌缺血方面的作用与cdc相同[43]。与其他干细胞相比，从心脏组织中获得的cdc似乎具有较低的免疫原性。此外，同种异体的CDC-EXo频繁给药后免疫原性较低[44]。加莱等人．报道CDCs-EXo通过组织内注射修复猪AMI模型的坏死心肌并诱导血管生成[45]。CDCs-EXo含有miRNA-146a，可减少体外心肌细胞凋亡和增加增殖。当将这些外泌体注射到小鼠模型的心脏时，会增加再生和血管生成[19]。体外实验表明，缺氧cdc释放具有不同mirna的外泌体。Namazi等人．发现这些外泌体含有高水平的miRNA-210、miRNA-130a和miRNA-126，这些miRNA-210、miRNA-130a和miRNA-126诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)形成管并促进血管生成[46]。人CDCs外泌体诱导HUVECs血管生成，降低心肌细胞凋亡率[j]。47]。

ESCs外泌体

胚胎干细胞(ESCs)可以释放影响靶细胞功能的外泌体。Khan等人．从ESCs中分离外泌体，并将其注射到AMI模型小鼠的心肌内。免疫组化实验显示移植心肌血管密度明显增加[48]。人esc源性心血管祖细胞外泌体在心力衰竭小鼠模型中显示出心脏保护作用。进一步分析显示，927个基因在外泌体处理的心脏中上调，其中大多数与心功能相关[49]。同样，从人esc来源的间充质干细胞(MSCs)分离的外泌体在小鼠模型中引起心肌梗死/再灌注(MI/R)损伤的梗死面积减小。分子研究表明，心肌梗死/R心脏中ATP和NADH、磷酸化(p)-Akt和p- gsk -3β水平升高，氧化应激和p- c- jnk水平降低[j]。50]。

CD34外泌体+细胞

造血干细胞/祖细胞通常表达CD34标记物，该标记物随着向成熟细胞的分化而逐渐减少甚至消失。心肌内注射自体CD34 +细胞通过促进血管生成改善AMI患者心肌灌注[j]。51]。同样，来自CD34 +细胞的外泌体(CD34 + -EXo)支持内皮细胞的活力和增殖，并促进基于基质的管形成[106]。Mackie等人．CD34 + -EXo含有高水平的sonic hedgehog (Shh)分子，可改善AMI心脏的功能[52]。

来自MSCs的外泌体

间充质干细胞是有益的细胞，因为它们可以参与受损细胞/组织的再生。来自间充质干细胞的外泌体(MSCs- exo)可以被内皮细胞摄取，从而诱导血管生成。Teng等人．发现在动物梗死心肌模型中注射MSCs-EXo可促进血管生成，增加血管密度[53]。过表达CXCR4的MSCs外泌体在体外激活心肌细胞Akt信号，抑制心肌细胞凋亡，增加VEGF表达和血管形成[j]。54]。在大鼠心肌梗死模型中，这些外泌体通过诱导血管生成、减少梗死面积和增加心脏恢复来支持心脏功能更新[54]。Vrijsen等人利用骨髓源性MSCs的外泌体进行了体外和体内实验，并报道这些外泌体通过ERK/Akt信号传导促进ECs的迁移和管的形成。为了保持一致，他们将外泌体与Matrigel塞混合，然后植入小鼠皮下。结果表明，外泌体混合的基质塞中ECs的迁移和管的形成增加。进一步分析表明，这些外泌体富含细胞外基质金属蛋白酶诱导剂(EMMPRIN)蛋白，该蛋白负责外泌体的血管生成作用[55]。来自脐带间充质干细胞的外泌体已显示出增加内皮细胞的迁移和管的形成，这与内皮细胞中Bcl-2家族的上调有关[56]。Wang及其同事指出，与骨髓和脂肪来源的间充质干细胞外泌体相比，子宫内膜来源的间充质干细胞外泌体更有效地增加了AMI大鼠模型中的微血管密度。这些外泌体含有丰富的miRNA-21，通过紧张素同系物(PTEN)/ Akt通路发挥心脏保护作用[57]。

iPSCs外泌体

近年来，诱导多能干细胞(iPSCs)在组织再生中的应用备受关注。IPSCs是通过将体细胞重编程为具有分化特征的胚胎样多能状态而产生的。iPSCs及其外泌体iPSC-EXo通过诱导ECs迁移和管状形成在心力衰竭治疗中显示出良好的效果。例如，将iPSV-Exo注射到小鼠心脏中，在小鼠模型中，iPSV-Exo增加了心衰梗死区和边缘区毛细血管的再生，修复了心脏组织[58]。ipsc来源的心血管祖细胞外泌体(iPSC-CPC)在体外增强HUVECs的迁移和微管形成。此外，这些外泌体通过改善左心室射血分数和减少左心室容积显著恢复慢性心力衰竭的功能[59]。

不同干细胞外泌体在慢性伤口愈合中的血管生成作用

慢性伤口是指30天内未愈合且发病机制复杂的伤口[60]。主要的原因可能包括压力[61]，创伤[62]、糖尿病性溃疡[63]、动脉硬化[64]、下肢伤口及静脉溃疡[65]，缺血[66]。缺血在伤口的形成和持续中起着关键作用，特别是当它经常发生或与衰老有关时[67]。下面，缺血导致组织发炎，诱导细胞产生吸引炎性免疫细胞的因子[67]。这些伤口会给患者带来情绪压力和身体影响，也会给患者甚至医疗系统带来沉重的负担[68]。慢性伤口愈合中血管生成不足或缺乏的并发症[69]。此外，与急性伤口相关的血管生成不足和不适当可能发展为慢性伤口[70]。各种慢性伤口的治疗方法有所不同，适当的治疗方法应解决减少缺血、细菌负荷、冲洗、清创和增加氧合、温热、水分、细胞增殖和愈合因子等问题。71，72，73]。来自干细胞的外泌体已被证明可以通过增加血管生成来改善慢性伤口。3.）.在本节中，描述了来自不同茎源的外泌体的关键作用。

EPCs外泌体

内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells, EPCs)存在于脐带血、骨髓和外周血中，可参与促进血管生成[74，75]。体内实验表明，EPC-EXo移植可通过正向调节血管内皮细胞功能加速糖尿病大鼠皮肤创面愈合[76]。有证据表明，EPCs外泌体(EPC-EXo)在动物模型中增加血管生成并改善糖尿病皮肤伤口的愈合[77]。此外，体外研究表明，EPC-EXo增强了血管内皮细胞的迁移和增殖速度，增强了VEGF、HIF-1α等血管生成因子的表达[77]。进一步的体外研究表明，这些外泌体上调了ANG-1、e -选择素、eNOS、IL-8、VEGFA、VEGFR-2、HIF- 1a、PDGFA和CXCL16的表达，抑制了PDGFB和MMP-9的表达，最终促进了HMECs的血管生成[qh]78]。在另一项研究中也报道了相同的结果，作者宣称这些外泌体促进了体外和体内糖尿病模型的血管生成。结果显示，在HMECs中，ANG-1、aFGF、IL-8、e -选择素、eNOS、VEGFR-2、VEGFA和CXCL-16的表达增加，而MMP-9的表达减少[79]。然而，外泌体货物能否进入调节基因的内皮细胞尚不清楚。

ADSCs外泌体

来自脂肪组织的干细胞(ADSCs)是再生医学中最有前途的干细胞之一。这些细胞具有自我更新和多向分化的潜能[80]。最近的证据表明，ADSCs可以显著增加慢性伤口的毛细血管密度[81，82]。来自ADSCs的外泌体(ADSC-EXo)在再生过程中表现出与ADSCs相同的作用。例如，Liang等人．ADSC-EXo在体外和体内均能诱导血管生成。他们发现，这些外泌体将miRNA-125a传递到内皮细胞，内皮细胞调节促血管生成基因，如Flk1和Ang1以及抗血管生成基因TSP1、Vash1和DLL4，从而促进伤口愈合[83]。此外，来自缺氧处理的ADSCs的外泌体可以通过PKA信号通路增加ECs的小管生成和血管生成。这些外泌体可上调Flk1、Angpt1、VEGF等促血管生成基因，下调Vash1等抗血管生成基因[83]。这些结果可用于缺血性疾病的治疗。

来自MSCs的外泌体

越来越多的研究表明，从间充质干细胞中提取的旁分泌因子可以通过激活内皮细胞来诱导伤口血管生成[84，85]。外泌体是一种重要的间充质干细胞旁分泌因子，是一种有前途的基于间充质干细胞的治疗方法。例如，Shabbir等人．MSCs-EXo可以被HUVECs摄取，随后促进体外血管生成[86]。进一步研究表明，MSC-EXo通过调控STAT3、AKT、ERK等不同信号通路诱导内皮细胞血管生成。在下游，这些通路可能上调bFGF、VEGF和TGF-β的表达，从而促进内皮血管生成[86]。胡等人．报道脐带间充质干细胞外泌体在体外和小鼠皮肤创伤模型中促进了人乳腺上皮细胞(HMECs)的血管生成[87]。此外，他们发现外泌体miRNA-21-3p调节ECs内的PI3K/Akt和ERK1/2信号，因此增加血管生成。Zhang等人也报道了类似的结果．他们宣布来自脐带间质干细胞的外泌体在体外诱导EA.hy926细胞的血管生成，此外，他们还表明这些外泌体将Wnt4转运到靶细胞并促进烧伤创面模型的伤口愈合[88]。Wnt4可以激活内皮细胞中的β-catenin并发挥血管生成作用。MSCs-EXo可将Wnt3a导入真皮成纤维细胞，促进体外增殖、迁移和血管生成[89]。来自胎盘间充质干细胞的外泌体在体外和体内缺血损伤模型中可促进hmec血管生成[90]。

iPSCs外泌体

iPSCs-EXo已被证明可显著增加糖尿病小鼠全层切除皮肤伤口的血管[91]。此外，iPSCs-EXo在体外还能呈剂量依赖性地促进HUVECs和成纤维细胞的增殖、迁移和小管形成。成纤维细胞中I型、III型胶原的表达和分泌增加。这些外泌体增加了大鼠皮肤全层缺损模型中血管的再生[79]。这些结果表明iPSCs-EXo可以促进皮肤伤口愈合，然而，这些数据是不充分的，潜在的机制还没有明显阐明。

不同干细胞外泌体在PAD中的血管生成作用

外周动脉疾病(PAD)是一种循环系统的病理状态，其中动脉收紧减少了流向身体四肢的血液[92]。在发生外周动脉疾病之前，腿部或手臂经常面临供血不足以满足需求。这可能导致跛行症状，影响生活质量和社会经济问题的负担[93]。PAD也可能是动脉中脂肪质堆积的一种迹象，即所谓的动脉粥样硬化。相应地，动脉粥样硬化会使动脉变细，减少腿部(有时是手臂)的血液供应[92]。干细胞领域的最新进展使人们对其外泌体在PAD中诱导血管生成的应用重新产生了兴趣。例如，研究证明ipsc来源的MSCs外泌体(iMSCs-EXo)在注射到小鼠缺血肢体模型后支持血管生成[94(表。1;无花果。3.）.从骨髓间充质干细胞中分离的ev可促进体内缺血肢体血管的形成。这些内皮细胞富含VEGF蛋白和miRNA-210-3p，上调血管生成基因如VEGFR1和VEGFR2在内皮细胞中的表达[95，96]。Du等人．用一氧化氮释放聚合物增强外泌体的血管生成潜能。他们用这种聚合物共同培养间充质干细胞并收获外泌体。与此同时，这些外泌体在体外HUVECs和小鼠后肢缺血模型中促进血管生成[97]。分子分析表明，iMSCs-EXo中高水平的VEGF和miRNA-126货是促进血管生成的原因[97]。此外，CD34 +细胞释放外泌体，将miRNA-126-3p转移到靶细胞中修复缺血后肢[98]。MiR-126-3p可以靶向SPRED1的表达，参与血管生成通路相关基因的上调，从而促进血管生成[98]。

不同干细胞外泌体在中风中的血管生成作用

中风发生时，大脑的一部分血液被破坏或减少，剥夺了脑细胞接受氧气和营养，然后脑细胞开始迅速死亡。99]。中风的特点是脑缺血和出血性损伤，大多数中风(87%)为缺血性中风[One hundred.]。缺血导致神经组织变性和坏死，从而导致缺血核心区永久性丧失[101]。鹳的治疗方法包括使用血管内取栓和组织纤溶酶原激活剂溶栓。然而，这些方法是有时间限制的，应该在几个小时内完成[102]。此外，在接受手术溶栓治疗后，神经功能障碍可能仍然存在。在这方面，外泌体作为再生剂已经在临床前实验中作为替代/补充疗法出现[103]。MSCs-EXo在改善鹳的不良反应中发挥重要作用[j]19，104(图。3.）.例如，Xin等人．设计大脑中动脉闭塞大鼠作为鹳模型，发现骨髓msc - exo促进ECs增殖，显著增加毛细血管网络[104]。Yang等．在体外和体内模型上检测ADSCs-EXo的治疗功能。他们发现这些外泌体将miRNA-181b-5p转移到缺氧条件下培养的脑微血管内皮细胞(BMECs) [105和增加的小管形成。进一步分析证实，该miRNA上调bmec中HIF-1α和VEGF，下调瞬时受体电位美拉抑素7 (TRPM7)的表达。临床试验编号NCT03384433已记录在ClinicalTrials.gov数据库(https://www.clinicaltrials.gov)，旨在探讨同种异体间充质干细胞- exo对急性缺血性脑卒中患者的治疗效果。这些研究提示外泌体可能为脑卒中治疗提供一种新的治疗态度。

机遇与局限

关于外泌体已经发表了大量的文献。这些研究表明外泌体是治疗缺血性疾病的有利机会，因为它们促进血管生成。特别是，干细胞外泌体可以促进参与血管生成的细胞的增殖、迁移和血管生成。外泌体在缺血性疾病中的应用具有许多优点。例如，来自干细胞的外泌体含有促血管生成因子或/和血管生成相关的调节因子，如信号分子和mirna，可以直接传递到细胞中，促进血管生成[95，106]。此外，科学家还可以操纵外泌体货物作为平台，通过工程或预处理亲代细胞等不同方式将生物分子输送到靶细胞[107]。这些外泌体被称为人工外泌体或选择性外泌体，具有针对不同疾病的针对性应用[107]。外泌体的另一个优点是其生物学性质使其成为生物成分和药物的天然纳米载体[108]。因为它们含有包裹生物材料的脂质双分子层;它们不仅保护货物免受酶降解，而且还被动地和特异性地将它们运送到目标细胞中。此外，外泌体可用于个性化医疗[109，110]。在这方面，外泌体可以从自体干细胞中产生，甚至可以从经过基因编辑或装载操纵过程的iPSCs中产生。这一过程对缺血性疾病的治疗有很大的希望。此外，似乎外泌体，特别是来自MSCs的外泌体是安全且非致瘤性的，即使同种异体来源也不会对宿主产生免疫原性[111]。尽管有这样的机会，外泌体的分离、定义和应用仍然存在一些限制[112]。尽管对外泌体进行了广泛的研究，然而，研究人员使用不同的方法分离外泌体。外泌体分离方法似乎会影响实验结果和结果。另一个问题是外泌体的定义。如前所述，ISEV在2014年和2018年发布了关于ev的指南，描述了外泌体/ ev的分离、表征和定义[112，113]。一些研究可能不使用ISEV更新的外泌体指南。ev可能在大小上甚至在标记上重叠，这可能会影响结果，因此研究人员可能无意中使用外泌体这个术语。选择一个安全可靠的外泌体来源是研究人员应该注意的另一个问题，即提供与血管生成特性相关的外泌体，同时又是非免疫原性和非致瘤性的。此外，外泌体的给药方式对于获得有希望的结果至关重要。研究人员已经研究了将外泌体输送到靶组织的不同方法[15]。因此，将外泌体移植到靶组织中，由于其半衰期短且被免疫细胞快速清除，可能只代表短期效果[114]。基于水凝胶的外泌体递送可能是将外泌体装载到受损组织中以诱导血管生成的一种有前途的方法[115]。因此，需要探索给药方式的有效性和敏感性，以便将结果适当地转化为临床[116]。另一个问题可能与靶细胞的摄取能力有关。在这方面，似乎增加靶细胞对外泌体的细胞摄取可能会增加血管生成率[117]。因此，这一局限性仍有待进一步研究。需要进一步的数据收集来确定我们如何提高外泌体生物学的知识并将其应用于临床。

结论

这项研究的证据表明，干细胞外泌体具有血管生成潜力，可以改善缺血性疾病，如心肌梗死、慢性伤口和PAD。尽管结果令人鼓舞，但这些研究大多是在临床前进行的，临床试验的结果仍有待于在未来的研究中阐明。基于外泌体的治疗具有优势，然而，与外泌体相关的方法和外泌体生物应用存在一些局限性。需要进一步的实验研究来解决这些限制，因此结果从实验台转移到床上。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可应通讯作者的合理要求向其提供。

缩写

电动汽车:

细胞外囊泡

MSCs-Exo:

间充质干细胞衍生的外泌体

ECs:

内皮细胞

基质金属蛋白酶:

基质金属蛋白酶

ISEV:

国际细胞外囊泡学会

多功能车辆总线:

多泡预示

小姐:

心肌缺血

AMI:

急性心肌梗死

IRI:

缺血再灌注损伤

疾病预防控制中心:

Cardiosphere-derived细胞

CDCs-EXo:

来自cdc的外泌体

HUVECs:

人脐静脉内皮细胞

ESCs:

胚胎干细胞

CD34 +精彩:

CD34+细胞外泌体

嘘:

声波刺猬

MSCs-EXo:

来自MSCs的外泌体

则:

诱导多能干细胞

内皮祖细胞:

内皮祖细胞

EPC-EXo:

EPCs外泌体

ADSCs:

干细胞来源于脂肪组织

DSC-EXo:

ADSCs外泌体

HMECs:

人乳腺上皮细胞

BMECs:

脑微血管内皮细胞

TRPM7:

瞬时受体电位melastatin 7

垫:

晚期外周动脉疾病

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致谢

不适用。

资金

不适用。

作者信息

作者及单位

  1. 乌尔米娅医科大学临床研究所健康的社会决定因素研究中心，乌尔米娅，伊朗

    Majid Babaei

  2. 乌尔米娅医科大学细胞与分子医学研究所实体肿瘤研究中心，伊朗乌尔米娅邮编:1138,57147

    魔法师Rezaie

作者
  1. Majid Babaei
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  2. 魔法师Rezaie
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MB和JR参与了数据收集和稿件的起草和编辑。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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李晓东，李晓东，李晓东，等。干细胞来源外泌体在缺血性疾病中的应用。J翻译医学19， 196(2021)。https://doi.org/10.1186/s12967-021-02863-w

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关键字

  • 液
  • 缺血性疾病
  • 血管生成
  • 细胞外囊泡

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ISSN: 1479 - 5876

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