骨髓间充质干细胞移植治疗脊髓损伤:系统回顾和网络荟萃分析

脊髓损伤(SCI)是一种严重的中枢神经系统创伤性疾病，全球患病率为每百万人236-4187例。本荟萃分析旨在评价间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)治疗脊髓损伤患者的安全性和有效性，以及MSCs的最佳来源和移植方法。检索PubMed、OVID、Cochrane、Web of Science和中国生物医学数据库，检索至2021年4月1日。该研究针对5个终点进行:美国脊髓损伤协会(ASIA)运动和感觉评分、ASIA分级改善、Barthel指数(BI)和不良反应。采用Stata 14.0进行标准meta分析和网络meta分析。荟萃分析包括18项研究，共949例患者。标准荟萃分析显示，与康复相比，MSCs显著改善了ASIA运动评分(P < 0.001)、感觉评分(P < 0.001)、ASIA分级(P < 0.001)和BI (P < 0.001)。此外，在网络meta分析中，与康复相比，自体MSCs显著改善了ASIA运动[MD = 8.01, 95% CI(4.27, 11.76)]、感觉评分[MD = 17.98, 95% CI(10.04, 25.91)]和BI [MD = 7.69, 95% CI(2.10, 13.29)]。同样，与康复相比，鞘内注射MSCs (IT)显著改善了ASIA运动能力[MD = 7.97, 95% CI(4.40, 11.53)]和感觉评分[MD = 19.60, 95% CI(9.74, 29.46)]。然而，与康复相比，只有间充质干细胞的IL与更多的不良反应相关[OR = 17.82, 95% CI(2.48, 128.22)]。 According to the results of SUCRA, both autologous MSCs and IT transplantation approaches most improved the neurological function in SCI patients. Cell transplantation using MSCs is effective in patients with SCI and IT of autologous MSCs may be more beneficial.

脊髓损伤致残率高，常导致截瘫或四肢瘫痪、尿失禁、感觉功能障碍等。全世界脊髓损伤的患病率为每百万人236-4187例[1]，每年新增病例多达77万例[2］．除了个人痛苦之外，由于许多脊髓损伤患者的劳动力损失以及护理人员和家庭所需的更多帮助，社会经济成本也很高[3.］．然而，大量的医疗费用并不能改善患者的预后。脊髓损伤患者的预后仍然很差，死亡率仍然很高，预期寿命明显缩短[4］．因此，有必要制定有效的治疗策略来治疗脊髓损伤患者。

大量基础和临床研究证实，继发性损伤，包括局部血管损伤和缺血、氧化应激、兴奋性毒性和炎症/免疫反应，是进一步损伤SCI的主要原因[5］．炎症反应在脊髓损伤的急性和慢性阶段都起着至关重要的作用。脊髓损伤的最初反应是由常驻的神经胶质细胞，它招募中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，随后逐渐浸润B淋巴细胞、T淋巴细胞和抗原提呈细胞[6］．这些细胞根据损伤背景、损伤持续时间调节炎症发展，并释放多种炎症因子、趋化因子、第二信使和活性氧，导致脊髓损伤中局部炎症微环境失衡[7］．此外，它还通过进一步的炎症，包括脱髓鞘、损伤修复和瘢痕肥大，加重脊髓组织损伤[8］．目前，脊髓损伤的治疗策略多种多样，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗等，但疗效并不显著。

细胞移植治疗是替代受损神经细胞和/或创造有利于修复的环境的一种有前途的治疗策略。各种细胞类型，如神经胶质细胞、神经祖细胞/干细胞和间充质干细胞(MSCs)，都是SCI移植治疗的候选细胞[9］．其中，间充质干细胞通过合成神经营养因子和血管生成因子促进神经元存活和再生，具有较高的生物安全性和免疫调节特性，是最有希望刺激神经再生的细胞类型[10］．MSC移植的有效性和安全性已在多个SCI动物模型中得到证实[10］．meta分析显示MSCs移植可改善脊髓损伤患者的感觉功能;然而，其对运动功能的影响尚不清楚[11］．总的来说，骨髓间充质干细胞应用于脊髓损伤患者的安全性和有效性仍存在争议，特别是在自体和异体骨髓间充质干细胞的选择以及细胞移植方法方面。

因此，我们对最新的证据进行了标准的网络荟萃分析，以评估MSC移植治疗SCI的有效性和安全性，并探索最佳的细胞来源和方法。

本次系统评价和元分析遵循了系统评价和元分析首选报告项目(PRISMA)的指导方针[12］．

搜索策略

在PUBMED、OVID、中国生物医学数据库(CBM)、Web of Science和Cochrane数据库(所有日期均为2021年4月1日)中系统检索合格的研究。手动检索相关综述和meta分析的参考文献。文献检索策略包括MeSH术语和自由词，“脊髓损伤”和“间充质干细胞”(附加文件)1:表S1)。

两位研究员(陈伟灿和白玉燕)独立制定了搜索策略，进行了预审，检查并确定了搜索策略，然后进行正式搜索。如有争议，双方协商一致，如有需要，请第三方(舒林)决定。

研究选择标准

入选标准

(a)本研究纳入了被诊断为脊髓损伤的患者，不分种族、性别、年龄、病程和严重程度。(b)治疗组采用自体或异体间充质干细胞治疗。对照组患者接受康复治疗，不接受干细胞治疗。(c)至少有以下结果指标之一:(1)感觉和运动功能测量:美国脊髓损伤协会(ASIA)评分;(2)生活能力评估量表:Barthel指数(BI);(3)预期或发生意外不良反应和死亡率。(d)研究类型为随机对照试验或其他对照研究。

排除标准

(a)以非人类为对象的研究。(b)研究报告中的数据是相关的，但无法提取。(c)非对照研究，如病例报告、回顾、会议、信函、调查或满意度研究。(d)不符合列入标准。

数据提取和质量评估

两名研究人员(陈伟灿和刘伟峰)独立提取了数据并进行了交叉检查。如有争议，会咨询第三方(和凡和)以达成共识。提取的内容包括:(a)本研究所包含的基本信息，包括第一作者、出版年份;(b)研究特征，包括样本量、患者年龄、ASIA分级、SCI分段、治疗时间、msc相关信息(细胞来源、细胞数量、移植方法、频率)、随访时间;(c)感兴趣的结局指标包括ASIA运动和感觉评分、ASIA等级改善、BI生活能力评分和不良反应发生率;(d)偏倚风险评估的相关要素。

基于cochrane协作工具，由两名综述作者评估纳入试验的方法学质量和偏倚风险，包括七个领域:分配隐藏、随机序列生成、不完整的结果数据、选择性结果报告、参与者和人员的盲化、结果评估的盲化和其他偏倚[13］．

所有网络元分析(nma)和标准元分析均使用STATA 14.0软件(STATA Corporation, Texas)进行。以ASIA运动和感觉评分、ASIA分级改善、BI和不良反应作为结局指标。首先，根据χ分析研究结果之间的异质性²测试，测试水平设置为α = 0.1，并与I结合²定量判断异质性。当我²< 50%， P > 0.1，认为各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行统计分析。如果不是，则使用随机模型。通过亚组分析、敏感性分析或单独的描述性分析来处理明显的临床异质性。

连续变量以均数差(MD)或标准MD (SMD)表示，二项分布以比值比(or)表示，并计算其各自的95%置信区间(95% CI)。对MD、OR和95% ci进行调整后的间接比较，以评估不同干细胞来源和不同干细胞移植方法的疗效和安全性的间接比较[14］．对于SCI患者的ASIA和BI评分以及不良反应发生率，最大的SUCRA评分表明最好的干预措施[15，16］．

包括研究

检索PUBMED、Cochrane、Web of Science、OVID和CBM数据库，分别获得1177、41、2035、485和523项研究。去除重复研究后，保留2976篇研究，等待标题和摘要筛选。随后，142份记录符合初步标准并进行了仔细审查。最后，18项研究[17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34]和949例SCI患者纳入本次荟萃分析(图。1）.

研究特点

18项研究的特点见表1．样本量从20到100不等。15项研究在中国进行[17，18，19，20.，21，22，24，25，26，27，28，29，30.，31，34]在埃及有三个[23，32，33］．在这949例脊髓损伤患者中，541例接受了间充质干细胞治疗，408例康复。SCI课程时间从几小时到几年不等，随访时间从1到18个月不等。11项研究使用自体间充质干细胞[17，19，21，23，24，25，26，27，32，33，34]，其余则使用异基因间充质干细胞[18，20.，22，28，30.，31］．此外，有研究直接比较了自体和异体间充质干细胞治疗[29］．细胞移植方法包括鞘内(IT)、静脉(IV)和病灶内注射(IL)。两项研究被描述为“IT和/或IV”[31，34]，有一项研究没有明确描述细胞移植方法[21］．干细胞移植治疗频率为1 ~ 6次，大多数研究为1 ~ 2次。收集的临床结果包括ASIA运动和感觉评分、BI和不良反应发生率。

方法学质量和偏倚风险

我们使用标准的Cochrane协作工具评估纳入研究的偏倚风险，每个试验的方法学质量结果如图所示。2．10项研究报告了随机序列的生成，而一项研究根据患者的病情确定了治疗方法，而其他7项研究没有提及选择的理由。没有研究报告使用分配隐藏。此外，四项研究有结果盲化细节，一项研究没有结果盲化，其他研究没有结果盲化。大多数研究没有缺失数据，只有两项研究存在缺失数据，但研究报告了缺失数据的原因。没有一项研究选择性地报告了结果或其他偏差。总的来说，纳入研究的方法学质量是可以接受的。

标准的荟萃分析

亚洲运动和感觉评分

包括19项研究在内的13篇文章在不同的随访时间报告了两个不同组的ASIA运动和感觉评分。由于整体异质性较大(ASIA motor score: I²= 75.6%， p < 0.001;亚洲感官评分:I²= 60.6%， P < 0.001)，根据随访时间(3个月、6个月、12个月)又分为3个亚组。我的²均小于50%，异质性低(图2)。3.a, b)，因此采用固定效应模型对ASIA运动和感觉评分进行meta分析。分析结果显示，与康复治疗相比，MSC移植提高了SCI患者的ASIA运动和感觉评分[ASIA运动评分:12个月:SMD = 2.04, 95% CI (1.62, 2.45)， P < 0.001;6个月:SMD = 0.54, 95% CI (0.37, 0.72), P < 0.001;3个月:SMD = 0.26, 95% CI (0.07, 0.46), P < 0.01,无花果。3.一个;ASIA感觉评分:12个月:SMD = 1.74, 95% CI (1.34, 2.13)， P < 0.001;6个月:SMD = 0.56, 95% CI (0.38, 0.74), P < 0.001;3个月:SMD = 0.45, 95% CI (0.25, 0.65), P < 0.001,无花果。3.b]。在排除敏感性分析中纳入的研究后，合并结果没有显著变化，表明结果是稳健的(附加文件1:图S1)。

亚洲等级提升

6篇文章包括9篇研究报告了不同ASIA分级(A级或B/C/D级)的SCI患者在MSCs治疗后的改善。由于纳入研究的总体异质性不显著(I²= 0.0%， P = 0.849)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，与对照组相比，治疗组ASIA分级a、分级B/C/D均有明显改善[ASIA a: RR = 5.41, 95% CI (2.16, 13.56)， P < 0.001;亚洲B / C / D: RR = 2.63, 95%可信区间(1.52,4.56),P < 0.05无花果。3.c)。

Barthel指数

其中6项研究报告了BI。在进行敏感性分析后，一项研究对整体效应量的影响更大[24]，因此被排除在BI元分析之外(附加文件1:图S1)。其余5项研究的总体异质性较低(I²< 30%， P = 0.45)，因此BI的meta分析采用固定效应模型。结果显示MSCs移植增加BI [SMD = 0.52, 95% CI (0.25, 0.78)， P < 0.001，图。3.D .与康复相比。根据随访时间分为3个月和6个月两组。我的²均小于50%，表明异质性较低(图2)。3.d).采用固定效应模型的meta分析证实，在BI的改善方面，MSC移植优于康复[6个月:SMD = 0.41, 95% CI (0.08, 0.74)， P < 0.05;3个月:SMD = 0.71, 95% CI (0.26, 1.15), P < 0.005,无花果。3.d]。

的不利影响

13项研究报告了治疗和随访期间的并发症，所有研究均未报告严重并发症、肿瘤或异常组织增生。常见的不良反应包括发热、头痛、背痛和麻木。这些症状可自行缓解或对症治疗后缓解。经敏感性分析排除1项试验后，meta分析结果显示间充质干细胞移植患者不良反应大于对照组[OR = 14.35, 95% CI (4.28, 48.07)， P < 0.001，图。3.e)。

不同细胞来源的比较

网络图

我们为四个主要结果建立了四个网络。每个网络图涉及不同来源的间充质干细胞。对比总结的网络图如图所示。4模拟。

亚洲运动和感觉评分

一项研究的结果测量没有提及ASIA运动和感觉评分，因此被排除在外[33］．其中一项研究是三组研究[27]，而另一组被分为两个亚组[23];因此，包括19个两两比较。NMAs结果显示，与康复治疗相比，自体间充质干细胞治疗的ASIA运动评分[MD = 8.01, 95% CI(4.27, 11.76)]和感觉评分[MD = 17.98, 95% CI(10.04, 25.91)]明显改善。然而，在其他比较中未观察到显著差异(图。4e、f)。

Barthel指数

7项合格研究的结果测量包括BI。NMAs显示，与康复治疗相比，自体间充质干细胞移植可显著改善SCI患者的BI [MD = 7.69, 95% CI(2.10, 13.29)]。相比之下，在其他比较中未观察到显著差异(图。4g)。

不良反应

根据敏感性分析剔除一项具有显著异质性的研究后[18]，共12项纳入的研究报告了不良反应。NMAs结果显示自体骨髓间充质干细胞移植与异体骨髓间充质干细胞移植不良反应无明显差异;然而，与康复治疗相比，自体和异体间充质干细胞均有更多不良反应[OR = 11.54, 95% CI (2.63, 50.58);OR = 22.57, 95% CI(2.71, 188.16)，图4h]。

排名概率

不同来源的间充质干细胞排名见表2．ASIA运动、感觉评分和BI评分由高到低依次为自体MSCs(95.4%、97.8%、92.4%)、异基因MSCs(50.4%、46.9%、52.6%)和康复(4.3%、5.3%、5.0%);不良反应由高到低依次为:康复(99.9%)、自体MSCs(34.4%)、异基因MSCs治疗(15.7%)。根据SUCRA曲线构建SUCRA排序图(图2)。4我)。

不同移植方式的比较

网络图

我们生成了四张包含四种结果测量的网络图。每个网络图都有不同的干细胞移植方法，即Re、IT、IL和IV5(a - d)提供了一个概要网络图供比较。

亚洲运动和感觉评分

两项研究被描述为“IT和/或IV”[31，34］．一项研究没有明确定义干细胞移植的方法[21]，另一项研究排除了ASIA运动和感觉评分作为结果衡量指标[27］．其中一项研究是三组研究[23]，另一组被分为两个亚组，因此包含16对比较。NMAs显示三种细胞移植方法的ASIA运动和感觉评分无显著差异，如图所示。5e, f.与康复相比，仅IT改善了ASIA运动[MD = 7.97, 95% CI(4.40, 11.53)，图。5e]和感觉评分[MD = 19.60, 95% CI(9.74, 29.46)，图。5f]。

Barthel指数

符合标准的四项研究将BI作为结果测量。结果显示，四种干预方法的两两比较无显著性差异(图;5g)。

不良反应

敏感性分析排除了一项具有相当异质性的试验[18]，共有9项纳入不同干细胞移植方法研究的试验报告了不良反应。NMAs结果显示不同移植方式间充质干细胞不良反应无明显差异。然而，与康复相比，只有间充质干细胞的IL与更多的不良反应相关[OR = 17.82, 95% CI (2.48, 128.22);无花果。5h]。

排名概率

不同干细胞移植方法的排名见表2．ASIA运动感觉评分由高到低依次为IT(85.5%、91.2%)、IV(68.4%、52.9%)、IL(38.3%、42.3%)、康复(7.8%、13.6%);BI从高到低依次为:IV(75.5%)、IT(61.4%)、IL(44.0%)、康复治疗(19.1%);轻度不良反应由高到低依次为:康复(91.4%)、IT(46.7%)、IV(42.3%)、IL(19.7%)。根据SUCRA曲线建立SUCRA排序图(图2)。5我)。

不一致的分析

不一致是指直接证据与间接证据之间的差异，影响着NMAs的真实性。我们使用95% CI的相对优势比(ROR)来计算直接证据和间接证据之间的绝对差异。如果ROR接近1，或95% CI包含0，则直接证据和间接证据的效应估计是一致的。BI和不良反应结局指标未形成闭环;因此，没有进行不一致性分析。然而，在比较来自不同细胞来源和移植方法的ASIA运动和感觉评分的闭环中，没有观察到显著的不一致性，这表明一致性模型的结论是稳健的(附加文件1:图S2)。

发表偏倚和敏感性分析

由于纳入BI结果测量的研究较少，因此无法探讨发表偏倚。其他nma中所有结果调整的漏斗图在附加文件中给出1:图S3。漏斗图显示这些结果并不完全对称，可能是由于样本量小或发表偏倚。尽管如此，敏感性分析证实没有高偏倚风险的试验(附加文件)1:图S1)。

本研究探讨骨髓间充质干细胞移植治疗脊髓损伤的有效性和安全性。我们的研究证实，与康复治疗相比，间充质干细胞移植显著改善神经功能，包括ASIA运动、感觉、ASIA分级改善和BI。然而，接受间充质干细胞移植的患者会出现一些轻微和暂时的副作用。

为了比较MSCs的不同细胞来源和移植方法，在meta分析中使用nma来比较间接证据。我们发现所有自体间充质干细胞移植在亚洲运动、感觉和BI中比康复更有效。与标准荟萃分析一致，自体和异基因MSCs移植患者都有一些可逆性不良反应。在有效性和安全性排序概率上，自体MSCs移植优于异体MSCs移植。

此外，与康复相比，仅IT移植MSCs可显著改善ASIA运动和感觉评分。然而，il移植骨髓间充质干细胞的毒性高于康复治疗。在ASIA运动、感觉和安全性评价中，IT移植干细胞排名第一，其次是IV和IL。而在BI中，IV移植干细胞排名第一，其次是IT和IL。

在临床前研究中，骨髓间充质干细胞移植在治疗脊髓损伤方面具有多种优势。MSCs外泌体对宿主微环境发挥免疫调节、抗炎、神经营养/神经保护和血管生成作用[35］．间充质干细胞不仅通过抑制T细胞的激活、增殖和分化发挥免疫调节作用[36]，还可通过分泌多种可溶性因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-β1、白细胞介素(IL)-10、IL-27和神经营养因子3 (NT-3)等，发挥抗炎作用[37］．此外，作为一种神经保护作用，MSCs分泌多种神经营养因子，如脑源性生长因子(BDNF)、胶质源性生长因子(GDNF)、神经生长因子(NGF)、NT-1、NT-3和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) [10，35］．值得注意的是，一些研究表明MSCs可以存活并分化为不同的细胞类型，包括神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞[38］．

骨髓间充质干细胞可从自体骨髓、脂肪组织和异基因脐带中收集[39］．长期以来，间充质干细胞被报道为低免疫原性或免疫特权性[40］．然而，最近的研究描述了异基因间充质干细胞的抗体产生和免疫排斥反应，这表明间充质干细胞可能不是免疫特权的[41］．虽然尚不清楚骨髓间充质干细胞排斥反应是否会影响异体骨髓间充质干细胞治疗的疗效，但保护骨髓间充质干细胞免受免疫应答的影响并延长其在体内的持久性可以改善临床结果并防止对供体抗原的敏感性[42］．事实上，我们的nma表明，自体骨髓间充质干细胞在疗效和安全性方面优于异体骨髓间充质干细胞。因此，自体MSCs可能是治疗SCI最合适的细胞来源。然而，这一结论来自间接比较结果。为了排除移植细胞体积、频率、持续时间和SCI严重程度的影响，需要进一步设计良好和高质量的临床随机对照试验。

骨髓间充质干细胞通过IT、IL和IV途径移植到脊髓损伤患者体内。然而，不同的移植方式可能是影响MSCs疗效的原因之一。在动物实验中，干细胞不能显著改善神经功能[43]，因为干细胞的IL可能导致脊髓继发性损伤。我们的NMAs也证实，在SCI患者中，与康复治疗相比，MSCs IL移植的不良反应显著增加。对于IV，移植的间充质干细胞在病灶的趋化因子作用下通过脑脊髓屏障迁移至脊髓[35］．然而，通过静脉移植的细胞大多被困在肺部，只有一小部分移植细胞迁移到病变部位，这大大降低了干细胞的定植率[39］．此外，Shin等人认为将干细胞直接注射到脑脊液中可能是脊髓损伤中最安全、最有效的细胞移植方法[44］．与SUCRA曲线一致，我们的结果显示，在脊髓损伤治疗中，IT移植MSCs在ASIA运动、感觉评分和不良反应发生率方面优于IL和IV移植。因此，IT可能是一种适合移植的方法。但是，未来有必要对不同MSCs移植途径治疗SCI的疗效进行比较研究，以阐明最优的干细胞移植方法。

关于骨髓间充质干细胞治疗SCI的疗效和安全性，前期meta分析结果与本研究相似[11］．然而，尚不清楚这些间充质干细胞是来自自体还是异体来源，以及不同细胞移植方法的影响。相比之下，我们的研究有以下优点:首先，我们将ASIA运动和感觉评分作为连续变量来排除分组误差。其次，明确了细胞来源和移植方法。最后，我们采用NMAs对无法直接比较的各种细胞来源的亚组进行排序，并通过间接比较研究最佳的细胞移植方式。

然而，这项研究有一些局限性。(a)疗效评价指标不够全面。由于大多数纳入的研究没有报告尿动力学和肌张力测量，因此仅使用ASIA和BI评分作为效果测量。(b)纳入的研究质量参差不齐，许多试验没有清楚地描述随机化设计，是否使用分配隐藏和盲法，因此可能高估了MSCs移植治疗SCI的疗效。(c)原有研究数据有限，无法从大小、移植时间、SCI分级、病程等方面分析不同间充质干细胞的治疗效果。(d)虽然自体间充质干细胞和IT被nma认为是合适的细胞来源和移植方法，但两者之间直接比较的研究数量很少。因此，虽然本荟萃分析的结果是稳健的，但由于数据有限，在解释结果时应谨慎。

在SCI中，骨髓间充质干细胞移植产生比康复更好的结果，包括运动、感觉和生活质量的改善。对于间接的头对头比较，在比较不同的细胞来源和移植方法时，没有显著差异。然而，自体间充质干细胞IT移植治疗脊髓损伤可能是更好的选择。然而，还需要进一步的临床试验来证实这些干预措施的有效性和安全性。

用于支持本研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

一个也没有。

本工作由泉州市科技计划项目[2017Z014]资助。

作者及隶属关系

1. 福建医科大学第二附属医院麻醉科，泉州，中国

   陈伟灿，刘伟峰，白玉燕，周莹莹，张燕，王聪梅，林树，何何凡

2. 福建医科大学第二附属医院神经代谢研究中心，泉州，中国

   蜀林

3. 澳大利亚新南威尔士州悉尼加文医学研究所糖尿病和代谢科

   蜀林

贡献

WC设计项目和第一个假设，HH和WC进行系统搜索，查阅文献，提取数据，WC分析数据并撰写论文初稿。SL参与了文章的修改。所有作者审阅并批准了最终的文章证明，以便提交。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到蜀林或何帆他．

伦理批准并同意参与

不适用。

出版同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明，这篇论文的发表不存在利益冲突。

出版商的注意

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