摘要
1型糖尿病影响着全球数百万人，需要仔细管理，以避免严重的长期并发症，包括心脏和肾脏疾病、中风和失明。1型糖尿病患者群体是高度异质性的，个体表现为不同阶段和严重程度的疾病，由不同的病因引起，并覆盖不同的遗传背景。目前，1型糖尿病的“一刀切”治疗是外源性胰岛素替代疗法，但这种方法在许多个体中未能达到最佳的血糖控制。随着我们对早期糖尿病发展、糖尿病分层和遗传学作用的理解的进步，1型糖尿病是个性化医疗方法的一个很有希望的候选者，其目标是“在正确的时间，对正确的患者应用正确的治疗”。以1型糖尿病为例，目前人们正致力于糖尿病发展的风险分层，以实现临床前检测，并应用基因治疗等治疗方法，以防止部分患者的胰腺破坏。除此之外，干细胞疗法的突破为某些个体的胰腺组织再生带来了巨大的希望。在这里，我们回顾了最近在1型糖尿病个性化医疗领域的举措，包括干细胞和基因治疗疾病的最新发现，以及在实现所有1型糖尿病患者个性化医疗梦想之前必须克服的障碍。
介绍
1型糖尿病(T1D)是一种可能危及生命的多因素自身免疫性疾病，其特征是t细胞介导的胰腺β细胞破坏，导致胰岛素合成和分泌不足[1]。自20世纪50年代以来，T1D的发病率在全球范围内呈上升趋势，在过去三十年中平均每年增加3-4% [2]。特别是，儿童T1D的发病率正在上升，在以前发病率较低的人群中增长最快[3.，4，5]，并且因民族和种族而异[4]。
这种令人担忧的T1D发病率的增长推动了协调一致的研究努力，以更好地了解该疾病的潜在危险因素、病因和病理。
T1D在很大程度上具有遗传因素，双胞胎一致性率高达70% [6]和8-10%的兄弟姐妹风险[7]。大部分的风险可以通过6p21染色体上涉及HLA区域的几个但强烈相关的基因座的差异来解释，这些基因座占家族性T1D的约50% [qh]8，9]。全基因组关联(GWAS)和候选基因关联研究已经产生了大量的证据，并为HLA区域外的其他基因和位点保护或赋予T1D风险提供了令人信服的支持。8，10]。包含胰岛素基因(INS)占T1D遗传易感性的10% [8，11]、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4基因[12]，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型(PTPN22)［8，13]，解旋酶C结构域1 (IFIH1)基因[14]和白细胞介素-2受体α链(IL2RA) ［11]。如果可以分配T1D的大部分遗传风险，这种巨大的遗传可遗传性就产生了有效的诊断歧视能力[15，16]。
前瞻性出生队列研究有助于确定胰岛自身免疫(IA)的潜在触发因素和进展为T1D的自然史[17，18，19，20.]。候选触发因素，如感染[21]，早期饮食[22]，维生素D水平[23]、肠道菌群组成[24]，接种疫苗[25]、污染物及毒素[26]和地理差异[27]当与遗传易感性结合时[28]和特定的表观遗传修饰[29，30.，31]，完美风暴发生，胰腺β细胞的自身免疫破坏开始(图2)。1)。这些触发因素需要在设计良好的研究中进行前瞻性记录，而不是在几年后诊断为T1D时进行回顾性回忆。
环境因素与胰岛自身免疫(IA)的启动或保护和T1D进展相关。经(Craig et al. 2019)许可采用
导致T1D发展和表达的多种因素支持了该疾病的临床异质性。影响T1D风险并导致疾病发展的基因多态性和环境触发因素组合非常高[32]。到目前为止，这种异质性尚未得到考虑，几乎所有T1D患者都采用常规血糖监测联合外源性胰岛素替代的标准方法进行治疗。然而，全球与T1D及其并发症相关的社会和医疗成本不断上升，促使人们优先考虑更有针对性的治疗方法[33，34，35]。现在越来越多的人认识到，有机会识别处于不同阶段或具有不同早期疾病驱动因素的特定患者亚群，并预防甚至逆转其新出现的T1D:这就是个性化医疗的概念。个性化医疗的特点是“在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗”;作为一个想法，它并不新鲜，但直到最近才有科学和临床研究为我们提供了必要的信息和手段，将其应用于T1D的新治疗策略。
在这篇综述中，我们汇集了在不同患者群体中支持T1D异质性的因素的最新知识，以及如何利用这些差异来设计个性化的医学方法来诊断、预防和治疗这种疾病。我们将讨论针对特定T1D患者群体的基因治疗和干细胞治疗的最新进展，并将强调如果要实现所有T1D患者个性化医疗的进一步进展，必须克服的关键障碍。
T1D的个性化诊断
尽管所有显性T1D患者都表现出胰腺破坏和随后的血糖水平失调，但并非所有病例都是由相同的因素或沿着相同的时间线驱动的。许多患者有时会经历一个延长的临床沉默期，在这个阶段，可能有可能干预和预防甚至逆转疾病的进程。这些知识导致了T1D分期分类系统的发展。即使T1D在临床上是明显的，我们现在也开始认识到并非所有病例都是相同的，特定亚型的疾病将受益于不同的治疗策略。我们将在下面的领域中讨论这两个重要的进展。
T1D分期分类系统
通过剖析T1D的人群和个体风险因素，我们现在知道这种疾病存在于整个发育谱系中，可以分为不同的阶段，并且可以相当准确地预测个体发展为临床症状状态的可能性。
建议所有病例都从一段“潜伏期”开始，在此期间，暴露于已定义和未定义的驱动因素为β细胞自身免疫的出现创造了条件。当ß-细胞自身免疫过程开始时，向临床T1D的发展可分为三个不同的主要阶段:(I)无症状ß-细胞自身免疫，其定义为存在≥2种自身抗体，如GAD65 (GADA)、锌转运蛋白8 (ZnT8A)、胰岛素(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素瘤相关蛋白(IA-2A和IA-2β)，血糖正常;(II)无症状ß-细胞自身免疫，以存在≥2种自身抗体为特征，但伴有血糖异常，表明ß-细胞功能受损;(III)由血糖异常症状所识别的症状性T1D，包括多尿或糖尿病酮症酸中毒(DKA)(图2)。2)。从出现自身免疫到血糖异常，再到明显的糖尿病，这些事件的顺序是沿着这一可预测的过程发生的，但每个阶段的长度在不同的个体之间可能有很大差异[36，37，38]。
改编自同一出版物，除[36©2015美国糖尿病协会
1型糖尿病的发展和分期。T1D的特征是随着时间的推移β细胞功能逐渐丧失(黑色虚线)。随着疾病的进展，β细胞功能下降到维持血糖控制所需的阈值以下，需要胰岛素替代治疗。遗传和环境风险都包括在疾病的病因中。在第1期，β细胞自身抗体持续存在，但血糖仍然正常，没有临床症状。在整个第2期，β细胞自身抗体的数量可诱导血糖异常，但仍无糖尿病症状。在第3期，β细胞自身抗体占主导地位，并出现明显的糖尿病症状。白框中是生物标志物的类别，可用于改进分期范例，改善预后预测，或在给定的疾病阶段内对个体进行分组[38]。这些生物标志物的具体情况在与相关阶段相关的文本中讨论。T1D发病分期由Insel等人提出。36这个数字的解释是
有几个有价值的临床结果监测儿童在前瞻性纵向自然历史研究，如。值得注意的是，这些儿童在临床诊断阶段及其后不久有更好的代谢指标，使疾病管理相对容易，减少低血糖事件并延缓相关长期并发症的进展。在诊断出有症状的T1D后开始严格的糖尿病管理增加了蜜月期的机会[39]，帮助患者保持更大的c肽范围[40，41]，降低死亡率[42这表明早期治疗的患者将有更好的长期预后。此外，DAISY(年轻糖尿病自身免疫研究)队列的遗传风险儿童具有较低的HbA1 c水平维持在正常范围内，这个数字远低于平均HbA卡1 c社区中T1D儿童的水平[43，44]。此外，只有3%的DAISY儿童因诊断为T1D而住院，而社区中匹配儿童的这一比例为44% [44]。在青年糖尿病研究的参与者中，约30%的人检测到DKA水平[45]，而在德国BABYDIAB和慕尼黑家庭研究之后，同样的标记物在胰岛自身抗体筛查阳性的儿童中发现的患病率较低[46]。
参与皮肤上皮内糖尿病预测(DiPiS)研究的儿童HbA降低1 c诊断后长达24个月，每日胰岛素剂量要求相似[47]。
可预测的T1D从早期自身免疫阶段到出现症状性临床疾病前的血糖异常的进展，可以简化使用中间终点的可靠临床试验的设计，与使用T1D作为终点的试验相比，中间终点的样本量需要小50%左右。在TrialNet自然历史研究中，分析了T1D患者亲属中与HbA升高有关的糖尿病相关自身抗体1 c,口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后c肽下降作为T1D进展的中间标志物[48]。此外，TrialNet CTLA4-Ig (abatacept)正在进行的试验旨在测试abatacept干预是否可以预防或延迟T1D患者高危亲属的异常糖耐量(AGT)的发展[49]。结合固定因素和可变因素(遗传、免疫和代谢标志物)进行新生儿筛查，改善疾病进展预测，预防DKA，增强个性化风险预测，更好地选择T1D预防试验[qh]50，51]。利用这种分期系统的关键好处是有助于开发创新的、针对分期的诊断和预测性生物标志物，支持临床试验的设计，利用现有的风险资料和个体症状前分类来设计针对疾病每个阶段的治疗方法，并最终实现个性化医学方法的实践，以避免症状性T1D。未来的研究将需要确定阶段之间过渡的主要驱动因素，以确定新的治疗靶点，以防止高危人群中T1D的出现。
症状性T1D的诊断亚组
T1D的诊断历来是在检测血糖失调的基础上进行的;然而，这导致具有不同潜在病理的患者被分组并一起治疗。通过抗胰岛自身抗体(可能识别胰岛素、谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、锌转运蛋白亚型8 (ZnT8)或胰岛细胞抗原(ICA512)存在β细胞破坏的证据，以及检测到初始自身抗体的年龄，是表征T1D“经典”病因亚型的重要因素。然而，不太常见的情况是，低血糖可能是由散发性基因的功能丧失或重新突变引起的，从而导致单基因糖尿病，占儿童和成人糖尿病病例的3% [52]。据报道，编码atp敏感钾通道亚基Kir6.2的基因杂合激活除了在一些受影响的个体中引起一些神经异常外，还会引起永久性新生儿糖尿病。区分单基因糖尿病和T1D对于准确诊断至关重要，应用正确的治疗方法“如Kir6.2突变的磺脲类药物”，并在未来将这些患者分层为最有可能从针对突变的基因治疗中获益的群体。
基因组风险评分(GRS)的引入有助于提高经典T1D与单基因T1D的正确诊断，该评分基于个体对多个(10-40)T1D风险变体的拥有来评估个体患T1D的风险[53，54]。与单基因糖尿病患者相比，GRS还能有效地识别出那些表现出更多自身免疫和更少综合征特征的早发性或临床前T1D患者[55]。T1D-GRS的敏感性和特异性超过80% [55]，但当GRS与现有的临床数据和自身抗体结果相结合时，这个数字可能会合理地增加。因此，将T1D- grs纳入旨在干预上述症状前T1D阶段的策略(图2)。1, (31，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79])很可能在针对突变纠正或预防显性自身免疫的个性化糖尿病预防治疗的发展中被证明是有效的。
有些令人惊讶的是，T1D和2型糖尿病(T2D)通常是根据表现出血糖失调的人是年轻且体重正常(T1D典型)，还是老年人肥胖(T2D典型)来区分的。然而，这两种表现有不同的原因和用药要求[80]。2017年的研究发现，大约40%的30岁以后患T1D的人最初被诊断为T2D并接受了治疗[81]。鉴于胰岛素缺乏状态可能危及生命的性质[81，82，这些发现呼吁增加使用自身抗体检测来区分T1D和T2D，并广泛认识到仅凭临床特征不能可靠地区分这两种情况。
目前，经济实惠的高通量基因组和分子深层表型技术的进步推动了“下一代流行病学”的兴起，比以前更有系统的关注。特别是，深度表型分析可以被描述为对表型数据进行精确和广泛的分析，以帮助识别有助于预测、预防和疾病监测的疾病生物标志物[83]。最近，一项综合多组学方法被用于研究年幼儿童(TEDDY)糖尿病的环境决定因素，这是一项通过跟踪高遗传风险儿童来研究T1D的前瞻性纵向出生队列[84]。该分析确定了一个多组学特征，能够预测一年内血清转化前的IA，此外，在IA进展之前检测到的脂质代谢缺陷、营养吸收问题和活性氧(ROS)。
综上所述，在症状前阶段识别T1D高危遗传群体，结合自身抗体检测、GRS和分子深度表型分析，利用先进的综合数据分析，可以支持T1D在症状和症状前患者的早期诊断和治疗方法的发展。这一策略可能成为未来准确的“个性化诊断”的支柱。了解T1D家族中这些不同患者群体的遗传病因学和特定病理生理学对于未来个性化治疗的基本原理设计和应用是必要的。
T1D的个性化治疗
在认识到T1D需要个性化诊断方面取得的进展伴随着对个性化治疗的大量研究工作。在1921年胰岛素被发现之前，T1D患者在发病后能存活1 - 2年以上是一件值得注意的事情:胰岛素替代是20世纪最大的医学突破之一，至今仍是绝大多数T1D患者的主要治疗方法。也就是说，改善胰岛素介导的血糖控制的创新方法对患者来说越来越容易获得，而组织移植、基因改造和干细胞疗法在临床前模型和特定亚组患者的人体试验中显示出希望。在本节中，我们将讨论T1D治疗的“新旧”，并朝着个性化的方向发展，以提高治疗效果。
胰岛素和联合药物治疗
到目前为止，最常见的T1D治疗方法是手动检测血糖水平，然后皮下注射胰岛素，全天重复。胰岛素泵可代替传统的注射[85];它们的优点是能够持续地皮下注入少量胰岛素，帮助那些难以控制血糖水平的患者更好地治疗他们的疾病。当与连续血糖监测(CGM)技术结合使用时尤其如此，该技术已被证明可以改善血糖控制，从而降低糖尿病并发症的长期风险[86，87]。
人工胰腺的出现将CGM与持续胰岛素输注的结合提升到了一个新的水平。通过控制算法将CGM与植入式胰岛素泵耦合，T1D患者可以在减轻自我管理负担的同时改善血糖结局[88，89，90]。一种闭环人工胰腺方法完全消除了患者管理剂量的需要，一些模型还结合了胰高血糖素，使葡萄糖敏感激素的递送能够由实时葡萄糖传感器读数指导。这种方法有可能适应高度变化的日常胰岛素/胰高血糖素需求。将会有一个向提供更多个性化的系统的转变，调整参数的个性化，葡萄糖设置算法侵略性被提出个性化，包括每日目标[91可以确保患者血糖得到严格控制[92，93]。尽管有这些优势，使用人工胰腺的T1D患者仍然相对较少，主要障碍是设备的成本，对用户和临床医生的培训基础设施的需求，以及哪些患者群体将从这项技术中获益最多缺乏明确的认识。92])。在这种情况下，该技术先于临床亚组分析，需要确定最适合该方法的患者组，呼吁紧急研究，以充分利用胰岛素替代疗法的这一重要进展。
随着胰岛素替代疗法的发展，人们一直关注于寻找其他药物，这些药物可以与胰岛素联合使用，以减少高血糖/低血糖，改善代谢变量，而不会增加不良事件(参见[94])。易患低血糖的肥胖/T1D患者和其他β细胞功能残留的患者在未来的临床试验中可能受益于非胰岛素类降糖药[94，95]。其中，有希望的候选药物包括二甲双胍[96]和普兰林肽，它们在T1D和T2D中都有控制血糖的作用，可以适度降低T1D患者的甘油三酯水平，并降低血红蛋白A1c (HbA1)c)及辅助减肥[97]。此外，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-RAs)联合胰岛素可减少每日胰岛素剂量，改善血糖控制和体重减轻[98]。胰高血糖素样肽1 (GLP-1)是在食物摄入时分泌的肠源性激素。GLP-1的关键生理作用是加速营养诱导的胰岛素释放和抑制胰高血糖素分泌，从而有助于调节餐后葡萄糖漂移[qh]99]。此外，还有其他功能，如抑制胃肠道运动，因此作为“肠胃酮”，这是一种由下胃肠道对脂质摄入作出反应而释放的激素，限制食糜肠道的尾侧运动[One hundred.]。GLP-RAs被用于外周或中枢，减少食物摄入并增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)防止GLP-1失活，并在闭环系统中辅助治疗，可以降低餐后血糖水平[101可以显著降低每日胰岛素剂量，但不能降低糖化血红蛋白水平或低血糖的风险[102]。DPP-4酶在多个器官中广泛释放，并通过裂解两个NH起作用2-生物活性肽的末端氨基酸，如果第二个氨基酸是丙氨酸或脯氨酸[103]。它通过附着的跨膜片段和可溶性蛋白起作用。跨膜片段和可溶性DPP-4都可以催化裂解，使多肽失活或产生新的生物活性部分，这些活性部分可能发挥竞争或独特的功能。最后，钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂(SGLTi)与改善血糖控制和减少胰岛素剂量相关，从而降低低血糖发作的发生率[104]。在非糖尿病患者中，每天约有180克葡萄糖通过肾小球过滤，然后在近曲小管(PCT)中被重新吸收。这种机制是通过无活性转运蛋白，特别是促进葡萄糖转运蛋白(GLUTs)和活性共转运蛋白，准确地说是钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)来实现的。SGLT1和SGLT2被认为是六个已确定的sglt中最重要的[105]。SGLTi通过抑制PCT中的SGLT2来阻断葡萄糖的重吸收并缓解其在尿中的分泌。血浆葡萄糖水平下降导致整个血糖参数的改善[106]。
总之，传统和联合胰岛素治疗方法仍然是治疗T1D的重要工具，但它们并不代表治愈，也可能无法达到避免糖尿病引起的长期并发症所需的血糖控制水平。自动化的全闭环系统可以通过编程来自动管理膳食，这可能会大大受益于作用更快、作用时间更短的胰岛素。建议对个人变化的自动灵活性，不仅是胰岛素敏感性的日常模式，还可以机械地适应疾病、锻炼、饮食习惯和月经周期的变化。随着机器学习(人工智能)(AI)技术的应用，未来具有AI技术的设备可以实现上述关系，并根据可用的数据输入提供治疗建议和决策。使用复杂的机器学习软件和算法为胰岛素泵开发的独特和个性化的预测和决策支持模型，使其更易于使用和更自然的日常生活。最近，Tyler等人在[107[])报道了一种早期识别不安全胰岛素方案的算法，该算法可用于改善血糖结果并减少T1D的危险并发症[107]。简而言之，该算法通过每日多次注射长效基础胰岛素和短效胰岛素的方案，为成年T1D患者提供每周胰岛素剂量建议[108]。通过验证的单激素和双激素数学模型进行高血糖或低血糖原因识别，该模型展示了T1D患者的虚拟平台[109]。用于生成葡萄糖观察的新型“虚拟平台”用于训练“决策系统”，经实际人体数据证实，其与内分泌学家的决定(67.9%)一致[107，110]。综上所述，这些数据为医生和T1D患者有效使用胰岛素泵提供了数据指导，包括但不限于胰岛素剂量调整和其他治疗决策。值得一提的是，医生和糖尿病患者都必须了解胰岛素泵和相关治疗技术的有用性和局限性。维持两者之间的关系将仍然是安全，蓬勃发展的T1D治疗技术使用的关键因素。
基因治疗
鉴于T1D的发展具有很强的遗传成分，基因治疗为T1D治疗提供了一个有希望的替代胰岛素注射的选择。基因疗法是在细胞内运输或操纵遗传物质的过程，作为治疗疾病的一种治疗技术[111];它旨在修改导致疾病进展的缺陷基因，从而预防疾病发作或逆转其发展(图2)。3.)。基因治疗的三种关键方法是:(I)将新基因引入体内;(II)用功能基因取代有缺陷的基因;(III)使触发疾病的有缺陷的基因失活[112]。基因治疗的临床前试验现在已经进行了测试，目的是预防或延迟T1D的发病，纠正胰岛素缺乏，促进β细胞增殖和存活，调节免疫/炎症反应或诱导非β细胞分泌胰岛素(参见[113])。
在基因治疗方法中，基因是如何传递到人体的。基因治疗利用两种主要方法将治疗性转基因转移到受体体内。第一种方法，是通过载体将治疗基因直接输注到人体内。变异病毒通常用于将基因传递到特定的人类细胞类型中。这种方法是不精确的，因为它仅限于病毒载体可以感染的特定细胞类型。人们还在探索直接将基因传递到细胞中的非病毒载体，包括使用普通DNA和包裹在脂质体脂肪分子外衣中的DNA。第二种方法是利用活细胞将治疗性转基因转移到受体体内。移植细胞通常是一种从体内取出的干细胞，治疗性转基因是通过直接移植的方法提供给它们的。基因改变后的细胞生长和繁殖，然后再注入受体体内
在过去的几十年里，用于治疗遗传性或获得性疾病的基因转移试验主要在小鼠模型中进行。非肥胖糖尿病小鼠(NOD)一直是研究自身免疫性T1D的主要动物模型。NOD模型的一个关键因素是自发自身免疫和T1D的存在。在NOD小鼠中，雌性T1D的发病率更高，[114，115]，并且在人类男性中发病率较低[116，117]。与人类一样，NOD小鼠在发病前会产生自身抗体，并表现出较高的自身反应性t细胞水平[118，119，120]。两种β细胞的靶抗原也相似，然而，在NOD小鼠中，胰岛素似乎是起始抗原，而在人类T1D中，几种抗原被认为参与了这一阶段[118]。在人和NOD小鼠中，β细胞逐渐死亡或功能障碍，以及由高血糖发作掩盖的自身免疫表型都存在[121然而，在5周大的NOD小鼠中发现了致病性T细胞的出现，随后在12周内整个胰腺都出现了胰岛素炎，这反映了疾病在较短的时间内(仅数周)发作的非常积极的性质，而在人类中发病较慢(在自身抗体出现后数年)[122，123]。
一个矛盾的假设是，在NOD小鼠中预防T1D并不一定表明是什么引发了这种疾病，也不知道如何逆转它。NOD小鼠模型可以很好地了解T1D的遗传和免疫学特征及其原因，包括高血糖发生时的逆转。该模型可以作为一种方法来识别致病基因变异，从而发现新的治疗方法来逆转新发T1D。
一个特别有趣的策略是诱导胰岛素样生长因子1 (IGF1)的过度表达，它调节免疫功能并增强β细胞的存活和增殖。非肥胖糖尿病(NOD)小鼠从10周龄左右自发发展为糖尿病;然而，当4周大的NOD小鼠在导管内注射编码IGF1的腺相关病毒(AAV)特异性转导胰腺细胞时，80%的小鼠在第28周仍保持正常血糖[124]。重要的是，同一项研究还表明，在11周龄时用igf1编码病毒治疗NOD小鼠(此时明显存在显著的β细胞破坏)能够在75%的小鼠中重建持久的正常血糖[124]。
在其他动物研究中，已报道诱导表达再生胰岛源蛋白3 γ (Reg3g)能够再生β细胞并在自身免疫攻击下保存细胞[125，126]。与此同时，另一项研究表明，通过刺激糖尿病大鼠肝脏中葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)的表达，可以动态调节T1D模型中的血糖水平[127]。在这里，G6Pase基因的表达被葡萄糖水平升高诱导，并被胰岛素表达抑制;除了在进食后几小时内达到正常血糖外，在试验动物中没有观察到低血糖[127]。
基因疗法也可用于诱导非β细胞产生胰岛素。基因工程肠K细胞的初步研究[128]和肝细胞表明，这些细胞对葡萄糖敏感，可以诱导产生胰岛素。最近，Jaen等人证明，将编码胰岛素和葡萄糖激酶基因的AAV单次注射到糖尿病狗的骨骼肌中，能够诱导代谢正常化和血糖正常持续8年[129]。尽管AAV载体已经在人体中进行了试验，但其用于基因转导的治疗用途尚未在临床上进行测试，因此该研究代表了糖尿病基因治疗的重要安全性和有效性。有人担心转导的细胞可能容易受到反复的自身免疫攻击，因此必须证明持久的自身免疫保护[130，131]。病毒载体本身也可能引发免疫反应，使病情恶化[132]，尽管Jaen等人在他们的研究中没有报告任何证据[129]。对AAV载体的修改可能会提供一些答案:为了回应对胰岛素组成性过度表达可能会导致低血糖的担忧，一组研究人员开发了一种胰岛素表达的可调节的Tet-off AAV载体，它既能诱导糖尿病小鼠体内的人胰岛素表达，又能可逆地关闭以降低胰岛素水平。133]。因此，需要对病毒载体进行微调，并结合更长期的研究，以实现载体介导的人类患者胰岛素生产的恢复。
除了诱导胰岛素表达外，一些研究还关注了与T1D发病机制有关的其他靶点。例如，Klotho是一种抗衰老基因，在小鼠胰岛中表达[134]和人类[135];Klotho缺陷与β细胞凋亡有关，在β细胞特异性启动子的控制下，在小鼠中恢复其表达可保护β细胞功能[134]。在人胰岛细胞中，T1D药物γ -氨基丁酸处理可显著提高Klotho的体外表达[136]，表明这种方法可能具有临床潜力。Flotyńska等人的一项研究表明，成纤维细胞生长因子23 (FGF23)/ Klotho系统除了促进长寿外，还参与人体代谢[137]。尽管糖尿病治疗有了进步，但长期并发症仍然是一个大问题。FGF23/Klotho系统浓度与T1D管理、病程、胰岛素抵抗和并发症发展之间的有趣相关性需要进一步关注，并可能是糖尿病患者心血管风险的预测因子[138]。将基因治疗与免疫调节相结合也很有希望。当NOD小鼠接受抗t细胞受体β链单克隆抗体预处理，然后用神经原素-3(决定胰岛谱系)和胰岛生长因子β细胞素进行肝脏基因治疗时，研究人员观察到肝脏中胰岛素生成细胞的持续诱导，实现了新发或显性糖尿病的持久逆转。139]。
β细胞有丝分裂效应的发现ANGPTL8(Angiopoietin Like 8)，它被重新命名为“Betatrophin”，以强调其对β细胞复制的影响，最初引起了很大的兴趣，但随后，关于其预期的有丝分裂作用，已经受到了大量的争论[140]。初步研究结果表明ANGPTL8在小鼠模型中刺激了17倍的胰腺β细胞增殖[140，141]。随后的小鼠研究反驳了这一说法，因为没有观察到实质性证据支持ANGPTL8对β细胞增殖的直接影响[140，142，143),因此,ANGPTL8不被认为是糖尿病干预的潜在药物，尽管一些报告支持在大鼠中的初步观察[144]。在Chen等人进行的一项研究中(由[144])，靶向基因传递方法已被用于人类ANGPTL8将基因质粒移植到正常成年大鼠的不同器官包括胰腺、肝脏和骨骼肌，并比较其诱导β β细胞复制的效率ANGPTL8利用链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型。葡萄糖耐量的改善和空腹血浆胰岛素水平的升高与β细胞增殖直接相关。本文采用了一种新的基因治疗技术，通过在改变的胰岛素启动子旁使用超声靶向微泡破坏(UTMD)靶向非病毒DNA转移到胰岛[140，145]。UTMD被认为是一种很有前途的靶向基因传递方法，在过去的十年中，它已经成功地用于治疗许多疾病，包括心血管疾病和癌症。
一种新的T1D基因治疗方法涉及靶向导致致病性剪接变异的转录后修饰。细胞毒性t淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)是一种免疫调节蛋白，其不同形式的表达与T1D患者的T1D易感性或耐药性有关[146和其他一些自身免疫性疾病[147]。为了调节导致T1D发病的免疫反应，Mourich等人采用反义靶向剪接开关方法在NOD小鼠t细胞中产生CTLA-4剪接形式[148]。在本研究中，当使用反义方法掩盖前mrna剪接识别位点并将剪接机制定向到跳过选定的外显子时，诱导CTLA-4的保护性配体独立形式的过表达保护NOD小鼠免受疾病[148]。
最后，虽然这些研究清楚地表明体内基因治疗具有令人兴奋的潜力，但该过程仍然很复杂，此外，病毒载体的可能毒性以及实现最大水平基因表达所需的传递系统的改进仍在开发中[125]。也就是说，目前已有20种基因和基于细胞的基因治疗产品获准用于治疗人类癌症和单基因疾病，例如Neovasculgen(血管内皮生长因子，VEGF)， Glybera(脂蛋白脂肪酶，LPL)S447XDefitelio(单链寡核苷酸- vod)， rexing(逆转录病毒载体编码细胞周期蛋白G1抑制剂)，Onpattro (rnai -转甲状腺素基因)”和这些疾病的临床试验正在进行中[149]。对于T1D患者，特别是单基因T1D患者，在其在其他疾病上取得成功的基础上，在不久的将来将开发出有效的直接基因治疗方法，这是真正的希望。
干细胞疗法
也许T1D治疗中最有希望的创新是对干细胞潜力的探索。这种独特的群体能够无限地自我更新，形成单细胞衍生的克隆细胞群体，并分化成各种细胞类型[150]。不同来源的干细胞在β细胞再生中的潜力已被研究，如下所述。
胚胎干细胞
胚胎干细胞(ESCs)来源于未分化的人类胚胎内细胞群，具有完全多能性的优势。已经探索了几种不同的从ESCs生成胰岛素生成细胞(IPCs)的方法。无饲料培养的人类胚胎干细胞(hESCs)避免了动物病原体转移的风险，并且易于扩展，使这种方法最适合临床应用[151]。
Kroon等通过直接过表达必要的β细胞转录因子(TFs)来指导hESCs的分化，这些转录因子包括胰腺和十二指肠同源盒1 (PDX1)、srybox转录因子9 (SOX9)、同源盒蛋白Nkx-6.1 (NKX6.1)和神经原素3 (NGN3);将其植入糖尿病小鼠体内后，生成的细胞重现了胰腺β细胞的关键特征，并能防止高血糖[152]。随后，英属哥伦比亚大学的科学家们开发了一个七阶段的方案，有效地将hESCs转化为IPCs，这使得hESCs在T1D治疗中的应用向前迈出了重要的一步。该方案产生了胰岛素含量与人类胰岛细胞相似的内分泌细胞，能够在体外葡萄糖刺激胰岛素分泌，并在小鼠体内快速逆转糖尿病[153]。其他研究强调了其他生长因子和细胞外基质因子的可能作用，包括层粘连蛋白、烟酰胺、胰岛素[154]和维甲酸[155但是这些发现还没有被整合到一种适合临床使用的联合方法中。
hESCs还具有为受体量身定制细胞的潜力。最近，Sui等人发现，将T1D患者皮肤成纤维细胞的细胞核移植到hESCs中，可产生分化的β-细胞，其性能与移植到小鼠体内的天然β-细胞相当[156]。
尽管hESCs很有前景，但对其引发畸胎瘤的潜力的极大关注在很大程度上限制了其在T1D中的临床探索。然而，Qadir等人最近展示了一种克服这一风险的方法:作者修改hESCs，使其包括两个自杀基因盒，其表达导致特定前药物存在下的细胞死亡[157]。他们的方法旨在提供双重故障安全控制，这样I)只有IPCs在选择中存活;II)移植后可能去分化的细胞可以被清除。此外，确保未分化细胞对两种前药敏感，使其比任何致瘤细胞存活或产生耐药性的可能性更小[158]。
人类多能干细胞
自然地，人类多能干细胞(hPSCs)是一种未成熟的细胞，具有成为体内几乎任何细胞类型的能力。因此，人们对利用它们来再生包括胰腺在内的各种组织有了很大的研究兴趣。在特定生长因子、信号通路和激活/抑制分子的控制下[159，160胰腺细胞分化的步骤已经成功地在体外重现。
这种方法的重要性在于它有可能产生现成的体外分化β细胞，用于移植到T1D患者体内。最近的研究报道，通过调节表皮生长因子β (EGF-β)信号传导和细胞簇大小，胰腺祖细胞成功分化为具有增强功能的β样细胞，从而产生具有表达关键β细胞标记物和胰岛素能力的干细胞衍生β细胞[161，162]。目前尚不清楚的是，这些体外来源的细胞在体内的功能如何，但这仍然是有希望的第一步。
造血干细胞
采用一种不同的方法，骨髓消融联合自体造血干细胞(hsc)移植旨在阻止胰腺的自身免疫破坏并重建耐受性。2007年，volarelli小组对T1D患者进行了首例自体造血干细胞移植:15例患者年龄在14岁至31岁之间，近期发病(前6周)，经临床检查诊断为T1D，包括高血糖和GAD65自身抗体[163]。当这些患者接受自体造血干细胞治疗时，大多数患者实现了胰岛素独立性，血糖控制良好，并持续到最后29.8个月的随访，同时β细胞功能显著增加[164]。自体造血干细胞移植也已成功用于治疗糖尿病后遗症，包括血管并发症[165]和视网膜病变[166]。其他研究集中于了解T1D中成功的HSC移植的机制:例如，Ye等人发现自体HSC治疗与抑制t细胞增殖和促炎细胞因子的产生有关[167];而Xiang等人发现了剩余的功能性β-细胞在造血干细胞自体移植中的关键作用[168]。
尽管自体造血干细胞移植治疗T1D取得了明显的成功，但仍可能出现各种并发症，从相对轻微的症状，如发热性中性粒细胞减少症、恶心和脱发，到更严重的并发症，如新生自身免疫和全身感染，其中一例导致死亡[169，170]。针对新诊断的T1D患者，开发包括自体造血干细胞治疗的新策略，并适当有效地使用免疫抑制药物，对于最大限度地提高T和B调节细胞的频率和功能，同时最大限度地降低自身反应性胰岛特异性T和B记忆细胞的活性至关重要。这样，我们应该能够改善接受移植的T1D患者的治疗效果。
间充质干细胞
间充质干细胞(MSCs)是一种多能基质细胞，能够在体外分化为多种细胞类型;主要是脂肪细胞、软骨细胞、肌细胞和成骨细胞[171]。MSCs相对容易从体内的不同来源分离出来，许多研究已经评估了它们在T1D治疗中的应用。
历史上，骨髓一直是间充质干细胞的主要来源[172]。Xie等人首先尝试从T1D患者骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)中生成IPCs，并在注射到糖尿病小鼠的细胞中显示胰岛素和c肽的共表达，导致高血糖减轻[173]。此外，表达VEGF和PDX1的转基因人BM-MSCs在超过一半的糖尿病小鼠中逆转了高血糖，并使所有动物存活并维持体重[174]。这些有希望的临床前结果导致了人体试验:当将BM-MSCs注射到T1D患者的脾动脉中时，它们诱导c肽水平升高，并维持3年;不幸的是，由于移植细胞产生的胰岛素不足，这对血糖控制没有显著影响[175]。从那时起，开发了旨在改善体内结果的新方法。例如，Zhang等人将BM-MSCs与胰腺干细胞共培养，使MSCs形成胰岛形态;当将这些细胞注射到糖尿病大鼠体内时，它们降低了糖化白蛋白水平，并显著增加了血清胰岛素和c肽[176]。
BM-MSCs的主要缺点是难以分离细胞和与该过程相关的发病率。这些问题引起了人们对使用肌肉衍生干细胞/祖细胞(MDSPCs)的兴趣，MDSPCs存在于骨骼肌中，具有长期增殖能力，抗氧化和炎症应激，并显示出多谱系分化潜力。177]。为了研究自体MDSPCs移植治疗T1D的潜力，Lan等人采用四阶段MDSPCs分化方案体外生成IPCs，并将其注射到糖尿病小鼠体内:这些β细胞样细胞在不使用免疫抑制剂的情况下，有效改善了糖尿病小鼠的高血糖和葡萄糖耐受不良，提高了存活率[178]。
基于BM-MSCs和MDSPCs的前景，研究人员寻求一种同样有效但更丰富且易于获取的干细胞来源。脂肪源性干细胞(ADSCs)最近被用于T1D治疗，它比mdscs更容易获得和收获，即使在老年患者中也是如此。179]。从ADSCs分化的IPCs在转移至糖尿病小鼠后显示β-细胞标记物、胰岛素和c肽的显著表达[180]。2019年，利用一种新型的三维(3D)无异种抗原方案从ADSCs中提取的IPCs在体外显示出胰腺β细胞的关键特征，并在糖尿病裸鼠体内分化为IPCs [181]。另一项研究表明，通过用furin-cleavable胰岛素基因(INS-FUR)转导ADSCs，可以将ADSCs治疗与基因治疗相结合，从而提高分化脂肪细胞中胰岛素的表达，减轻糖尿病小鼠的高血糖[182]。
脐带完全消除了对成人干细胞供体的需求，现在被成功地用作再生医学的替代干细胞来源。脐带血(UCB)富含造血干细胞，无需干预即可轻松获取，并且还含有大量初始功能t调节细胞(Treg)，具有降低自身免疫的潜力[183，184]。此外，UCB内的MSCs (UCB-MSCs)具有高增殖能力，易于获得并且具有低致瘤性[185]。这些特征使UCB-MSCs成为潜在的T1D细胞治疗的首选。动物模型研究显示了令人鼓舞的结果:当Prabakar等人将ESC方案用于IPC培养并将其应用于UCB-MSCs时，他们产生了扩增的未分化IPCs群体，表达关键的胰腺TFs PDX1, NGN3，神经元分化1 (NEUROD1)， NKX6.1和胰岛素基因增强蛋白ISL1“ISL LIM Homeobox 1”(ISL1) [186]。在移植到小鼠体内后，这些细胞随后分化为葡萄糖反应性IPCs [186]。Zhao等人采用了不同的方法来利用干细胞治疗T1D，而不是关注它们下调免疫反应的能力。作者通过转移与人UCB-MSCs共培养的自体treg，实现了NOD小鼠自身免疫反应的逆转;这导致胰岛素分泌增加，高血糖降低，胰岛结构得以保存[187，188，189]。
尽管在啮齿动物研究中有很好的迹象，但UCB-MSCs治疗人类T1D的潜力尚未完全实现。Haller等人在2008年首次尝试对新近诊断为T1D的患者进行自体UCB-MSCs移植:早期适应症令人鼓舞，移植患者在6个月后表现出内源性胰岛素分泌减少减慢，外周血Treg细胞增加[190]。然而，同一组的后续研究发现，自体输注UCB-MSCs联合口服二十二碳六烯酸和维生素D后，c肽水平无显著差异[191]。同样，在一项对7名接受自体UCB-MSCs输注的新发T1D儿童进行的非随机对照试验中，在一年的随访中没有发现代谢调节或免疫功能改善的证据[192]。
在人类受试者的试验中，UCB-MSCs未能有效阻止自身免疫进展的可能原因，可能是转移到T1D患者的具有免疫调节能力的细胞数量不足，或者是由于持续的自身免疫反应，特别是在新发病的T1D患者中，可能包括记忆t细胞，对Tregs的调节有屈光性，增强了对β细胞的自身免疫破坏[193]。将瞬时免疫消耗药物与随后的扩展UCB treg输注合并，可以有效地平衡T1D患者treg和效应T细胞的环境。最后，更多的对照和随机临床试验对于进一步改善移植过程和研究UB-MSC在活体中生存和行为的机制至关重要。更大样本量的进一步研究对于了解如何将UCB-MSCs输注的成功应用从小鼠转化为人类将非常重要。
脐带血不是人类脐带内干细胞的唯一来源;Wharton’s jelly是脐带中的粘液结缔组织，也可以作为临床相关间充质干细胞(Wharton’s jelly-derived mesenchal stem cells, WJ-MSCs)的来源，用于IPC衍生和免疫抑制[194]。简而言之，WJ-MSCs的收集发生在分娩时，避免了从骨髓或脂肪组织中收集成体干细胞的已知副作用。此外，WJ-MSCs的高增殖率、免疫特权地位、最小的相关伦理问题和非致瘤能力等特点使这些细胞成为再生医学应用的绝佳选择[195]。
首批使用来自WJ-MSCs的β细胞样细胞的研究之一测试了它们移植到新发T1D患者后的效果[196]。有趣的是，同时进行的一项研究表明，WJ-MSCs可能恢复T1D患者β-细胞的功能，但可能受到患者酮症酸中毒史的影响[197]，尽管支持这一观点的潜在机制尚未得到验证。一种将WJ-MSCs诱导为IPCs的遗传和化学结合方法也被证明可以提高细胞向糖尿病大鼠胰腺的归巢效率[198];结合越来越多的临床数据，这些发现可能有助于优化分化WJ-MSCs在T1D中的应用。
未分化的WJ-MSCs在T1D动物模型和患者中也具有诱导保护性免疫抑制状态的能力。Tsai等对小鼠的研究表明，未分化的WJ-MSCs植入NOD小鼠体内，均分化为IPCs，导致胰岛修复，维持c肽和胰岛素的产生水平，并诱导有益的免疫抑制[199]。从那以后，在啮齿动物身上的这些证据导致了人体试验的开始。一项安全性和剂量递增试验正在进行中:在第一阶段，Carlsson等人正在对新诊断(< 2岁)T1D成年男性进行WJ-MSCs同种异体移植，并进行剂量递增以建立安全性参数;在第二个双盲、平行、安慰剂对照阶段，一组T1D患者(男性和女性)将接受WJ-MSCs异体移植，目的是实现免疫抑制并保持内源性胰岛素的产生[200]。总之，比较WJ-MSCs和UCB-MSCs [201]及BM-MSCs [202]，似乎WJ-MSCs是更好的抗糖尿病药物，更均匀，具有更大的潜力启动胰腺再生。
治疗T1D的医学营养疗法
健康的生活方式，包括饮食模式和药物治疗是治疗T1D的主要组成部分。对于许多糖尿病患者来说，决定吃什么是治疗计划中最具挑战性的部分。有效的营养治疗干预可能是全面的T1D教育一揽子计划或个体化治疗的一个组成部分[203]。此外，对于每日多次胰岛素剂量的T1D患者，营养治疗的主要重点必须是如何根据计划的碳水化合物摄入量调整胰岛素剂量[204，205]。报道HbA1C与目前可用的T1D药物治疗相比，医学营养治疗(MNT)的减少幅度相似或更大[206]。包括MNT在内的严格的胰岛素管理教育项目已被证明可以降低HbA1C在3-6个月时可达1.9%，同时生活质素亦有显著改善[203，207]。没有一种“放之四海而皆准”的饮食模式可以适用于所有T1D患者，营养治疗应该是个体化的，并在营养师的指导下根据健康目标、个人喜好和获取健康选择进行监督。208，209]。
剩下的障碍和未来的方向
在过去的十年中，在T1D的个性化诊断和治疗方面取得了显著的进展，但在目前的知识状态和将其转化为广泛的临床益处之间仍然存在重大障碍和研究差距。与许多其他疾病一样，T1D的精准医疗是一个新兴的发展领域。增加了道德、社会和法律问题，需要找到精确的方法来保护受试者的隐私和健康数据的机密性。此外，患者需要知道并理解参与精准医学研究的相关风险和预期收益，这就要求研究人员创造一种细致的方法来获得知情同意，以招募参与者进行研究。此外，与目前的护理标准相比，精准医疗方法的成本效益是一个需要解决的差距。糖尿病对医疗保健系统的影响已被评估为整个医疗保健费用的最大贡献者。例如，在Stedman等人进行的一项研究中(参见[34])， T1D/T2D受试者与非糖尿病受试者在医院和相关费用方面的差异。总之，T1D患者需要的二级护理支持是非糖尿病患者的5倍。分析显示，由于糖尿病合并症而导致的医院服务的额外成本比非糖尿病患者高出30亿英镑，在这个数字中，T1D的成本影响是T2D的三倍，这表明支持糖尿病患者管理可能会大大减少医院的活动，此外，糖尿病精准治疗的可能性和潜力是巨大的，但缺乏深刻的认识。决定何时以及如何以具有成本效益的方式在精准糖尿病医学中应用治疗方法来改善结果将是至关重要的。
我们目前对治疗T1D的个性化治疗方法的了解大部分来自动物模型的实验;但在T1D治疗领域反复出现的一个主题是，在小鼠身上的有希望的结果与在人类身上的相同结果之间缺乏转化。小鼠最常用于这些实验，但胰腺生理和T1D病理生理在宏观和微观上都存在差异。例如，啮齿动物的胰岛具有独特的核心结构，由60-80%的β细胞、15-20%的α细胞、< 10%的δ细胞和< 1%的PP细胞组成[210，211，212];而人胰岛则有~ 50%的β细胞、~ 40%的α细胞、~ 10%的δ细胞和< 5%的p细胞[213，214]。此外，小鼠和人类β细胞在受体库和长链非编码rna方面存在显著差异[215]。在T1D建模方面，NOD小鼠长期以来一直是大多数临床前和转化性侵入性研究的首选方法[216]。NOD小鼠的主要优势是存在导致T1D的自发自身免疫[118，216然而，在小鼠中，这是由胰岛素抗原触发的，而在人类中，这一现象更为复杂，涉及到几种诱导抗原，随后出现高血糖[217，218]。综上所述，在试图从动物模型中得出结论并将其应用于人类情况时，必须非常谨慎[219]。
尽管上述各种治疗方法取得了进展，但T1D治疗面临的一个持续挑战是患者疾病诱因、预后、病理途径以及对治疗反应的极端异质性[220，221，222，223]。在人群中的重要研究揭示了以前未被认识到的T1D患者群体的异质性。这有两个主要含义:首先，我们不太可能发现一种“一刀切”的疗法，能够治愈所有病例;其次，个性化诊断是个性化治疗的先决条件。实现这一目标的第一步将是对新诊断患者的T1D亚型进行常规评估，包括单基因T1D筛查和自身抗体检测，以区分特发性T1D，并在未来进行基因谱分析，为潜在的基因治疗或干细胞方法提供信息。
在糖尿病方面，精准医学方法受到Zhao等人的工作启发，他们首先开发了干细胞教育疗法，将T1D患者的淋巴细胞短暂地从血液中分离出来，并在闭环系统中与UC-MSCs共培养，然后再返回患者;这种治疗显著改善了代谢控制，逆转了自身免疫，促进了β细胞再生[143]。Al-Anazi等人使用类似的方法尝试治疗45例接受自体造血干细胞移植的成年T1D患者的多发性骨髓瘤;令人惊讶的是，这些患者的糖尿病也被治愈了，并且不再依赖胰岛素。144]。
事实上，干细胞介导的T1D精准医学的下一步可能涉及基因治疗方法的结合，将现有的干细胞知识与细胞和基因工程技术(如核转移和基因组编辑)的进步协同起来。此外，对TFs和控制胰岛谱系承诺的表观遗传过程的新认识[224]，以及microrna在驱动细胞谱系分化中的作用[225]开始揭开T1D发病机制的新知识[226，227]，并为β细胞的生成开辟了新的可能性[228，229，230]。
综上所述，这些因素都可以用来设计一个成功的T1D精准医疗方案。此外，将T1D重新定义为主要是一种代谢紊乱(而不是自身免疫性疾病)，反映了患者的基因组和环境景观，促进了新的治疗靶点和诊断/预后生物标志物的发现[231，232]。最后，对糖尿病病理有重要影响的新发现，如肠道微生物群的作用[233]，以及对T1D机制的最新认识和最近积累的数据，这些数据被转化为消除进行性β细胞损失的组织特异性预防试验的前景[234]，继续增加我们对这一重要疾病的理解，从而提高我们合理设计和测试新的干预措施的能力，从而有望在未来根除T1D。
数据和材料的可用性
不适用。
参考文献
王丽娟，王丽娟。1型糖尿病的病因、临床表现和治疗。中华儿科杂志，2005;52(6):1553-78。
Patterson CC，等。1989-2013年25年间欧洲26个中心儿童1型糖尿病发病率的趋势和周期性变化:一项多中心前瞻性登记研究。Diabetologia。2019;62(3):408 - 17所示。
王晓明，王晓明，王晓明，等。世界范围内1型糖尿病发病率的变化趋势分析。Diabetologia。1999;42(12):1395 - 403。
李建军，李建军，李建军，等。全球儿童1型糖尿病发病率分析。糖尿病世界(DiaMond)项目组。中国糖尿病杂志，2000;23(10):1516。
Saeedi P，等。2019年全球和区域糖尿病患病率估计以及2030年和2045年预测:来自国际糖尿病联合会糖尿病地图集的结果。糖尿病临床实践，2019;157:48。
Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS, Orban T.同卵双胞胎胰岛自身免疫的一致性。中华医学杂志，2008;39(6):349 - 349。
Pociot F, Lernmark Å。1型糖尿病的遗传风险因素。柳叶刀》。2016;387(10035):2331 - 9。
Barrett JC，等。全基因组关联研究和荟萃分析发现，超过40个基因座影响1型糖尿病的风险。生物医学工程学报，2009;41(6):703-7。
夏普SA，等。改进的1型糖尿病遗传风险评分用于新生儿筛查和意外诊断的发展和标准化。糖尿病护理，2019;42(2):200。
Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. 5年的GWAS发现。[J] .中国生物医学工程学报，2012,31(1):379 - 379。
Steck AK，等。非hla基因与1型糖尿病自身免疫的关系糖尿病。2005年,54(8):2482。
Nisticò L，等。染色体2q33的CTLA-4基因区域与1型糖尿病相关。植物学报，1996;5(7):1075-80。
botini N, Vang T, Cucca F, Mustelin T. PTPN22在1型糖尿病和其他自身免疫性疾病中的作用。免疫学杂志，2006;18(4):207-13。
Steck AK, Rewers MJ。1型糖尿病的遗传学。中华医学杂志。2011;57(2):176-85。
克莱顿DG。复杂疾病遗传学的预测和相互作用:1型糖尿病的经验。科学通报，2009;5(7):e1000540。
Wray NR, Yang J, Goddard ME, Visscher PM。基因组谱中ROC曲线下面积的遗传解释。科学通报，2010;6(2):e1000864。
刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，刘建军，等。新生儿β-细胞自身抗体的基因表达与基因表达的关系。糖尿病。2013;62(10):3636 - 40。
Krischer JP，等。基因高危儿童6年糖尿病相关自身抗体发生率:TEDDY研究Diabetologia。58 2015;(5):980 - 7。
Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS, Erlich HA, Rewers M.婴儿初始谷物接触时间和胰岛自身免疫风险。《美国医学协会杂志》上。290(13): 1713 - 2003; 20。
Nygren M, Carstensen J, Koch F, Ludvigsson J, Frostell a .儿童1型糖尿病的发病风险:ABIS人群的前瞻性队列研究。Diabetologia。2015;58(6):1188 - 97。
李建军，李建军，李建军，等。环境因素对1型糖尿病的影响。《柳叶刀》(英国伦敦)。2016, 387(10035): 2340 - 8。
Leonard MM, Sapone A, Catassi C, Fasano A.乳糜泻与非乳糜泻麸质敏感性的研究进展。《美国医学协会杂志》上。2017年,318(7):647 - 56。
M, Rapti E, Karras S, Ajjan R, Kotsa K.维生素D与糖尿病:因果关系?中华医学杂志，2017;18(2):227-41。
李建平，李建平。肠道菌群在1型糖尿病中的作用。中华内分泌杂志，2016;12(3):154。
刘建军，刘建军，刘建军，等。儿童疫苗接种与1型糖尿病的关系。中华医学杂志，2004;35(4):391 - 391。
李建平，李建平，李建平，等。环境因素对1型糖尿病的影响。中华糖尿病杂志，2016;40(6):586-93。
改善卫生导致IDDM发病率增加?Diabetologia。1994;37(7):729 - 729。
Baschal EE, Eisenbarth GS。后基因组时代1A型糖尿病的极端遗传风险。自身免疫学报，2008;31(1):1 - 6。
王忠，谢志，卢强，常昌，周忠。1型糖尿病的病因分析。临床变态反应与免疫学报，2017;52(2):273-86。
Mehers KL, Gillespie KM。1型糖尿病的遗传基础。医学杂志，2008,31(1):115 - 119。
Craig ME, Kim KW, Isaacs SR, Penno MA, Hamilton-Williams EE, Couper JJ, Rawlinson WD。导致1型糖尿病的早期因素。Diabetologia。2019;62(10):1823 - 34。
李丽娟，李建平，李建平，等。1型糖尿病发病机制的研究进展。中华内分泌杂志，2019;15(11):635-50。
蔡国平，李建民，孔令辉。美国私人保险的1型糖尿病患者在胰岛素、糖尿病相关用品和其他医疗保健服务方面的自付费用。中华医学会内科学杂志，2020;18(7):1012 - 104。
Stedman M，等。1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的住院治疗费用与非糖尿病人群的比较:详细的经济评估中华医学杂志。2020;10(5):e033231。
Tao B, Pietropaolo M, Atkinson M, Schatz D, Taylor D.估计美国1型糖尿病的成本:倾向评分匹配方法。PloS one。5 (7): 2010; e11501-e11501。
Insel RA等。症状前1型糖尿病的分期:JDRF、内分泌学会和美国糖尿病协会的科学声明。糖尿病护理，2015;38(10):1964-74。
齐格勒，等。血清转化为多种胰岛自身抗体与儿童糖尿病进展的风险《美国医学协会杂志》上。2013; 309(23): 2473 - 9。
李建军，李建军，李建军，等。1型糖尿病的发病分层分析。生物医学学报，2017;2:1-16。
李建军，李建军，李建军，等。c肽在糖尿病缓解期后的临床表现与糖尿病控制的关系。Acta Pædiatrica。1977, 66(2): 177 - 84。
Control, D.和C.T.R.组。糖尿病控制及并发症试验中强化治疗对1型糖尿病患者剩余β细胞功能的影响随机对照试验。实习医学，1998;128:517-23。
李建军，李建军，李建军，等。β细胞功能与糖尿病相关并发症的研究进展。糖尿病杂志，2003;26(3):832-6。
李建军，李建军，李建军，李建军，李建军，李建军，李建军。1型糖尿病7年强化治疗与长期死亡率之间的关系《美国医学协会杂志》上。2015年,313(1):45-53。
Larsson HE，等。参与纵向随访的幼儿1型糖尿病诊断时糖尿病酮症酸中毒患病率降低。糖尿病护理，2011;34(11):2347-52。
Barker JM, Goehrig SH, Barriga K, Hoffman M, Slover R, Eisenbarth GS, Norris JM, Klingensmith GJ, Rewers M. 1型糖尿病儿童的临床特征及随访分析。糖尿病杂志，2004;27(6):1399-404。
Dabelea D，等。糖尿病诊断中酮症酸中毒的流行趋势:对青少年糖尿病的研究。儿科。2014;133 (4):e938-45。
李建军，李建军，李建军。在胰岛自身抗体筛查的亲属中，显著降低1型糖尿病发病时糖尿病酮症酸中毒的发生率。儿科糖尿病，2012;13(4):308-13。
Lundgren M，等。降低诊断时的发病率，改善先前参加DiPiS随访的儿童的血糖控制。儿科糖尿病，2014;15(7):494-501。
Krischer JP。1型糖尿病预防试验设计中中间终点的使用Diabetologia。2013;56(9):1919 - 24。
Orban T，等。阿巴接受对新发1型糖尿病患者的共刺激调节:一项随机、双盲、安慰剂对照试验柳叶刀》。2011;378(9789):412 - 9。
Ferrat LA等。综合风险评分提高了易感儿童1型糖尿病的预测。中华医学杂志，2020;26(8):1247 - 1255。
Sosenko JM等。1型糖尿病预防试验中自身抗体阳性参与者的1型糖尿病风险评分糖尿病护理，2008;31(3):528-33。
卢比奥-卡贝萨斯O, Hattersley AT, Njølstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME。儿童和青少年单基因糖尿病的诊断和治疗。儿科糖尿病，2014;15(5):47-64。
Bonifacio E，等。遗传评分对发生多种胰岛自身抗体和1型糖尿病的风险进行分层:一项儿童前瞻性研究科学通报，2018;15(4):e1002548。
Redondo MJ，等。1型糖尿病遗传风险评分预测高危个体胰岛自身免疫的进展和1型糖尿病的发展。糖尿病护理，2018;41(9):1887-94。
Patel KA, Oram RA, Flanagan SE, De Franco E, Colclough K, Shepherd M, Ellard S, Weedon MN, Hattersley AT。1型糖尿病遗传风险评分:一种区分单基因和1型糖尿病的新工具糖尿病。2016;65(7):2094 - 9。
王丽娟，王丽娟。妊娠期孕妇肥胖对子代免疫的影响。生物医学工程学报，2015;18(6):564 - 564。
Arabin B, Baschat AA。怀孕:一个未充分利用的机会窗口，以改善长期母婴健康-呼吁持续的家庭护理和跨学科的交流。前沿儿科。2017;5:69。
组织WH。世卫组织建议采取非临床干预措施，以减少不必要的剖腹产。柏林:世界卫生组织;2018.
Antvorskov j，等。母亲谷蛋白摄入与后代1型糖尿病之间的关系:丹麦的国家前瞻性队列研究。BMJ(临床研究版)。2018; 362: k3547-k3547。
Fronczak CM, Barón AE, Chase HP, Ross C, Brady HL, Hoffman M, Eisenbarth GS, Rewers M, Norris JM。儿童子宫内饮食暴露与胰岛自身免疫的风险。糖尿病杂志，2003;26(12):3237-42。
Penno, m.a.s.， J.J. Couper, M.E. Craig, P.G. Colman, W.D. Rawlinson, A.M.科特里尔，T.W.琼斯，L.C.哈里森和E.S.集团。胰岛自身免疫(ENDIA)的环境决定因素:1型糖尿病风险儿童妊娠至早期生活队列研究中华儿科杂志，2013;13(1):124。
b, A, Wehweck F, Ziegler AG, Pflueger M.早期呼吸道感染与1型糖尿病风险增加的儿童胰岛自身免疫的发展:来自BABYDIET研究的证据。中华儿科杂志，2013;16(9):391 - 391。
引用本文:Couper JJ, Beresford S, Hirte C, Baghurst PA, Pollard A, Tait BD, Harrison LC, Colman PG.早期体重增加对1型糖尿病一级亲属儿童胰岛自身免疫风险的预测。糖尿病护理，2009;32(1):94-9。
陈建军，陈建军，陈建军，陈建军，陈建军，陈建军，陈建军。婴儿暴露和1型糖尿病的发展:青少年糖尿病自身免疫研究(DAISY)。中华儿科杂志，2013;37(9):888 - 888。
兰姆M，米勒M, Seifert JA, Frederiksen B, Kroehl M, Rewers M, Norris JM。儿童牛奶摄入量和HLA-DR基因型对胰岛自身免疫和1型糖尿病风险的影响:青少年糖尿病自身免疫研究儿科糖尿病，2015;16(1):31-8。
波celli B, Pozza A, Bizzaro N, Fagiolini A, Costantini MC, Terzuoli L, Ferretti F.应激生活事件与自身免疫性疾病的关系:回顾性病例对照研究的系统回顾和荟萃分析。自身免疫学报，2016;15(4):325-34。
霍伯德，苏德。1型糖尿病的发病机制:肠道病毒与宿主的相互作用。中华内分泌杂志，2010;6(5):279。
兰姆MM，尹X, Zerbe GO, Klingensmith GJ, Dabelea D, Fingerlin TE, Rewers M, Norris JM。身高生长速度、胰岛自身免疫与1型糖尿病发展:青少年糖尿病自身免疫研究。Diabetologia。2009;52(10):2064 - 71。
李建平，李建平。儿童胰岛素抵抗综合征的研究进展。中西医结合杂志。2004;19(6):344 - 344。
Peiris H, Bonder CS, Coates PTH, Keating DJ, Jessup CF. β-细胞/EC轴:胰岛细胞如何相互交谈?糖尿病。2014;63(1):3。
刘建军，李建军，李建军，等。微生物群与自身免疫的研究进展。细胞宿主微生物，2015;17(5):548-52。
青少年糖尿病的环境决定因素(TEDDY)研究。科学通报，2008;19(1):1 - 6。
维生素D缺乏在1型糖尿病的发病率、进展和并发症中的作用。中华内分泌学杂志。2013;13(3):444 - 444。
Pereira PF, Alfenas R, Araújo RMA。母乳喂养会影响儿童患糖尿病的风险吗?对现有证据的回顾。[英文版]。2014年,90(1):7 - 15。
Norris JM等。Omega-3多不饱和脂肪酸摄入与儿童胰岛自身免疫增加1型糖尿病风险《美国医学协会杂志》上。2007年,298(12):1420 - 8。
Uusitalo U，等。TEDDY研究中早期接触益生菌与胰岛自身免疫的关系中华儿科杂志，2016;17(1):20-8。
Knip M, Veijola R, Virtanen SM, Hyöty H, Vaarala O， Åkerblom HK。1型糖尿病的环境触发因素和决定因素。糖尿病。2005;54(增刊2):S125。
Infante M等。维生素D对1型糖尿病胰岛自身免疫和β细胞功能的影响。营养。2019;11(9):2185。
斯特恩·LC，盖尔·EAM。产前环境与1型糖尿病。Diabetologia。2013;56(9):1888 - 97。
Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, Hattersley AT, Weedon MN。1型糖尿病遗传风险评分可以帮助年轻人区分1型糖尿病和2型糖尿病。糖尿病护理，2016;39(3):337-44。
Thomas NJ, Jones SE, Weedon MN, Shields BM, Oram RA, Hattersley AT。在生命的前60年，1型糖尿病的频率和表型:来自英国生物银行的横断面，遗传分层生存分析。中华糖尿病杂志，2018;6(2):122-9。
Thomas NJ, Lynam AL, Hill AV, Weedon MN, Shields BM, Oram RA, McDonald TJ, Hattersley AT, Jones AG。1型糖尿病的定义是严重胰岛素缺乏，发生在30岁以后，通常作为2型糖尿病治疗。Diabetologia。2019;62(7):1167 - 72。
陈建军，陈建军，陈建军，等。新一代流行病学:高分辨率分子表型在糖尿病研究中的作用。Diabetologia。2020;63(12):2521 - 32。
Elding Larsson H，等。TEDDY研究跟踪的儿童在疾病的早期阶段被诊断为1型糖尿病。儿科糖尿病，2014;15(2):118-26。
McAdams BH, Rizvi AA。胰岛素泵和葡萄糖传感器的通才概述。临床医学杂志，2016;5(1):5。
Beck RW，等。连续血糖监测对1型糖尿病成人胰岛素注射血糖控制的影响:DIAMOND随机临床试验《美国医学协会杂志》上。2017年,317(4):371 - 8。
Maiorino MI, Signoriello S, Maio A, Chiodini P, Bellastella G, Scappaticcio L, Longo M, Giugliano D, Esposito K.连续血糖监测对糖尿病患者血糖控制指标的影响:随机对照试验的系统评价。糖尿病杂志，2020;43(5):1146。
Umpierrez GE, Klonoff DC。糖尿病技术更新:在医院使用胰岛素泵和连续血糖监测。糖尿病护理，2018;41(8):1579-89。
sherrjl, Tauschmann M, Battelino T, de Bock M, Forlenza G, Roman R, Hood KK, Maahs DM. ISPAD临床实践共识指南2018:糖尿病技术。儿科糖尿病，2018;19:30 02 - 25。
等。青年1型糖尿病患者的持续血糖监测和血糖控制:来自T1D交流和DPV倡议的国际比较儿科糖尿病，2018;19(7):1271-5。
Lal RA, Ekhlaspour L, Hood K, Buckingham B. 1型糖尿病闭环(人工胰腺)系统的实现。中华医学杂志，2019;40(6):1521-46。
人工胰腺(闭环系统)治疗1型糖尿病有效吗?糖尿病医学杂志，2019;36(3):279-86。
蔡绍生，洪意思，卢耀华。开放式人工胰腺系统可降低1型糖尿病患者的低血糖并改善血糖控制。糖尿病。2018;67:964。
王晓明，王晓明，王晓明，等。非胰岛素类药物治疗1型糖尿病高血糖的疗效观察。中华糖尿病杂志，2016;4(9):766-80。
ahr
孟慧，张安，梁勇，郝军，张旭，陆军。二甲双胍对1型糖尿病患者血糖控制的影响:随机对照试验的meta分析。中华糖尿病杂志，2018;34(4):391 - 391。
hogwerf BJ, Doshi KB, Diab D. Pramlintide，胰淀粉酶的合成类似物:生理、病理生理、对血糖控制、体重和血管风险的影响。健康风险管理，2008;4(2):355-62。
王伟，刘宏，肖松，刘松，李鑫，于平。胰岛素联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)治疗1型糖尿病的疗效:系统评价和meta分析。中国糖尿病杂志，2017;8(4):727-38。
霍尔斯特JJ。胰高血糖素样肽1的生理学。物理学报，2007;87(4):1409-39。
李建平，李建平。GLP-1受体激动剂治疗糖尿病的临床研究进展。医药环境。2015;4:212283-212283。
刘建军，刘建军，刘建军，刘建军。西格列汀联合闭环技术降低1型糖尿病患者餐后血糖。糖尿病科学与技术杂志，2017;11(3):602-10。
郭辉，方超，黄燕，裴燕，陈玲，胡杰。DPP4抑制剂治疗1型糖尿病的疗效和安全性:系统回顾和meta分析。糖尿病临床杂志，2016;121:184-91。
穆维希尔EE，德鲁克DJ。二肽基肽酶-4抑制剂的药理学、生理学和作用机制。内科学，2014;35(6):992-1019。
李建军，李建军，李建军，李建军，李建军，李建军，李建军，李建军。医药科学，2018;33(3):1 - 8。
韦伦K，米勒S，翁格ES。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用。中华临床杂志，2015;37(6):1150-66。
钠葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂:其基础和临床药理学综述。糖尿病治疗，2014;5(2):355-66。
Tyler NS，等。1型糖尿病管理的人工智能决策支持系统。中国生物医学工程学报，2011;22(7):618 - 618。
Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV。美国1型糖尿病治疗现状:来自T1D Exchange诊所注册的最新数据糖尿病护理，2015;38(6):971-8。
李建军，李建军，李建军，等。1型糖尿病患者血糖调节系统的研究进展。PLoS ONE。2019; 14 (7): e0217301。
封面T，哈特p.最近邻模式分类(1967)杂志=爱迪生基金会电力效率研究所。爱迪生基金会电力效率研究所，第21-27页。
Atkinson MA, Leiter EH。NOD 1型糖尿病小鼠模型:有多好?中华医学杂志1999;5(6):601 - 494。
考夫曼KB, b
Chellappan DK，等。基因治疗与1型糖尿病。中国生物医学工程学报，2018;18(8):1182 - 1182。
马吉诺，王志刚，王志刚，王志刚，王志刚。一种非肥胖型糖尿病小鼠的遗传育种。动物实验，1980;29(1):1 - 13。
陈建军，陈建军，陈建军，等。NOD小鼠胰岛素抵抗的基因分析。动物实验。1985;34(4):425-31。
欧洲儿童糖尿病发病率的变化和趋势。柳叶刀》。2000;355(9207):873 - 6。
阿特金森。1型糖尿病的发病机制和自然史。冷泉港医学视角。2012; 2(11): 7641。
melitou E, Devendra D, Liu E, Miao D, Eisenbarth GS。非肥胖糖尿病小鼠胰岛素自身抗体的早期和定量(通过产仔)表达预测糖尿病的早期发病。中国生物医学工程学报，2004;17(3):391 - 391。
你，S，等等。自身免疫性糖尿病的发病是由致病性t细胞的定性而非定量年龄依赖性变化引起的。糖尿病。2005年,54(5):1415 - 22所示。
李建军，李建军，李建军，等。自身免疫性糖尿病发病机制的研究进展。中国生物医学工程学报，2003;31(8):444 - 444。
DiLorenzo TP, Graser RT, Ono T, Christianson GJ, Chapman HD, Roopenian DC, Nathenson SG, Serreze DV。在非肥胖糖尿病小鼠中，除了糖尿病发展的最后阶段外，所有阶段都需要主要组织相容性复合体i类限制性T细胞，并且使用普遍存在的T细胞受体α链基因重排。科学通报，1998;35(6):1238 - 1243。
Campbell-Thompson M, Fu A, Kaddis JS, Wasserfall C, Schatz DA, Pugliese A, Atkinson MA。1型糖尿病自然史中的胰岛素炎和β细胞团。糖尿病。2016;65(3):719 - 31所示。
李丽娟，李建军，李建军，李建军，李建军。不同的胰岛素谱决定了β细胞破坏的程度和1型糖尿病发病的年龄。糖尿病。2016;65(5):1362 - 9。
Mallol C，等。aav介导的胰腺Igf1过表达可抑制小鼠自身免疫性糖尿病的进展。中华医学杂志，2017;6(7):664-80。
李松，黄磊。非病毒基因治疗:前景与挑战。中国生物医学工程学报，2000;7(1):31 - 34。
Parikh A, Stephan A- f, Tzanakakis ES。再生蛋白及其表达、调控和信号传导。生物质化学工程，2012,31(1):57-70。
陈荣，吴绍林。1型糖尿病大鼠肝脏胰岛素基因的自调节表达。生物化学学报，2001;3(4):584-90。
张AT，达亚南丹B, Lewis JT, Korbutt GS, Rajotte RV, Bryer-Ash M, Boylan MO, Wolfe MM, Kieffer TJ。基因工程K细胞中葡萄糖依赖性胰岛素的释放。科学。2000;290(5498):1959 - 62。
jen ML，等。胰岛素和葡萄糖激酶基因治疗糖尿病的长期疗效和安全性:犬8年随访。中华医学杂志，2017;6:1-7。
Ramshur EB, Rull TR, Wice BM。新的胰岛素/GIP共同产生细胞系为体内肠道k细胞功能提供了意想不到的见解。中国生物医学工程学报，2009;32(3):349 - 349。
任斌，O 'Brien BA, Swan MA, Koina ME, Nassif N, Wei MQ, Simpson AM。慢病毒肝胰岛素基因治疗后大鼠糖尿病的长期矫正。Diabetologia。2007;50(9):1910 - 20。
王晓明，王晓明，王晓明，等。基因治疗在胃肠道肿瘤中的应用。营养药物学报，2010;32(8):953-68。
苏淦，赵福忠，陈晓霞，王志强，高立强。肝脏特异性Tet-off AAV8载体的开发，提高胰岛素基因治疗糖尿病的安全性。中华基因医学杂志，2019;21(1):3067。
林勇，孙忠。抗衰老基因klotho减缓1型糖尿病胰腺β-细胞凋亡。糖尿病。2015;64(12):4298 - 311。
林凯，等。α-Klotho在人体组织中的表达。中西医结合杂志，2015;31(1):1 - 8。
Prud 'homme GJ, Glinka Y, Kurt M，刘伟，王强。GABA诱导抗衰老蛋白Klotho对胰腺β细胞的保护和刺激作用。生物化学学报，2017;43(4):1542 - 1547。
Flotyńska J, Uruska A, Araszkiewicz A, Zozulińska-Ziółkiewicz D. 1型糖尿病患者Klotho蛋白功能的研究。中国生物医学工程学报，2018;36(6):696 - 694。
别列津AE，别列津AA。成纤维细胞生长因子23 / Klotho蛋白轴在糖尿病前期和糖尿病中的功能受损:有希望预测心血管风险糖尿病代谢综合征，2019;13(4):2549-56。
谢安，等。抗tcrbeta单抗联合neurogenin3基因治疗可逆转雌性NOD小鼠的显性1型糖尿病。内分泌学。2017;158(10):3140 - 51。
Cox AR，等。解决β细胞增殖中ANGPTL8的差异发现:解决β萎缩素争议的合作方法。PLoS ONE。2016; 11(7): 159276。
李鹏，朴建生，Melton DA。关于betatrophin:一种控制胰腺β细胞增殖的激素。细胞。2017;168(2):326。
Gusarova V，等。ANGPTL8/betatrophin不控制胰腺β细胞的扩增。细胞。2014;159(3):691 - 6。
Cox AR, Lam CJ, Bonnyman CW, Chavez J, Rios JS, Kushner JA。血管生成素样蛋白8 (ANGPTL8)/ β atrophin过表达不增加小鼠β细胞增殖。Diabetologia。2015;58(7):1523 - 31所示。
陈静，陈生，黄鹏，孟晓玲，Clayton S，沈建生，Grayburn PA。体内靶向递送ANGPTL8基因对大鼠β细胞再生的影响。Diabetologia。58 2015;(5):1036 - 44。
陈森，王明义，丁俊，野口浩，Matsumoto S, Grayburn PA。超声靶向基因治疗在体内胰岛再生的研究。生物医学工程学报，2010;17(11):1411-20。
陈毅，等。CTLA-4 +49 G/A是一种功能性T1D风险SNP，影响Treg亚群中的CTLA-4水平和IA-2A阳性，但不影响β细胞功能。科学通报，2018;8(1):10074。
Ueda H，等。t细胞调控基因CTLA4与自身免疫性疾病易感性的关系大自然。2003;423(6939):506 - 11所示。
Mourich DV, Oda SK, Schnell FJ, Crumley SL, Hauck LL, Moentenich CA, Marshall NB, Hinrichs DJ, Iversen PL.反义介导的剪接开关诱导CTLA-4不同剪接形式对NOD小鼠自身免疫性糖尿病易感性的影响。核酸学报，2014;24(2):114-26。
Shahryari A, Saghaeian Jazi M, Mohammadi S, Razavi Nikoo H, Nazari Z, Hosseini ES, Burtscher I, Mowla SJ, Lickert H.遗传疾病基因治疗产品的开发和临床翻译。遗传学报，2019;10:8 8。
干细胞作为药物递送手段:干细胞分泌组在再生中的应用。中华医学杂志，2015;32 - 32:1 - 11。
李JB,李我,公园JH,金正日SJ,金可,卢武铉SI, Yoon海关。无血清条件下人子宫内膜喂养细胞对人胚胎干细胞系的建立和维持[j]。中国生物医学工程学报，2005;32(1):444 - 444。
Kroon E，等。来源于人胚胎干细胞的胰腺内胚层在体内产生葡萄糖反应性胰岛素分泌细胞。生物工程学报，2008;26(4):443-52。
Rezania A，等。从人多能干细胞中提取的胰岛素生成细胞逆转糖尿病。生物工程学报，2014;32:1121。
施罗德是，Rolletschek A, Blyszczuk P, Kania G, Wobus AM。小鼠胚胎干细胞向胰岛素生成细胞的分化。自然科学学报，2006;1(2):495-507。
蔡健，于超，刘勇，陈森，郭勇，勇俊，卢伟，丁敏，邓宏。人胚胎干细胞来源的内胚层细胞制备胰腺同源PDX1(+)祖细胞。中华细胞生物学杂志，2010;2(1):50-60。
Sui L，等。人类1型糖尿病核移植胚胎干细胞在小鼠β细胞替代中的应用。糖尿病。2018;67(1):26 - 35周不等。
Qadir MMF等。防止肿瘤发生和从人胚胎干细胞中选择胰腺β细胞的双重故障安全方法。干细胞报告，2019;12(3):611-23。
Kotini AG, de Stanchina E, Themeli M, Sadelain M, Papapetrou EP。表达HSVtk自杀基因的人iPSCs中的逃逸突变、更昔洛韦耐药性和畸胎瘤形成分子治疗。2016;5:284。
Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, Jones JM。胚胎干细胞系来源于人类囊胚。科学。1998;282(5391):1145 - 7。
于杰，等。诱导多能干细胞系来源于人类体细胞。科学。2007;318(5858):7 - 1920。
米尔曼JR，帕柳卡FW。自体多能干细胞衍生β样细胞用于糖尿病细胞治疗。糖尿病。2017;66(5):1111。
刘建平，宋杰，黄晓明，黄晓明，黄晓明，黄晓明，黄晓明。人干细胞β细胞动态功能的获取。干细胞报告，2019;12(2):351-65。
volarelli，等。自体非清髓性造血干细胞移植治疗新诊断的1型糖尿病。《美国医学协会杂志》上。2007; 297(14): 1568 - 76。
Couri CE等。新诊断的1型糖尿病患者自体非清髓性造血干细胞移植后c肽水平与胰岛素独立性的关系《美国医学协会杂志》上。2009; 301(15): 1573 - 9。
Penaforte-Saboia JG，等。1型糖尿病微血管并发症:自体非清髓性造血干细胞移植与常规药物治疗的比较分析前内分泌(洛桑)。2017; 8:331。
Bhatwadekar AD等。造血干细胞/祖细胞参与糖尿病视网膜微血管修复:对骨髓再生的影响。Vision Res. 2017; 139:211-20。
叶莉，李莉，万波，杨敏，洪军，顾伟，王伟，宁刚。自体造血干细胞移植治疗1型糖尿病后的免疫反应。干细胞再生治疗，2017;8(1):90。
向辉，等。残余β细胞功能预测自体造血干细胞移植后的临床反应。中国生物医学工程学报，2016;35(5):551 - 557。
等。免疫消融术和自体造血干细胞移植治疗新发1型糖尿病的长期观察骨髓移植，2016;51(3):398-402。
李建军，李建军，李建军，等。自体造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病的临床观察。中华儿科杂志，2012;31(2):439 - 444。
Dominici M，等。定义多能间充质间质细胞的最低标准。国际细胞治疗学会立场声明。Cytotherapy。2006;8(4):315 - 7。
刘国强，刘国强，刘国强，刘国强。从骨髓中获得具有葡萄糖能力的胰腺内分泌细胞，但没有细胞融合的证据。中华临床医学杂志，2003;11(6):843 - 849。
谢启平，黄辉，徐斌，董旭，高淑玲，张斌，吴玉林。人骨髓间充质干细胞在体外微环境处理下向胰岛素生成细胞分化。分化。2009;77(5):483 - 91。
米拉内西A，李建伟，李忠，达萨科S，维拉尼V，塞万提斯V，佩林L，余继生。人骨髓间充质干细胞介导的β-细胞再生。PLoS ONE。2012; 7(8): 42177。
Ghodsi M, Heshmat R, Amoli M, Keshtkar AA, Arjmand B, Aghayan H, Hosseini P, Sharifi AM, Larijani B.胎儿肝源性细胞悬液移植对糖尿病患者的影响:1年随访。伊朗医学学报，2012;50(8):541-6。
张健，毛锐，王旭，刘凯，耿强，于勇，李勇，祁军。靶向诱导骨髓间充质干细胞对糖尿病胰腺修复的疗效。中国生物医学工程学报，2019;31(6):453 - 461。
q - petersen Z，等。小鼠肌肉干细胞新群体的鉴定。生物医学进展。2002;19(5):851 - 864。
兰开成，王春春，颜玉萍，杨瑞麟，刘士生，陈东东。骨骼肌源性干细胞/祖细胞衍生的胰岛样细胞簇用于自体移植控制小鼠1型糖尿病生物医学工程学报，2018;46(3):338 - 335。
李建军，李建军，李建军，等。脂肪源性干细胞的组织工程研究进展。中华整形外科杂志，2010;63(11):1886-92。
Amer MG, Embaby AS, Karam RA, Amer MG。脂肪组织源性干细胞分化为胰岛素生成细胞在1型糖尿病治疗中的作用。基因。2018;654:87 - 94。
Ikemoto T, Feng R, Iwahashi SI, Yamada S, Saito Y, Morine Y, Imura S, Matsuhisa M, Shimada M. RCP片三维培养对胰岛素生成细胞的体外和体内影响。科学通报，2019;9(1):1 - 7。
方强，翟明，吴生，胡鑫，华忠，孙慧，郭军，张伟，王铮。脂肪细胞干细胞基因治疗微载体致脂分化对小鼠1型糖尿病的影响。中国生物医学工程学报，2019;10(1):344。
Dessels C, Alessandrini M, Pepper MS.影响脐带血干细胞产业的因素:一个不断发展的治疗前景。中国生物医学工程学报，2018;7(9):643 - 649。
Kim Y-J, Broxmeyer HE。脐带血免疫调节细胞及其在移植耐受中的潜在作用。中华血液学杂志，2011;79(2):112 - 126。
Arutyunyan I, Elchaninov A, Makarov A, Fatkhudinov T.脐带作为间充质干细胞治疗的潜在来源。干细胞学报;2016;6901286。
王晓明，王晓明，王晓明，王晓明，等。人脐血源性间充质干细胞的研究进展。细胞移植，2012,21(6):1321-39。
赵毅，林斌，Darflinger R，张勇，Holterman MJ, Skidgel RA。人脐带血干细胞调节的调节性T淋巴细胞逆转非肥胖糖尿病(NOD)小鼠自身免疫引起的1型糖尿病PLoS ONE。2009; 4(1): 4226。
赵颖，等。脐带血来源的多能干细胞免疫调节后通过胰岛β细胞再生逆转1型糖尿病中华医学杂志，2012;10(1):1 - 11。
蔡杰，等。脐带间充质间质细胞与自体骨髓细胞移植治疗1型糖尿病:一项评估安全性和对胰岛素分泌影响的试点随机对照开放标签临床研究糖尿病护理，2016;39(1):149-57。
Haller MJ, Viener H-L, Wasserfall C, Brusko T, Atkinson MA, Schatz DA。自体脐带血输注治疗1型糖尿病。血液学杂志，2008;36(6):710-5。
Haller MJ，等。自体脐带血输注后口服二十二碳六烯酸和维生素D补充对1型糖尿病儿童c肽保存的影响。中华骨髓移植杂志，2013;19(7):1126-9。
Giannopoulou EZ，等。单次自体脐带血输注对新发1型糖尿病儿童β细胞和免疫功能的影响:一项非随机对照试验儿科糖尿病，2014;15(2):100-9。
施耐德A, Rieck M, Sanda S, Pihoker C, Greenbaum C, Buckner JH。糖尿病患者的效应T细胞抵抗CD4+ FOXP3+调节性T细胞的调节。中国生物医学工程学报，2009;32(1):444 - 444。
王合生，洪思聪，彭世涛，黄春春，魏明明，郭玉军，傅玉英，赖曼敏，陈春春。人脐带沃顿氏胶中的间充质干细胞。干细胞。2004; 22(7): 1330 - 7。
karaszczynska, Ferdyn K. Wharton的果冻衍生间充质干细胞:再生医学的未来?近期发现及临床意义。中国生物医学工程学报，2015;35(2):447 - 447。
胡杰，等。脐带沃顿胶状间充质干细胞移植治疗新发1型糖尿病的长期疗效。内分泌[j]; 2012;5:89。
李丽，卢杰，沈生，贾晓华，朱丹。Wharton凝胶源间充质干细胞治疗改善1型糖尿病合并酮症酸中毒患者β细胞功能:一项单中心、单组、开放标签的2期试验。中华糖尿病杂志，2016;4:17 - 17。
王洪武PN。杨汉华，谢丽春，林丽敏，赖秀兰，王天佑，马莲。人脐带间充质干细胞分化的胰岛素生成细胞输注对糖尿病大鼠胰岛损伤的修复作用。中华临床医学杂志，2018;11(5):559 - 559。
蔡鹏军，等。未分化华氏果冻间充质干细胞移植诱导非肥胖糖尿病小鼠产生胰岛素的细胞分化和抑制t细胞介导的自身免疫。细胞移植，2015,24(8):1555-70。
karsson P-O, Svahn M. Wharton的果冻衍生异体间充质间质细胞治疗1型糖尿病:一项双盲、随机、平行、安慰剂对照试验的研究方案。临床试验与退行性疾病杂志，2018;3(2):32-7。
El- demerdash RF, Hammad LN, Kamal MM, El Mesallamy HO。沃顿果冻和脐带血作为糖尿病细胞治疗间充质干细胞来源的比较。中华医学杂志，2015;10(7):841-55。
Som C, Venkataramana NK。华顿氏胶和骨髓间充质干细胞在糖尿病大鼠体内的疗效和再生潜力的评价。中华临床医学杂志，2018;12(1):30-5。
Gray A, ananwalt B, Boyce A，等，编辑。Endotext。南达特茅斯(马萨诸塞州):MDText.com, Inc.;2000.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279012/。
Scott SN, Anderson L, Morton JP, Wagenmakers AJM, Riddell MC. 1型糖尿病的碳水化合物限制:改善血糖控制和运动表现的现实疗法?营养。2019;11(5):1022。
Laurenzi A，等。一项随机、前瞻性临床试验(GIOCAR):持续皮下胰岛素输注的1型糖尿病成人患者24周内碳水化合物计数对血糖控制和生活质量的影响糖尿病护理，2011;34(4):823-7。
Evert AB等。成人糖尿病或前驱糖尿病患者的营养治疗:一份共识报告。糖尿病杂志，2019;42(5):731。
Rossi MC，等。糖尿病互动日记:一个新的远程医疗系统，使灵活的饮食和胰岛素治疗，同时提高生活质量:一个开放标签，国际，多中心，随机研究。糖尿病护理，2010;33(1):109-15。
Kattelmann KK, Conti K, Ren C.药物轮营养干预:夏延河苏族部落糖尿病教育的研究。中国生物医学工程学报，2010;11(5):544 - 551。
Cavanaugh K等人。计算能力与糖尿病控制的关系。中华医学杂志，2008;32(3):357 - 357。
刘建军，刘建军，刘建军，刘建军。激光扫描共聚焦显微技术对胰岛结构和组成的影响。[J] .中国生物医学工程学报，2009;31(2):387 - 391。
郭志强，Tudurí E, Ripoll C, Nadal A.胰腺α-细胞和胰高血糖素分泌的生理学:葡萄糖稳态和糖尿病的作用。中华内分泌杂志，2008;19(1):5 - 9。
Wieczorek G, posspischil A, Perentes E.实验动物(大鼠，狗，迷你猪，非人灵长类动物)胰岛的比较免疫组织化学研究。中华毒物学杂志，1998;50(3):151 - 151。
Cabrera O, Berman DM, Kenyon NS, Ricordi C, Berggren P-O, Caicedo A.胰岛独特的细胞结构对胰岛细胞功能的影响。科学通报，2006;30(7):334 - 339。
李建军，张建军，张建军，等。不同物种间胰岛结构和组成的比较。小岛。2010;2(3):135 - 45。
Benner C, van der Meulen T, cac
陈永刚，Mathews CE, Driver JP。NOD小鼠在1型糖尿病研究中的作用:过去的经验教训和对未来的建议。内分泌杂志，2018;9:51。
Regnell SE, Lernmark Å。自身免疫性(1型)糖尿病的早期预测。Diabetologia。2017;60(8):1370 - 81。
Katsarou A, Gudbjörnsdottir S, Rawshani A, Dabelea D, Bonifacio E, Anderson BJ, Jacobsen LM, Schatz DA, Lernmark Å。1型糖尿病。遥感学报，2017;3(1):1 - 17。
Shanks N，希腊语R，希腊语j。动物模型能预测人类吗?PEHM。2009; 4:2-2。
刘国强，刘国强，刘国强。利用Pdx1/胰岛素双报告慢病毒揭示了成人β细胞的成熟。内分泌学。2009;150(4):1627 - 35。
Meier JJ, Lin JC, Butler AE, Galasso R, Martinez DS, Butler PC。89岁新近发病的1型糖尿病患者尝试β细胞再生的直接证据。Diabetologia。2006;49(8):1838 - 44。
Sims EK等。胰岛素原分泌是1型糖尿病的持续特征。糖尿病护理，2019;42(2):258。
Wasserfall C等。1型糖尿病胰腺胰岛素mRNA和胰岛素原蛋白的持续表达。中国生物医学工程学报，2017;26(3):568- 575.83。
Rehan M.表观遗传学与糖尿病。埃及医学杂志，2016;28(2):39-51。
孙丽丽，蒋宝宝，李文涛，邹建军，石玉青，刘志明。MicroRNA-15a通过抑制解偶联蛋白2的表达正向调节胰岛素合成。糖尿病临床实践，2011;91(1):94-100。
Garcia-Contreras M, Shah SH, Tamayo A, Robbins PD, Golberg RB, Mendez AJ, Ricordi C.血浆来源的外显体特征揭示了长期1型糖尿病的独特microRNA特征。科学通报，2017;7(1):598。
王晓明，王晓明，王晓明。表观遗传学在1型糖尿病发病中的作用。咕咕叫DiabRep。2017; 17(10): 89 - 89。
Chakravarthy H，等。通过靶向Dnmt1和Arx将成年胰岛α细胞转化为β细胞。中华医学杂志，2017;25(3):622-34。
Fontcuberta-PiSunyer M, Cervantes S, Miquel E, Mora-Castilla S, Laurent LC, Raya A, Gomis R, Gasa R. H3K27me3标记组蛋白修饰因子对内分泌转录程序的调控。生物化学与基因调控机制学报，2018;1861(5):473-80。
Akil A-SA-S，等。解读(遗传)字里行间:表观遗传学如何开启1型糖尿病的新疗法。细胞2020;9(11):2403。
Beger RD，等。代谢组学使精准医疗成为可能:“白皮书，社区视角”。代谢组学。2016;12(9):149。
Cooper-Dehoff等。糖尿病相关氨基酸特征与β受体阻滞剂诱导的空腹血糖受损有关吗?中国心血管病杂志，2014;7(2):199-205。
利用微生物群的精准医疗。科学。2018;359(6371):32-4。
基于抗原的1型糖尿病免疫调节疗法:精准医学的时代。中华糖尿病杂志，2019;7(1):65-74。
致谢
我们要感谢伦敦Insight编辑公司的Lucy Robinson，感谢她在投稿前提供的编辑支持和对稿件的批判性阅读。
资金
本研究由Sidra Medicine通过其精准医学计划赠款(sdr #400149)资助，卡塔尔多哈。
作者信息
作者及单位
贡献
原稿准备，ASA;AAM的评审和编辑;金;EY, EA和KF;可视化,亚撒;监督,亚撒;KF;ASA项目管理;资金收购，ASA。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
相应的作者
道德声明
伦理批准并同意参与
不适用
发表同意书
不适用
相互竞争的利益
作者宣称他们没有竞争利益。
额外的信息
出版商的注意
伟德体育在线施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。
权利和权限
开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，该协议允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您适当地注明原作者和来源，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的知识共享许可协议中，除非在材料的署名中另有说明。如果材料未包含在文章的知识共享许可中，并且您的预期用途不被法律法规允许或超过允许的用途，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查阅本许可证副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。创作共用公共领域免责声明(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据，除非在数据的信用额度中另有说明。
关于本文
引用本文
议长,一位。，Yassin, E., Al-Maraghi, A.et al。个体化医疗时代来临之际1型糖尿病的诊断和治疗。J翻译医学19， 137(2021)。https://doi.org/10.1186/s12967-021-02778-6
收到了：
接受：
发表：
DOI：https://doi.org/10.1186/s12967-021-02778-6
关键字
- 1型糖尿病
- 自身免疫
- 个性化医疗
- 个性化治疗
- 基因组风险评分
- 胰岛素治疗
- 干细胞
- 基因多态性
- 干细胞
- 基因治疗
- 胰腺β细胞