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新奇的和经常性的BRCA1和BRCA2乳腺癌/卵巢癌患者的生殖细胞突变:来自突尼斯南部的一系列研究

转化医学杂志体积19，文章号:108（2021）引用本文

摘要

背景

在突尼斯，乳腺癌(BC)和/或卵巢癌(OC)的发病率正在上升，尤其是在年轻女性和大多数有家族史的女性中。然而，谱的BRCA在突尼斯患者，特别是南部地区的患者中，突变仍然很少被发现。

方法

我们对整个编码区域进行了测序乳腺癌易感基因1而且BRCA2使用下一代测序(NGS)对134例BC和/或OC患者进行基因测序。

结果

134例患者中，19例(14.17%)携带致病突变(10例为正常)乳腺癌易感基因1突变携带者9例BRCA2突变载体)以移码指数为主(76.9%)。有趣的是，13个变异中有5个(38.46%)在不相关的患者中至少发现了两次，如c.1310-1313 delAAGABRCA2c.5030_5033 delCTAA已在4/98 BC患者和3/15 OC患者中鉴定出来，这些患者来自无血缘关系且有强烈癌症史的家族。除复发性突变外，6个变异(4 in乳腺癌易感基因12英寸BRCA2)之前没有报道。此外，3例不相关的患者携带VUS c.9976A > T， (K3326*)BRCA2外显子27。BRCA携带者与肿瘤部位(p = 0.029)和TNBC病例(p = 0.008)显著相关。在31 - 40岁和41-50岁的患者组中，乳腺癌易感基因1OC患者的突变发生频率高于BC患者，反之亦然BRCA2携带者主要受BC影响(p = 0.001, p = 0.044)。

结论

在乳腺癌/卵巢癌高危患者中，BRCA种系突变的总频率为14.17%。我们鉴定了c.1310_1313 delAAGA的反复突变BRCA2基因和c.5030_5033 delCTAA乳腺癌易感基因1在家族性BC和OC中分别发现4%和20%的基因。我们的数据将有助于对BC和/或OC高危家庭进行遗传咨询和检测。

背景

乳腺癌(BC)是世界上最常见的癌症，也是妇女癌症死亡的第二大原因[1，2］．在突尼斯，BC的发病率为每年27.1/10万，患者多为年轻女性(< 35岁)，临床行为更具攻击性[3.，4］．与一般人群相比，大约5%至10%的BC患者携带生殖系突变，在发病较早时易于发生这种恶性肿瘤[5，6］．

显然，BC易感基因乳腺癌易感基因1(mim# 113705)和BRCA2(MIM# 600185)是肿瘤抑制基因，通过同源重组途径在DNA修复中发挥关键作用[7，8］．因此，损失的BRCA功能导致低效的DNA修复过程，从而增加突变率，从而促进肿瘤的发展[9，10］．事实上，携带致病生殖系突变的女性乳腺癌易感基因1/BRCA2与野生型基因相比，具有更高的BOC风险BRCA基因(11，12，13］．筛选乳腺癌易感基因1/BRCA2基因用于鉴定致病突变对于向受影响家庭成员提供遗传咨询、医疗随访以及基于聚adp -核糖聚合酶抑制剂即奥拉帕尼的靶向治疗选择至关重要[14］．尽管突变谱很重要BRCA1和BRCA2基因，只有少数研究使用桑格DNA测序，调查突尼斯HBOC患者。在最近的一项研究中，Laitamn等人报告了两者的所有致病变异乳腺癌易感基因1而且BRCA2中东、北非和南欧的基因[15］．作者鉴定出232和239个致病序列变异乳腺癌易感基因1而且BRCA2，其中仅包括在突尼斯患者中发现的少数变异[15］．

此外，Riahi等报道了12个致病突变(25%);其中，在BRCA1个(c.211dupA, c.5266dupC和c.1504_1508delTTAAA)和2个为新突变BRCA2 (c.1313dupT和c.7654dupT)。这项研究对92个家庭进行，并通过直接测序进行[16］．此外，另外两项研究报告了有害的突变BRCA1和BRCA2来自突尼斯北部地区的19%和18%的家族性患者的基因[17，18］．此外，Fourati等人通过靶向基因的5、11和20外显子乳腺癌易感基因1基因和外显子的10号和11号BRCA2结果显示，66例患者中，只有12例(18%)患者存在有害突变乳腺癌易感基因1或BRCA2基因(19］．

Mahfoudh等人的研究包括16个突尼斯高危BC家庭，他们只进行了筛查乳腺癌易感基因1基因。作者表明，流行乳腺癌易感基因1其中3个截断位点突变(c.916 delTT, c.3450 delCAAG, c.5382 insC)和1个剪接位点突变c.212 + 2insG [20.］．

DNA测序技术的进步已经改进和促进了筛选程序BRCA1和BRCA2由于这些基因的大小和热点区域的缺乏使得这个过程昂贵和耗时。事实上，NGS已经解决了这些问题，并允许以更高的灵敏度检测突变[21，22，23］．我们的研究是首次使用NGS来筛选基因的整个外显子BRCA1和BRCA2在突尼斯南部地区134例BOC高危患者中进行基因检测。

方法

病人

共有134例患者入选(2016年至2019年)，其中113例HBOC(98例)和/或OC(15例)患者符合以下标准之一:(1)存在至少3例相关的一级或二级BC病例;(2)年龄小于35岁的年轻患者存在BC，(3)一级或二级亲属中存在男性BC，(4)无论年龄大小，至少存在2例BC或OC, 1级或二级亲属中至少有1例前列腺癌。

此外，本研究纳入了21例无家族史证据的患者，其中12例年龄≤40岁诊断为BC, 9例年龄≤60岁诊断为OC。所有患者均从突尼斯斯法克斯哈比卜·布尔吉巴医学肿瘤科招募，并已就参与研究和基因检测提供书面知情同意书。

基因检测

按照制造商的说明，使用“QIAamp DNA血液迷你试剂盒”(Qiagen)从每个选定家庭的先证者0.2 mL外周血中分离基因组DNA。分离的DNA通过量子比特3.0荧光定量(赛默飞世尔科学公司)进行定量。的BRCA / BRCA2使用下一代测序方法(NGS)检测种系突变。简单地说，根据Illumina提供的协议，从每个样本中提取50 ng基因组DNA，使用“AmpliSeq™BRCA Panel”、“AmpliSeq™library Plus”和“AmpliSeq™CD Indexes”制备文库。适配器和样品独特的DNA条形码被纳入第二个PCR扩增扩增。库被量子位量化®dsDNA HS检测试剂盒(Life Technologies)。的DNA library was pooled and prepared for sequencing using the Illumina MiSeq sequencer with Miseq Reagent Kit v2 (300-cycles) (Illumina, San Diego, CA) according to the manufacturer’s instructions to generate paired-end reads with a 151-bp read length. Reads were trimmed to remove low-quality sequences and then aligned to the human reference genome (GRCh37/hg19) using the Burrows-Wheeler alignment (BWA) package. The total PF Reads is 16,755,084 and the Q30 is 93.56%.

的乳腺癌易感基因1(NM_007300.3)和BRCA2(NM_000059.3)序列来自国家生物技术信息中心(NCBI)数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)作参考。使用BaseSpace Variant Interpreter分析NGS数据(https://basespace.illumina.com)．

进行Sanger测序以确认BRCA1和BRCA2由NGS鉴定的致病突变(见附加文件)1:补充数据图1)。测序引物使用Primer 5.0软件设计，并应要求提供。PCR产物使用QIAquick PCR纯化试剂盒(Qiagen)进行纯化，使用BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems)进行标记，并用BioEdit进行序列分析。

变体注释和分类

我们使用硅预测工具注释突变，以评估候选变体的功能效应:polyphen2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)，预测氨基酸取代对蛋白质结构和功能的影响。PolyPhen分数代表了替换是有害的概率，因此在0.9到1之间的值更有信心地预测是有害的。该程序基于序列同源性和交替氨基酸之间的理化相似性来预测氨基酸替代是否可能影响蛋白质功能。该评分是评分< 0.05时氨基酸变化有害的归一化概率，评分为> 0.05时氨基酸变化可容忍的归一化概率。变异品尝师(http://www.Mutationtaster.org/)用于评估突变对蛋白质功能的影响。

统计分析

患者特征与致病性之间的关系BRCA1和BRCA2基因突变采用卡方检验。分析采用p≤0.05的显著性水平。所有分析均使用SPSS(20.0版)进行。

结果

病人的特点

本研究共纳入134例乳腺癌和/或卵巢癌受试者。研究组的特点见表1．104例(77.6%)患者诊断为单侧BC, 6例(4.5%)患者诊断为双侧BC, 22例(16.4%)患者诊断为OC, 2例(1.5%)患者同时诊断为BC和OC。BC的诊断年龄为27 - 65岁(中位数:42.78岁)，OC的诊断年龄为38 - 64岁(中位数:50.37岁)。BC患者中只有9例(6.7%)在30岁之前确诊，55/134(41%)在40岁之前确诊。OC组仅有4例患者年龄≤40岁。113例(84.3%)患者有BC和/或OC家族史。在21例无BC/OC家族史的患者中，12例诊断为TNBC, 9例诊断为OC(表2)1)．

表1临床病理参数及与BRCA1和BRCA2航空公司
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BRCA1和BRCA2种系致病突变

致病性BRCA1和BRCA214.17%(19/134)的患者鉴定出种系突变。1、表2)．在113例具有强乳腺癌/卵巢癌家族史的患者中，18例(15.9%)阳性杂合的BRCA突变(9英寸)乳腺癌易感基因19英寸BRCA2)．在无HBOC证据的患者组中，包括12例TNBC患者和9例OC患者，仅有1例OC患者4.8%(1/21)携带c.2338C > T (Gln780X)致病乳腺癌易感基因12例(1例TNBC和1例OC)携带VUS c.9976A > T (Lys3326X)BRCA2外显子27(图;1、表2，4)．大部分的BRCA突变为致病性(2 ~ 6类)，76.9%(10/13)的突变为移码缺失，仅有1例为移码复制，2例为无意义突变，1例剪接位点突变(表2)2,无花果。1)．在检测到的13个突变中，有5个在不相关的患者中至少被鉴定了两次。值得注意的是，移码突变c.1310_1313delAAGA的BRCA24例无血缘关系的BC患者检测到c.17-20 delAAGA基因，2例无血缘关系且有强BC家族史的年轻患者检测到c.17-20 delAAGA基因。在乳腺癌易感基因1c.5030_5033delCTAA在3例无血缘关系的≤40岁OC年轻患者(2例无血缘关系，1例伴BC)中检测到，c.2338C > T突变在2例单纯OC无血缘关系患者中检测到。有趣的是，我们的数据表明c.1310_1313delAAGA的BRCA2基因c.5030_5033delCTAA乳腺癌易感基因1在家族性BC和早发性OC中分别有4%(4/98)和20%(3/15)的基因表达。我们还在2例BC患者的剪接受体位点检测到c.632-1G > A突变2,无花果。2)．有趣的是，2例不相关的c.632-1G > A变异患者也携带致病突变c.1310_1313delAAGABRCA2．我们的研究概述了13种新型致病菌中的6种(46%)BRCA根据BIC和ClinVar数据库。

图1
图1

原理图乳腺癌易感基因1而且BRCA2具有所有已鉴定致病变异的位置的蛋白质。新变体用箭头标记

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表2致病性BRCA1和BRCA2在乳腺癌/卵巢癌患者中发现突变
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图2
图2

BRCA全BC的突变率(%)(一个)，以所有OC (b)，而在TNBC (c)患者按诊断年龄划分(≤30岁，31-40岁，41-50岁，≥51岁)

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BRCA携带者与临床病理参数的关系

在不列颠哥伦比亚省，三阴性状态与BRCA突变。26例TNBC中5例(19.23%)携带BRCA突变4例(80%)乳腺癌易感基因1突变携带者(p = 0.0081)．此外，OC患者(伴或不伴BC)仅携带突变乳腺癌易感基因1基因与之相反BRCA2基因(5/24 vs 0/24)BRCA2只有BC的患者更频繁地检测到突变(9/110 vs 5/110, p = 0.029，表1)．未观察到其他与临床病理参数的相关性(表1)．

另一方面，对于年龄≤30岁诊断为BC的患者BRCA突变率为22.2%(2/9)，在我们的系列患者中，没有一个年龄≤30岁的患者被诊断为OC。在31岁至40岁的患者组中，BRCA在诊断为BC和OC的女性中，分别有13.72%(7/51)和75%(3/4)检测到突变(p = 0.001)。2a、b;表格3.)．在41岁至≤50岁诊断为BC或OC的女性中，8.33%(2/24)和22.2%(2/9)携带癌BRCA(p = 0.044，图;2a、b;表格3.)．51岁以上的OC患者均无携带BRCA11.5%(3/26)的BC患者为突变BRCA2航空公司(图。2a、b;表格3.)．的突变率BRCA单纯OC患者的基因阳性率为18.2%(4/22)，均为阴性乳腺癌易感基因1患者中仅有1例OC患者携带K3326X变异BRCA2基因(表1，3.)．此外，在年轻患者(≤30岁)中，40%(2/5)的TNBC携带BRCA而在31至40岁的TNBC患者组中，BRCA突变发生频率较高乳腺癌易感基因1比在BRCA2基因(3/13，(23%)vs 0/13 (0%)， (p = 0.041，图;2c,表3.)．

表3BRCA1和BRCA2患者中有肿瘤部位和三阴性状态的携带者，按诊断时的年龄划分
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BRCA1/BRCA2基因中意义不确定的变异

除了有害BRCA1和BRCA2突变，10 VUS (6 in乳腺癌易感基因14英寸BRCA2用PolyPhen、SIFT或Mutation Taster预测其致病性(表4)．每个VUS都在不止一名患者中被发现，c.9976A > T位于患者的第27外显子中BRCA23例无相关性患者，2例≤40岁诊断为BC, 1例为OC(表1)4)．除变种N550H外，所有VUS均已在BIC数据库中报告乳腺癌易感基因1外显子11。

表4不确定显著变异表(VUS)
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讨论

乳腺癌易感基因1而且BRCA2在乳癌/卵巢癌的发展中扮演重要角色[9，10］．流行BRCA1和BRCA2由于创始人突变效应，不同群体的突变有所不同[15，24，25，26，27，28］．在西方国家，对有乳腺癌/卵巢癌家族史的患者进行基因检测已成为标准的临床管理BRCA-相关乳腺癌/卵巢癌的研究较少。显然，大多数研究报告了BRCA突尼斯的突变包括少量患者，并使用Sanger方法进行DNA测序[16，17，18，19，20.］．Riahi等人报道了BRCA突尼斯北部患者的突变率为25% (12/48)[16］．此外，在另一项研究中，它表明有害的乳腺癌易感基因137%(6/16)来自高危乳腺癌家族的患者检测到突变[20.］．在本研究中，我们使用NGS来确定BRCA来自突尼斯南部的高危乳腺癌和/或卵巢癌患者的突变率。134例患者中有19例(14.17%)发现13个截断突变和1个剪接受体突变。的比率乳腺癌易感基因1本研究中发现的突变数(7.46%，10/134)低于以往研究报道的突变数。事实上，在一篇文献综述中，Cherbal等人报告说，在阿尔及利亚、摩洛哥和突尼斯的乳腺癌/卵巢癌家族中，乳腺癌易感基因1c.798_799delTT为复发性突变，突变率为17.43% (34/195)[29］．在我们的研究中，除了c.1310_1313delAAGA在北非患者中被发现外，没有任何先前报道的突变BRCA2．事实上，这种突变在4%(4/98)来自非相关家族的BC高危患者中被检测到，在9BRCA24例(44.4%)携带c.1310_1313delAAGA突变，提示该疾病可能在本人群中复发。我们的发现与之前的一项研究一致，该研究表明，在突尼斯北部6%(4/66)的患者中检测到c.1310_1313delAAGA突变[19］．此外，据报道，在摩洛哥东北部地区11.4%(14/122)的患者中检测到c.1310_1313delAAGA突变，在阿尔及利亚的一个家庭中检测到10个携带BRCA突变(30.，31］．根据乳腺癌信息核心数据库(BIC;http://research.nhgri.nih.gov/bic/)，该突变在不同的欧洲患者中被发现，并在法国UMD-BRCA2数据库中被记录了多次，并被归类为创始人突变[32］．此外，我们发现2例BC患者是双杂合子，同时携带c.1310_1313delAAGA移码突变和剪接位点受体变异c. 632g < A。因此，这种剪接突变在ClinVar数据库中已被报道过两次，据我们所知，这是第一个描述剪接位点与移码突变之间关系的报告BRCA22例无血缘关系且有强BC家族史的患者。

致病突变c.17-20 delAAGA (Lys6Xfs)BRCA2外显子2检测到2例无关的年轻患者(39岁，有强烈的BC家族史)。该突变在ClinVar和BIC数据库中未见报道。

我们还检测到BRCA2外显子27,c.9976A > T (K3326X)在3例无血缘关系的患者中，2例在28岁和36岁时诊断为家族性BC, 1例在56岁时诊断为OC，无家族史。的BRCA2变异(K3326X)，最初被解释为致病，但在对照群体中鉴定出其为良性多态性[33］．然而，最近的研究表明，K3326X变体与患黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌的风险有关[34，35，36］．此外，Meeks等人的大型研究提供了证据，证明K3326X变异与BC和OC的发展风险相关，独立于其他致病变异BRCA2［37］．总之，这表明K3326X变异不是中性的，它可能被包括在SNP小组中用于评估BC风险。

在乳腺癌易感基因1基因，我们在15例(20%)不相关的早发型HBOC患者中鉴定出3例c.5030_5033delCTAA突变。这种突变在北非尚未报道，但在希腊、意大利、约旦、黎巴嫩、科威特和沙特阿拉伯的患者中发现了这种突变[15］．此外，无义突变c.2338C > T被2例诊断为OC的年轻患者(< 50岁)共享。根据BIC和ClinVar数据库，c. 2338C > T在高加索患者中有报道。综上所述，这些发现可能提示了不相关人群之间的种族和遗传关联，或者这些突变发生在突变热点地区。

另一方面，有趣的是注意到BRCA年轻患者(年龄≤30岁)的突变率(22.2%)高于老年患者(13.7%(31-40岁)、8.3%(41-50岁)和11.5%(≥51岁)。Bakkach等人最近的研究报道，有BC家族史的年轻患者(≤40岁)的突变频率为16.7%(33例患者中有5例)，这表明BC诊断的年轻年龄似乎具有很强的预测能力BRCA摩洛哥患者的突变状况[38］．

OC患者(伴BC和不伴BC)中有20.83%(5/24)携带致病变异。31 - 40岁患者的突变检出率为75%(3/4)，而41 - 50岁女性的突变检出率仅为22.2%(2/9)。所有51岁以上的患者，均无基因突变BRCA1和BRCA2基因。

TNBC表现出侵袭性行为，预后较差，这已得到证实[39］．在我们的队列中，110例只有BC的患者中，有26例(23.6%)为TN，其中14例有BC家族史，12例无BOC家族史。5例(5/ 26,19.23%)携带BRCA突变4例(80%)乳腺癌易感基因1运营商。与我们的发现一致，在之前的一项研究中乳腺癌易感基因1突变携带者在TNBC中的发生率高于突变携带者BRCA2突变携带者[40，41，42，43］．此外，在最近的一项研究中，Toss等人表明，在TNBC意大利患者中，BRCA变异患病率为22.6% (21.4%乳腺癌易感基因1)， 64.2%年龄≤30岁，这与我们的研究结果一致[44］．此外，Mahfoudh等人报道了5382insC突变乳腺癌易感基因1在25%(2/8)突尼斯TNBC患者中检测到[45］．在我们的研究中，没有患者携带乳腺癌易感基因1而在TNBC中，我们检测到3个突变乳腺癌易感基因1(c.3254delG, c.3364_3370dupACAGATT, c.4067_4071delAAGAA)BRCA2除了在2例不相关患者中发现VUS c.9976A > T外，在TNBC病例中检测到致病突变(附加文件)2:补充数据表1)。

值得注意的是，以前的研究使用Sanger测序来识别有BOC史的突尼斯家族中的BRCA突变，而本研究则不同，NSG对整个BRCA基因进行了筛选，这使我们能够识别突尼斯患者的新突变。然而，最近的一些研究对少数候选基因进行了全外显子组测序BRCA消极的家庭。Hamdi等人对7个具有HBOC的突尼斯家族进行了全外显子组测序，并鉴定出4个新的BC候选基因(MMS19，DNAH3，波尔克而且KATB6) [46］．此外，其他研究通过外显子组测序确定，RCC1和RAD50是突尼斯人BC候选易感基因BRCA消极家族[47，48］．

结论

本研究评估了生殖系突变的患病率，并确定了新的和复发的突变BRCA1和BRCA2来自突尼斯南部地区BOC高风险患者的基因。致病突变的高流行率BRCA1和BRCA2基因(14.17%)，我们的数据将有助于建立一个专门用于基因筛查的服务，并为突尼斯HBOC高风险家庭提供咨询。

数据和材料的可用性

生成的所有数据都包含在本文中。为了保护患者的机密性，原始数据不公开，但可根据要求从通讯作者处获得。

缩写

BRCA1基因:

乳腺癌易感基因

BRCA2:

乳腺癌易感基因2

BIC:

乳癌资讯核心

公元前:

乳腺癌

度:

卵巢癌

呃:

雌激素受体

公关:

Progesteron受体

HER2:

人表皮生长因子受体2

TNBC:

三阴性乳腺癌

门店:

下一代测序

VUS开头:

意义不确定的变体

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确认

作者感谢参与这项研究的患者。

资金

这项工作得到了CIC (Habib Bourguiba - sfax医院的调查中心)和突尼斯高等教育和科学研究部的资助。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 突尼斯斯法克斯1177,3038，西迪曼苏尔街6公里，斯法克斯大学生物技术中心

    Dorra Ben Ayed-Guerfali, Nihel Ammous-Boukhris, Wajdi Ayadi和Raja Mokdad-Gargouri

  2. 突尼斯斯法克斯Habib Bourguiba医院肿瘤科

    Wala Ben Kridis-Rejab, Afef Khanfir & Mounir Frikha

  3. 突尼斯斯法克斯Habib Bourguiba医院解剖病理科

    Slim Charfi & Tahia selami - boudawara

  4. 突尼斯斯法克斯哈比卜·布尔吉巴医院放射治疗科

    Jamel达乌德

作者
  1. 多拉·本·阿伊德·格尔法利
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  2. Wala Ben Kridis-Rejab
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  3. Nihel Ammous-Boukhris
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  4. Wajdi Ayadi
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  5. 苗条Charfi
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  6. Afef Khanfir
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  7. Tahia Sellami-Boudawara
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  8. 穆尼尔Frikha
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  9. Jamel达乌德
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  10. 拉贾Mokdad-Gargouri
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贡献

WBK进行了家庭选择和患者招募。DBAG、NAB、WA进行了实验(DNA提取、NGS和Sanger测序)和数据编译。SC、TSB对ER、PR、Her-2进行免疫组化。RMG参与了稿件的撰写、数据分析和生物信息学分析。AK、MF、JD在结果解读和资金获取方面均有贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到拉贾Mokdad-Gargouri．

道德声明

伦理批准并同意参与

这项研究得到了突尼斯斯法克斯的CHU Habib Bourguiba的制度审查委员会的批准。所有患者在参与前均提供书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1:图1。

以下BRCA突变的野生型和突变型DNA序列的色谱图以及IVG或基因组浏览器:a) c.4067_4071 delAAGAA in乳腺癌易感基因1基因;b) c.在乳腺癌易感基因1基因;c) c. 17_20delaaga inBRCA2基因;d) c。1310_1313 delAAGA inBRCA2e) c.1796_1800 delCTTAT inBRCA2基因。

附加文件2:表1。

在134例乳腺癌/卵巢癌患者中鉴定出的良性/可能良性变异列表。

权利和权限

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

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关于本文

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引用本文

Ben Ayed-Guerfali, D.， Ben Kridis-Rejab, W.， Ammous-Boukhris, N.。et al。新奇的和经常性的BRCA1和BRCA2乳腺癌/卵巢癌患者的生殖细胞突变:来自突尼斯南部的一系列研究。翻译医学杂志19， 108(2021)。https://doi.org/10.1186/s12967-021-02772-y

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关键字

  • 乳腺癌
  • 卵巢癌
  • 乳腺癌易感基因1
  • BRCA2
  • 生殖系基因突变
  • 基因检测

转化医学杂志

ISSN: 1479 - 5876

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