高血压、糖尿病和血脂异常成人心血管疾病易感位点的鉴定gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

高血压(HTN)、糖尿病(DM)和血脂异常(DL)是众所周知的心血管疾病(CVD)的危险因素，但并非所有患者都会发展为心血管疾病。针对代谢性疾病个体的心血管疾病遗传风险的研究一直很有限。本研究旨在确定慢性代谢性疾病患者中与CVD易感性相关的疾病特异性和/或共同遗传位点。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

我们进行了一项多病例对照设计的全基因组关联研究(GWAS)，数据来自韩国基因组和流行病学研究(KoGES_HEXA)的健康考生亚队列中的城市队列。KoGES_HEXA是一项基于人群的前瞻性队列研究，共有173,357名韩国城市成年人在医疗中心进行了健康检查。42,393名参与者(16,309 HTN;5314 DM;20,770 DL)，并将每个代谢疾病组分为三个CVD病例对照:冠状动脉疾病(CAD)、缺血性卒中(IS)和心脑血管疾病(CCD)。通过逻辑回归和混杂变量控制，使用1000基因组计划的第三阶段亚洲小组，对每个病例对照组7,975,321个估算单核苷酸多态性进行了GWASs。采用全基因组显著水平检测来鉴定重要的易感位点。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

总计42,393人，该研究包括16,309名HTN(平均年龄[SD]， 57.28 [7.45];816例CAD, 398例IS, 1,185例CCD)， 5,314例DM (57.79 [7.39];361例CAD, 153例IS, 497例CCD)， 20,770例DL患者(55.34 [7.63];768例CAD, 295例IS, 1039例CCD)。6个全基因组显著CVD风险位点被鉴定出来，其效应量相对较大:HTN中有1个位点(HTN- cad: 17q25.3/gydF4y2BaCBX8-CBX4gydF4y2Ba(OR, 2.607;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 6.37 × 10gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba}])， 2 in DM (DM- is: 4q32.3/gydF4y2BaMARCH1-LINC01207gydF4y2Ba(OR, 5.587;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.34 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}]， DM-CCD: 17q25.3/gydF4y2BaRPTORgydF4y2Ba(OR, 3.511;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.99 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}])， DL (DL- cad: 9q22.2/gydF4y2BaUNQ6494-LOC101927847gydF4y2Ba(OR, 2.282;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 7.78 × 10gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba}]， DL-IS: 3p22.1/gydF4y2BaULK4gydF4y2Ba(OR, 2.162;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 2.97 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}]， DL-CCD: 2p22.2/gydF4y2BaCYP1B1-CYP1B1-AS1gydF4y2Ba(OR, 2.027;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 4.24 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}])。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

本研究采用前所未有的研究设计，确定了HTN、DM和DL患者心血管疾病的6个易感位点和位置候选基因。1个位点(17q25.3)常与CAD相关。这些关联需要进一步的研究来验证潜在的治疗应用。gydF4y2Ba

心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因，心血管疾病的患病率在发达国家和发展中国家都在不断上升[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．根据世界卫生组织的一份报告，2016年估计有1790万人死于心脏病和中风，占全球死亡人数的31%，预计到2030年将有2360万人死于心血管疾病[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．随着世界经济和社会的发展，韩国人的生活方式受到了很大的影响。心血管疾病现在是韩国的主要死亡原因之一，占死亡人数的五分之一[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．因此，预防和减少心血管危险因素的干预措施是有必要的。gydF4y2Ba

流行病学证据表明，心血管疾病与年龄、性别、种族、行为风险因素(吸烟、饮酒和低体力活动水平)以及几种慢性代谢性疾病有关。其中，高血压(HTN)、血脂异常(DL)和2型糖尿病(DM)是CVD最常见的可改变的危险因素，CVD被认为是HTN、DM和DL人群中最常见的死亡和发病原因[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．在30岁时患有HTN的成年人中，大约三分之二的人发生CVD事件的风险要高出40%，系统综述显示，无论初始血压如何，降低血压可大大降低主要CVD事件和全因死亡率[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．与未诊断为糖尿病的患者相比，糖尿病患者冠状动脉疾病(CAD)风险增加10%，心肌梗死(MI)风险增加53%，中风风险增加58%，CVD约占糖尿病患者死亡的一半，这主要是由于中风和MI风险增加[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．此外，在INTERHEART的研究中，首次心肌梗死的人群归因风险中有49%是由DL造成的，而且在亚洲CVD患者中，DL的患病率在83 - 87%之间[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

有各种生化机制可以独立地增加患有这些慢性代谢性疾病的人患心血管疾病的风险。脂质氧化被认为是导致心血管疾病的动脉粥样硬化的重要决定因素;此外，在DL患者中，高水平的低密度脂蛋白(LDL)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)与心肌梗死和中风有关[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．内皮功能障碍、血管炎症、动脉重塑、动脉粥样硬化、血脂异常和肥胖是HTN和DM中常见的CVD危险因素，此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的上调、氧化应激、炎症和免疫系统的激活也有助于DM、HTN和CVD之间的密切关系[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

然而，关于多种慢性代谢性疾病与心血管疾病之间的关系，目前只有有限的证据。此外，尽管维持了最佳水平的代谢指标，如血压、葡萄糖或血脂，心血管疾病仍然普遍存在于HTN、DM和DL患者中。有证据表明，尽管高血糖有助于缺血性事件，但它不是唯一的因素，因为糖尿病前期和血糖正常的患者都显示出大多数类型的心血管疾病的风险[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．大剂量他汀类药物治疗可提供10 - 20%的增量获益;然而，接受他汀类药物治疗的患者未来发生心血管事件的剩余风险仍然很高[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．这表明，其他不可改变的风险因素，如遗传和基因组变量，也需要考虑。gydF4y2Ba

遗传因素是心血管疾病风险的重要因素;最近的全基因组关联研究(GWASs)强烈支持CVD的遗传易感性主要来源于基因突变或变异[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．最近一个单核苷酸多态性(SNP)位点被证明与肥胖、血压、血脂、糖尿病、CAD和中风有全基因组显著相关性[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．然而，在过去的十年中，大多数心血管疾病或相关危险因素的GWASs都是在欧洲白人血统的人群中进行的，而在亚洲人群中可用的证据有限[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．此外，很少有分析关注具有相同慢性代谢条件的个体之间CVD易感性的遗传差异。gydF4y2Ba

因此，我们利用著名的韩国全国基因组和流行病学研究(KoGES)的数据，在HTN、DM和DL患者组的主要心血管疾病病例对照之间进行了三组GWASs。我们的目标是找到将CVD的发展与每个代谢疾病组联系起来的遗传途径;我们进一步旨在确定在共同共存的代谢疾病中可能存在导致CVD的共同途径。gydF4y2Ba

研究人群gydF4y2Ba

我们的研究使用了从韩国疾病控制和预防中心获得的KoGES数据集的一部分。KoGES中最大的队列是健康检查队列[KoGES_HEXA]，其数据集包括参与者的医学药理学史、人体测量学特征和血液生物化学特征[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．简单地说，KoGES_HEXA是从国家健康考生登记处招募的，以人口为基础的前瞻性队列，包括173,357名在医疗中心进行健康检查的韩国城市成年人。参与者是来自韩国14个主要城市的40-69岁的男性和女性，在2004年至2013年期间进行基线招募。共有58,701名参与者被纳入KoGES的城市队列，他们获得了全基因组SNP基因型数据。所有参与者在研究前都自愿签署了知情同意书，研究方案由参与KoGES的机构审查委员会(IRB)批准。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并由Theragen Etex的IRB批准(批准号:700062-20190819-GP-006-02)。gydF4y2Ba

人体测量和实验室数据的测量&生活方式因素的定义gydF4y2Ba

研究参与者完成了一份标准化的病史和生活方式问卷，并由训练有素的医务人员根据标准方案进行了全面的健康检查。吸烟状况被分为三组:一生中吸烟超过100支但在本研究之前戒烟的参与者是前吸烟者，目前吸烟的是当前吸烟者，其余的是不吸烟者。饮酒状况(酒精摄入量)也被分为三组:当前饮酒者、前饮酒者和不饮酒者。体育活动的规律性是根据受试者是否经常参加任何运动而确定的。gydF4y2Ba

身体质量指数(BMI)的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方(公斤/米)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)．收缩压(SBP)和舒张压(DBP)用标准水银血压计(Baumanometer-Standby;W.A. Baum公司，纽约，纽约，美国)。禁食一晚后抽血，并在普通管中采集静脉血。生化参数，包括空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯(TG)，用酶促法测定(ADVIA 1650, Siemens, Tarrytown)。美国纽约)。使用Friedewald方程(LDL-胆固醇=总胆固醇- hdl -胆固醇- [TG/5])计算LDL-胆固醇。gydF4y2Ba

研究表型的定义gydF4y2Ba

HTN定义为健康检查收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，目前正在服用抗高血压药物，或经医生诊断。糖尿病定义为空腹血糖≥126 mg/dl，糖化血红蛋白≥6.5% (48 mmol/mol)，目前正在服用抗糖尿病药物或胰岛素，或已被医生诊断。gydF4y2Ba

DL的定义是由医生诊断，目前使用降脂药物，或根据国家胆固醇教育计划-成人治疗小组III (NCEP-ATP III)的标准:(1)高胆固醇血症(血清TC≥240 mg/ DL)，(2)高甘油三酯血症(血清TG≥200 mg/ DL)，(3)高ldl -胆固醇血症(血清LDL-C≥160 mg/ DL)，(4)低hdl -胆固醇血症(血清HDL-C < 40 mg/ DL)。gydF4y2Ba

结果测量gydF4y2Ba

我们将冠心病定义为参与者报告的心绞痛或心肌梗死的诊断或治疗史。缺血性卒中(IS)的定义与此相同，基于参与者报告的缺血性卒中诊断或治疗史。根据我们的研究结果定义，心脑血管疾病(CCD)被定义为CAD和IS的合并。gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

本研究调查了代谢性疾病(HTN、DM或DL)患者心血管疾病的遗传危险因素。为了进行分析，我们应用了如图所示的排除标准。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:从基线开始，我们排除了数据值缺失的参与者，即吸烟、饮酒、运动史和身体质量指数(BMI) (gydF4y2BangydF4y2Ba= 471)。随后，排除有恶性肿瘤病史或对恶性肿瘤无反应的参与者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 2202)。排除这些因素后，56028名参与者被纳入;本分析的最终样本量为16,313例HTN患者、5394例DM患者和20,788例DL患者。gydF4y2Ba

基因分型和质量控制程序gydF4y2Ba

基因型数据由韩国保健院基因组科学中心提供。基因型数据由Korea Biobank Array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)生成(Moon et al.， 2019, PMID 30718733)。韩国生物库阵列的实验结果采用调用率高于97%、小等位基因频率高于1%、Hardy-Weinberg平衡检验p < 1 × 10的质量控制程序进行筛选gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba．质量控制程序完成后，采用ShapeIT v2对实验基因型进行分阶段分析，以1000个基因组Phase3数据为参考，采用IMPUTE v2对分阶段基因型数据进行归责分析。纳入后，纳入质量评分< 0.4或MAF < 1%的纳入变量被排除在进一步分析之外(Moon et al.， 2019, PMID 30718733)。最后，从染色体1到22,GWAS的SNPs数量为7,975,321个。我们利用LocusZoom将最接近或邻近的显著变异基因作为候选基因。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

所有数据均以均数±标准差(SD)或数字(%)表示。对于发现GWAS分析，个体SNP基因型与CAD、IS和CCD风险之间的关联，对每个小等位基因拷贝进行相加建模，使用PLINK, 1.9版，使用年龄、性别、BMI、运动状态、吸烟状态、酒精摄入量和PC1和PC2作为协变量进行校正的逻辑回归[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．PC1和PC2是通过主成分分析得到的，这是为了减少由于样本收集的区域差异而导致的基因组数据的偏差。我们选择了高连锁不平衡(LD)和集群SNP，其中SNP间隙没有超过50 kbgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba> 0.8)从顶部显著snp。显著性关联由全基因组显著性水平定义gydF4y2BapgydF4y2Ba-values (5.00 × 10gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．使用Locus- Zoom 0.4.8.2版本生成顶级SNP关联的基因区域图[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

GWAS纳入的42,393名患者的临床特征见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，按疾病状态分类的更多详细信息见附加文件gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:表S1-S3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba共纳入HTN患者16309例(56.1%为女性，年龄57.28[7.45]岁)，DM患者5314例(50.9%为女性，年龄57.79[7.39]岁)，DL患者20770例(58.4%为女性，年龄55.34[7.63]岁);HTN、DM和DL的CCD患病率分别为7.3%、9.4%和5%。9个GWASs的结果如图所示。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba用log10转换后的p值表示曼哈顿图。表中描述了与CAD、IS和CCD相关的主要snpgydF4y2Ba2gydF4y2Ba．全基因组重要的(gydF4y2BaPgydF4y2Ba-value < 5 × 10gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba)和提示性(5 × 10gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba≤gydF4y2BaPgydF4y2Ba-value < 1 × 10gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba来自GWASs的snp在附加文件中可用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:表S4-S6。gydF4y2Ba

高血压心血管病的GWAS结果gydF4y2Ba

HTN-CAD的GWAS(图;gydF4y2Ba2gydF4y2Baa)显示1个全基因组显著性关联位点(17q25.3)和19个暗示性关联位点HTN- IS(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab)显示23个提示位点，HTN-CCD(图;gydF4y2Ba2gydF4y2BaC)显示10个提示位点。HTN中CAD的领先SNP (17q25.3/gydF4y2BaCBX8-CBX4gydF4y2BaRs1550676)的相关性最强(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 6.37 × 10gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba})，比值比(OR)为2.607 (95% CI为1.886-3.602)，共有4个显著snp聚在位点上。gydF4y2Ba

糖尿病心血管病的GWAS结果gydF4y2Ba

DM-CAD的GWAS(图;gydF4y2Ba2gydF4y2Bad)显示18个提示位点，DM-IS的提示位点(图。gydF4y2Ba2gydF4y2BaE)显示1个新的显著位点(4q32.2)和41个提示位点。在DM-CCD的GWAS中(图。gydF4y2Ba2gydF4y2BaF)， 1个位点，17q25.3，再次显示有21个提示位点显著。CAD和CCD在DM中的领先SNP (17q25.3/gydF4y2BaRPTORgydF4y2BaRs139293840)显示出强相关性(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.99 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}OR较高(3.511,95%CI 2.265-5.444)。IS的主要SNP (4q32.3/gydF4y2BaMARCH1-LINC01207gydF4y2BaRs149608518)也显示显著性(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.34 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}OR显著较高(5.587,95%CI 3.086-10.12)。gydF4y2Ba

DL中心血管病的GWAS结果gydF4y2Ba

在DL中，所有3个GWASs均鉴定出全基因组显著位点:gydF4y2Ba2gydF4y2BaG)、1个显著位点(9q22.2)和24个提示位点;在DL-IS(图;gydF4y2Ba2gydF4y2BaH)， 1个显著位点(3p22.1)和40个提示位点;在DL-CCD中(图;gydF4y2Ba2gydF4y2BaI)、1个显著位点(2p22.2)和19个提示位点。在9q22.2/中共聚集了11个显著snpgydF4y2BaUNQ6494-LOC10192784gydF4y2Ba与CAD相关，先导SNP为rs79166762 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 7.78 × 10gydF4y2Ba^{−9gydF4y2Ba}，或= 2.282 [95% ci 1.724-3.019])。3 p22 . 1 /gydF4y2BaULK4gydF4y2Bars3897976对IS (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 2.97 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}， OR = 2.162 [95% CI 1.646-2.84])和2p22.2/gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba-gydF4y2BaCYP1B1-AS1gydF4y2Bars189668056用于CCD (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 4.24 × 10gydF4y2Ba^{−8gydF4y2Ba}，或= 2.027 [95% ci 1.574-2.609])。gydF4y2Ba

尽管大规模的GWASs为遗传变异影响代谢途径和心血管疾病提供了强有力的证据，[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba但目前尚不清楚在个体慢性代谢疾病的基础上是否存在CVD的遗传变异。本研究的目的是分别在HTN、DM和DL患者中鉴定与CVD相关的遗传变异;我们发现了多种有意义的CVD基因座。gydF4y2Ba

在HTN中，位点17q25.3 [gydF4y2BaCBX8-CBX4gydF4y2Ba]对冠心病的影响最大;有趣的是，17q25.3也被发现在DM和DL中一致显示出CAD的提示性关联，这将在后面详细讨论。HTN-CAD风险的候选基因包括gydF4y2BaCbx2/4/8, gaa, card14gydF4y2Ba,gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba．的gydF4y2BaCBXgydF4y2Ba基因家族是长链非编码rna领域的最新研究热点，多项研究表明它与心血管疾病和动脉粥样硬化有关[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba棉酚gydF4y2Ba基因表达在CAD患者中明显高于对照组[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．gydF4y2BaCARD14gydF4y2Ba该基因主要与银屑病(正在进行的临床研究表明银屑病中心血管疾病的风险增加)和自身炎症性疾病有关，它作为促炎基因通过影响gydF4y2BaNF-kBgydF4y2BaIL-17炎症通路的激活。Puig等人。[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]发现基因的表达，如gydF4y2BaCARD14gydF4y2Ba根据相对炎症状态对人动脉粥样硬化斑块进行分类。gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba的产物gydF4y2BaSLC26AgydF4y2Ba阴离子转运蛋白家族，与心脑血管疾病均有关联;值得注意的是，它假设gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba标记的多个变体gydF4y2BaRNF213gydF4y2Ba与早发型IS相关[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba),而gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba是从st段抬高MI患者的血液样本中检测到的[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

有趣的是,gydF4y2BaCARD14gydF4y2Ba而且gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba在17q25.3区域，位于糖尿病CCD的前导SNP的400 kb内(17q25.3gydF4y2Ba/ RPTORgydF4y2BaRs139293840)。HTN和DM有共同的危险因素，并经常同时发生[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba];此外，心血管疾病是两者最常见的长期并发症[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．HTN和DM之间SNPs和遗传位点的重叠关联支持这些表型的共同调节点的存在[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Rptor, rnf213, card14gydF4y2Ba,gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba都有可能是DM-CCD风险位点背后的机制17q25.3 [gydF4y2BaRPTORgydF4y2Ba］．gydF4y2BaRNF213gydF4y2Ba在血管发育和突变中起重要作用gydF4y2BaRNF213gydF4y2Ba已被证明可减少血管生成并诱导内皮功能障碍[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba］．gydF4y2BaRNF213gydF4y2Ba已被确定为烟雾病的易感基因[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]，颅内动脉狭窄[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]，以及东亚人群的全身性血管病[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]和冠心病在日本人口中的发病率[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．最近，意义重大gydF4y2BaRNF213gydF4y2Ba而且gydF4y2BaSLC26A11gydF4y2Ba在高加索人群中也有报道[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba]，鼓励其他民族重新评价它。gydF4y2BaRPTORgydF4y2Ba是组成部分的gydF4y2BamTORgydF4y2Ba途径，通过与雷帕霉素的哺乳动物靶标结合，调节细胞生长以响应营养水平(gydF4y2BamTORgydF4y2Ba) [gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．有人提出了新的见解gydF4y2BaRPTORgydF4y2Ba动脉粥样硬化和心血管疾病/;例如，有证据表明miR-100通过抑制血管生成来发挥抗血管生成特性gydF4y2BamTORgydF4y2Ba, (gydF4y2Ba25gydF4y2Ba以及心脏的抑制gydF4y2BaGSK-3βgydF4y2Ba在持续的心肌缺血期间，心肌缺血减弱gydF4y2BamTORC1gydF4y2Ba抑制并增加缺血损伤[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

Rs139293840 (17 q25.3 /gydF4y2BaRPTORgydF4y2Ba，小等位基因频率(MAF) ~ 0.01)为DM-CAD的显著危险因素(OR 3.36 [2.06-5.48]);尽管这种联系是有启发性的(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.27 × 10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}；然而，在DM-CCD中的全基因组意义，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.99 × 10gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba)，这可能是因为在选择人口进行质量控制后，统计能力不足。有关CAD的遗传风险因素通常被发现只有适度的影响，其OR范围为1.05至1.20 [gydF4y2Ba36gydF4y2Ba];考虑到效应量，需要进一步进行更大样本量的复制研究。基于基因分型数据，rs139293840的MAF在不同种族人群中存在差异，在亚洲人群中为0.89%，在欧洲血统人群中为0.01%，在美国人群中为0%。因此，rs139293840与CAD之间的关联可能在亚洲人群中更为普遍。gydF4y2Ba

位点，4p32.3 [gydF4y2BaMARCH1-LINC01207gydF4y2Ba显示有显著的DM-IS风险(OR 5.587 [3.086-10.12])gydF4y2BaAPELAgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba3gydF4y2Ba．gydF4y2BaAPELAgydF4y2Ba是一种新的内源性肽配体，可激活APJ受体轴，并对HTN、心肌梗死、肺动脉高压和心力衰竭具有心脏保护作用[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．近年来，研究表明apelin/APJ轴通过抑制炎症反应、调节自噬、促进血管生成等多种机制，抑制神经元凋亡，促进IS的功能恢复，具有神经保护作用[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba3gydF4y2Ba已被确定为日本心肌梗死和HTN的易感位点[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]，对于IS，作为31个与IS显著相关的SNPs之一被纳入初始EWAS [gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在DL-CAD风险中，位点9q22.2 [gydF4y2BaUNQ6494-LOC10192784gydF4y2Ba]意义重大;讯号量4D (gydF4y2BaSEMA4DgydF4y2Ba)和可诱发生长停滞和dna损伤45 (gydF4y2BaGADD45GgydF4y2Ba)是潜在的候选人。gydF4y2BaSema4DgydF4y2Ba是大多数造血细胞表达的I型整体膜糖蛋白，参与动脉粥样硬化的发病，已被确定为冠心病的独立危险因素[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba］．gydF4y2BaGADD45G,gydF4y2Ba的gydF4y2BaGADD45gydF4y2Ba参与p38丝裂原活化蛋白激酶依赖性细胞死亡的家族，已与几项心脏病学研究有关[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．近年来，心肌缺血损伤和心肌细胞凋亡的授予抗性被发现gydF4y2BaGADD45GgydF4y2Ba在小鼠中被删除[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

再次，基因丰富位点17q25.3被发现与DL中的CAD有提示性关联。考虑到样本量小，我们认为这一发现具有重要意义，它赋予了17q25.3在HTN、DM和DL中共同的CVD易感位点的地位。目前还没有完全阐明这些慢性代谢性疾病是CVD因果途径的一部分，还是仅仅是“共同土壤”中的共病。这项研究充满了有争议的发现，因为代谢性疾病和心血管疾病的遗传结构存在重叠。本研究首次使用GWAS方法提供了3种疾病中CVD共同候选位点的可能证据。gydF4y2Ba

位点3p22.1 [gydF4y2BaULK4gydF4y2Ba可能与DL-IS风险有关gydF4y2BaULK4gydF4y2Ba；最近,gydF4y2BaULK4gydF4y2Ba经GWAS和脑eQTL鉴定为跨种族数据集中IS和小血管卒中的易感基因[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba］．然而,gydF4y2BaCTNN1BgydF4y2Ba的gydF4y2BaWNTgydF4y2Ba基因家族是另一种可能。Wnt信号通路有助于心血管疾病的发展;典型和非典型Wnt信号级联对心血管疾病血管平滑肌的调节作用gydF4y2Ba46gydF4y2Ba］．gydF4y2BaCTNN1BgydF4y2Ba编码-连环蛋白，对维持中枢神经系统稳态至关重要[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba];就动脉硬化效应而言，gydF4y2BaCTNN1BgydF4y2Ba在汉族人群中发现心肌梗死易感性变异[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．最近，Wnt通路中重要基因的表达(包括gydF4y2BaCTNN1BgydF4y2Ba)在大鼠脑梗死中表达上调[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba];在人类身上也能找到类似的发现似乎是合理的。gydF4y2Ba

最后，2p22.2 [gydF4y2BaCYP1B1-CYP1B1-AS1gydF4y2Ba可能与细胞色素P450 1B1相关(gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba)，是著名的细胞色素P450家族的一员。gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba在各种组织中均有表达，其中肝外组织如心脏和大脑的mRNA表达量最高[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba］．最近的研究表明gydF4y2BaCYP1B1gydF4y2Ba有助于大鼠动脉粥样硬化、DL和HTN的发展[gydF4y2Ba50gydF4y2Ba];证明了与DM的关联[gydF4y2Ba51gydF4y2Ba];并对脂肪形成有一定影响[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

优势和局限性gydF4y2Ba

我们的研究有局限性。首先，缺乏重复性，研究结果可能无法推广到不同民族和种族的队列。其次，我们使用患者报告的问卷调查了疾病的表型，因此无法调查各种心血管疾病或可测量的连续特征。第三，这项工作是基于统计证据，没有提供功能性实验验证。需要使用生物学和力学分析的潜在遗传相互作用来证实这些发现，并需要进一步的研究来进行复制和验证。gydF4y2Ba

尽管有这些限制，我们的研究有几个独特的优势。关于心血管疾病及其危险因素之间的遗传关系，许多研究已经证明了不同的结果[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba，gydF4y2Ba53gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba］．然而，以往的大多数研究利用全基因组意义的变异或基因分型阵列，只关注预先选择的位点，并没有充分利用全基因组变异来估计CVD风险的遗传变异[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba57gydF4y2Ba］．此外，这些先前的研究都没有关注相同慢性疾病中CVD的遗传变异。据我们所知，目前的研究为HTN、DM和DL患者与CVD的遗传关联提供了新的证据。Charmet等人。[gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]在1型糖尿病患者中，使用当时前所未有的类似研究设计(434例病例和3123例对照组)，发现了新的CAD候选者。由于样本量有限，统计能力的障碍可能是缺乏此类研究的原因。gydF4y2Ba

虽然我们的一些研究结果显示低患病率，但总体效应量在高ORs下是显著的。此外，由于用于形成参考小组的东亚人基因组数据库的质量较小，等位基因频率可能被低估。此外，与心血管疾病相关的心脏代谢疾病在亚洲的患病率和总医疗费用一直在增加，HTN和DM分别在韩国所有医疗诊断中排名第一和第二[gydF4y2Ba59gydF4y2Ba］．血脂异常的患病率迅速上升，在所有成年人中占38.4%，根据最近的数据，心血管疾病占韩国人口总死亡率的1/4 [gydF4y2Ba60gydF4y2Ba］．我们的初步发现可能用于改善HTN、DM或DL患者在心血管事件高风险中的识别，或为潜在的药物开发提供新的靶点。在个性化的预防医学时代，患有慢性心脏代谢疾病的人口逐渐老龄化，对我们的发现进行进一步的全面分析似乎是非常必要的。gydF4y2Ba

总之，我们的GWAS，史无前例的设计，为心血管疾病的遗传结构提供了一些新的见解。我们报告了6个与心血管疾病全基因组显著相关的位点，这些位点包含许多潜在的位置候选基因，并且在HTN、DM或DL患者中显示出大量的心血管疾病风险差异。此外，我们认为17q25.3是HTN、DM和DL潜在的常见CAD位点。gydF4y2Ba

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。gydF4y2Ba

体重指数:gydF4y2Ba

身体质量指数gydF4y2Ba

计算机辅助设计:gydF4y2Ba

冠状动脉疾病gydF4y2Ba

是:gydF4y2Ba

缺血性中风gydF4y2Ba

心血管疾病:gydF4y2Ba

心血管病gydF4y2Ba

GWAS:gydF4y2Ba

全基因组关联研究gydF4y2Ba

高密度脂蛋白:gydF4y2Ba

高密度脂蛋白gydF4y2Ba

低密度脂蛋白:gydF4y2Ba

低密度脂蛋白gydF4y2Ba

SBP:gydF4y2Ba

收缩压gydF4y2Ba

SNP:gydF4y2Ba

单核苷酸多态性gydF4y2Ba

糖尿病:gydF4y2Ba

2型糖尿病gydF4y2Ba

DL:gydF4y2Ba

血脂异常gydF4y2Ba

KoGES:gydF4y2Ba

韩国基因组与流行病学研究gydF4y2Ba

NCEP-ATP III:gydF4y2Ba

国家胆固醇教育计划-成人治疗小组gydF4y2Ba

多环芳烃:gydF4y2Ba

肺动脉高压gydF4y2Ba

心力衰竭:gydF4y2Ba

心脏衰竭gydF4y2Ba

这项研究是利用韩国国家生物银行、韩国疾病控制和预防中心(2019-059)慷慨提供的生物资源进行的。gydF4y2Ba

本研究由韩国科学、ICT和未来规划部资助的韩国国家研究基金会生物和医疗技术发展计划[NRF2018R1D1A1B07049223]和韩国贸易、工业和能源部(MOTIE，韩国)资助的技术创新计划[20002781，基于个人大数据和生活记录的健康风险预测和管理平台]支持。gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

1. Youhyun Song和Ja-Eun Choi是共同第一作者，他们同样对这项工作做出了贡献。gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

1. 韩国首尔江南区燕州路211号，延世大学医学院江南Severance医院家庭医学系，06273gydF4y2Ba

   宋友贤，朴宰民，李智元gydF4y2Ba

2. 韩国京畿道水原市光桥路145号，Theragen生物有限公司医疗研发部，邮号16229gydF4y2Ba

   崔子恩，金正吴，朴多贤，金成镇，洪京元gydF4y2Ba

3. 韩国京畿道龙仁市池兴区东白竹田路363号，延世大学医学院龙仁Severance医院家庭医学科(16995gydF4y2Ba

   于廑KwongydF4y2Ba

4. 韩国首尔西大门区延世路50-1，延世大学医学院Severance心血管医院心脏病科，03722gydF4y2Ba

   Hyuk-Jae常gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

JWL和KWH对研究进行了概念化;JWL、KWH、YS、JEC共同设计;YS、JEC、YJK、HJC、JOK、DHP采集并分析数据;YS、JEC、YJK、HJC、JMP和SJK对结果进行了解释。所有作者都对手稿的起草和重要修改做出了贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba李智元gydF4y2Ba或gydF4y2BaKyung-Won香港gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

伦理批准并同意参与gydF4y2Ba

所有参与者在KoGES之前自愿签署了一份知情同意书，研究方案由参与KoGES的机构审查委员会(IRB)批准。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并由Theragen Etex的IRB批准(批准号:700062-20190819-GP-006-02)。gydF4y2Ba

发表同意书gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称他们之间没有利益冲突。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba．创作共用公共领域奉献弃权书(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。gydF4y2Ba

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