朝向出血性创伤严重程度评分:融合五种生理生物标志物

背景

引入基于多种生物标志物数据融合的出血严重程度和生存能力(HISS)评分;葡萄糖、乳酸、pH值、钾和氧张力，在出血性创伤中作为患者特异性属性。

材料与方法

综合生成100例感性虚构合理化患者(SFRP)数据，并由五位临床活跃的医生专家分配HISS评分(100[5])。HISS评分将创伤患者的危急程度分层为;低(0)，警戒(1)，升高(2)，高(3)，严重(4)。标准分类器算法;线性支持向量机(SVM-L)、多类集成袋装决策树(EBDT)、贝叶斯正则化人工神经网络(ANN:BR)和基于可能性规则的函数逼近(PRBF)对HISS评分进行相似分类和预测的潜力进行了评估。

结果

SVM-L、EBDT、ANN:BR和PRBF生成评分预测，检验精度(多数票)分别为0.91±0.06、0.93±0.04、0.92±0.07和0.92±0.03，差异无统计学意义(p > 0.05)。SFRP数据大小和临床专家评分分别为147[7](0.99)和154[9](0.999)时，可以达到0.99和0.999的目标准确性。

结论

数据驱动模型的预测与附加的多分析物生物传感器相结合，用于创伤患者的护理点持续监测，可以帮助患者分层和分诊决策。

在美国，创伤占1-46岁人群死亡的47% [1，2］．创伤性出血及其伴随的周围血管收缩[3.，4]胰岛素抵抗[5]，高乳酸血症，[6，7，8]酸中毒[9]，高钾血症[10，11]和缺氧可迅速导致死亡，或可能随后出现多器官功能障碍综合征(MODS)，这是“细胞因子风暴”的结果，也是致命的[9，12］．国家创伤分诊方案的现场分诊决策方案为确定患者状态提供了指导方针[13］．生理标准包括识别生命体征，如;收缩压(低血压< 90 mmHg)， [14，15，16]，呼吸频率异常(< 10或>每分钟29次呼吸)[13]、心率异常(心动过速>每分钟100次)[17]，以及格拉斯哥昏迷量表(≤13)[18，19］．格拉斯哥昏迷量表根据脑损伤的严重程度对患者进行分类。简易分诊及快速治疗(START)是美国在大规模伤病员分诊时常用的算法[20.，21，22，23]，在资源供应受到限制时，会配合辅助分诊，进行病人终点的二次评估(SAVE) [20.］．START和SAVE使用诸如呼吸频率、认知功能(倾听和响应命令的能力)和径向脉冲等标准来确定分类类别。另一个例子是损伤严重程度评分(ISS) [24基于缩写损伤量表(AIS)系统，该系统汇总了身体六个区域的评估损伤，并建立了与死亡率和发病率的相关性。美国外科医师学会创伤委员会(ACS COT)旨在通过支持伤害预防项目来改善护理[25］．另一个数据源是MIMIC-III数据集，这是Johnson等人免费访问的重症监护数据库。[26］．mimi - iii表示全局生命体征和生理波形;它不包含由葡萄糖、乳酸、钾、pH值和氧张力等分子生物标志物组成的出血患者的数据。Marshall等人开发了MODS严重程度评分。[27]，其中评分(0-4)应用于6个器官系统功能障碍的生理测量(i)呼吸功能(pO₂/ FIO₂(ii)肾功能(血清肌酐)，(iii)肝功能(血清胆红素)，(iv)心血管功能(PAR)， (v)血液学(血小板计数)和(vi)神经学(格拉斯哥昏迷评分)。然后将输入点总数相加，得到与患者ICU死亡率%、医院死亡率%和ICU住院时间相对应的分数。

自MODS评分引入以来，新的可快速部署的微分析技术已经能够测量关键的生理指标，并有机会基于生理应激的分子生物标记物进行评分。出血严重程度和生存能力评分(HISS)在此被引入，以允许患者分层。这种分层是通过融合多种生理生物标志物的微观分析测量而实现的[28］．HISS是一种严重程度指数，旨在作为一种辅助手段，告知医疗保健提供者创伤性出血的严重程度。这一信息将有助于他们提供及时和适当的关注和护理。因此，HISS被认为有助于及时分诊和稳定危重患者，从而降低患者死亡率。

一种内置生物传感器系统形式的附属设备，即生理状态监测(PSM)生物芯片，已被提出并正在积极开发中，以帮助医疗保健提供者在大规模军事和民用分诊情况下进行创伤护理[29，30.］．提出、设计、制造了一种葡萄糖和乳酸双响应生物传感器，并成功地在啮齿动物和仔猪出血创伤动物模型中进行了测试[31］．PSM生物芯片是一种生物探空仪;一种用于测量、监测和无线传输出血性创伤患者体内物理化学信息的留置装置[29］．能够获得失血性休克状态相关生理数据的生物探空仪是后续融合的潜在数据来源。当肌肉内植入时，PSM-生物芯片能够通过关键生物标志物持续、实时监测患者的生理状态;葡萄糖，乳酸，pH值，钾和氧张力。这样的系统有潜力超越单一的即时数据(统计)能力，以揭示演进和预测的时间趋势状态。该bio-SONDE与无线处理硬件和软件算法相结合，可实现来自五种已识别生物标志物分析物的数据融合。这个系统可能会指导以证据为基础的决策[32]来源于患者的实时病理生理特征。

目前的工作评估了多种数据融合算法，并试图确定达到准确预测所需的最小患者和专家数据集。目标是利用HISS评分得出可靠和自信的患者分层决策。目前的重点是病理生理学的分子生物标志物，作为传统总体指标的补充，用于开发这种规模的疾病状态(如创伤性休克)的生物标志物监测系统[33］．氧张力变化等分子指标可能是比整体生命体征更早的生理应激指标。在确定的变量之间存在明显的生化相互作用。例如，葡萄糖和乳酸通过科里循环相互关联。乳酸与酸中毒(pH)有直接关系。事实上，这些变量之间存在统计上的相互作用。例如，一些已知变量在出血期间波动很大，如葡萄糖和乳酸。其他变量是早发性指标，而其他变量是晚发性指标，如酸中毒和钾。

本研究的主要贡献是(i)建立了新的HISS评分，(ii)生成和使用了感性虚构合理化患者(SFRP)数据，(iii)预测了在预测HISS评分时达到99.0和99.9%准确性所需的患者和专家数据集的大小，以及(iv)认识到专家评分数据的专家间可变性和专家内强一致性。在这里，产生多个虚构的患者生理状态数据，并由多个专家对数据进行评分。因此，一个关键的考虑是实时融合不同的病理生理数据，以产生可操作的HISS评分。这种数据集成具有医疗和生物医学工程应用，如快速、可穿戴健康监测和物联网监测[34- - - - - -35］．数据融合还可应用于可植入设备，以生成数据遥测系统[36]与病人资料[37］．决策树[38]、支持向量机、神经网络[39]，不确定性指数[40]和由模糊逻辑和遗传算法组成的混合智能系统[41]已被用作医学数据融合的分类方法。使用决策树分类器从患者生物标志物数据中构建树状分类模型[42］．分类器通过测试每个属性并对数据中的特定实例进行排序和分类，为数据提供一个分数[43］．集合袋装决策树通过“袋装”效应帮助减少方差[44］．支持向量机分类器[45]使用一个最优超平面，并计算点到超平面的边缘或距离[46］．离超平面最近的点称为支持向量[47］．支持向量机经常被使用，因为它们是稳健的[48]和快的[45］．神经网络模仿生物神经元的结构，具有输入、输出和/或隐藏层，并通过传播来调整网络元素之间的权重[49］．它们经常被使用，因为它们在调优数据方面的价值[50］．利用遗传算法为基于自然进化的系统寻找最优解[51]，并已用于基于时间序列的神经网络[52]和稳态基因调控网络[53］．人工智能在医学上的应用，以及为重症监护室(ICU)患者评分的类似方法[54]包括DeepSOFA [54]，自动提醒病人的状态[55］．在ICU中使用人工智能临床医生的败血症决策支持系统也已生成[56］．

病理生理数据的专家评分可能由于模糊或不精确而不完整或不确定，在某些情况下可能是错误的。可能性理论[57是一个特别适用于专业知识的框架。与概率论不同，可能性论使用一对对偶集函数，即可能性和必要性度量，使其能够表示部分无知[58］．基于可能性规则的基于函数逼近(PRBF)的分类算法已被证明能够成功地处理数据类别标签中的不确定性，并有效地利用不完全专家评估中提供的可用数据，这是传统监督学习技术通常忽略的条件[59］．可能性标签可以直接从专家那里提取[60]通过(1)专家加权数据属于每个给定的c类的可能性在0到1之间的数字，或(2)从多个专家意见的经验分布的可能性直方图。

在缺乏实际可行的五种分析物患者数据的情况下，必须开发合成数据。因此，这项工作的第二个目标是开发一种合成的数据生成算法，该算法产生合理的虚拟合理化患者(SFRP)数据。SFRP算法创建了一个隐藏的种子层，然后使用过滤器生成生物标记物值，以添加噪声/模糊性，并向感兴趣的五个生理生物标记物引入方差。在细化每个生物标志物的过滤器和噪声/模糊性时寻求从业者的输入。每个SFRP的五个生物标记值映射到单个输出，即HISS评分。然后，SFRP数据与执业医师专家共享，他们提供了各自合理的HISS评分。因此，医生的评分作为基本事实，但由于专家之间的分歧而带有内在的不确定性。由一位专家评分的多个SFRP数据集，允许评估专业内方差。相应地，多名医生提供单个SFRP数据集的基本事实，允许容纳专业间的差异。多名医生专家，给定一组生理生物标志物测量的结果，以HISS评分的形式评估患者的状态。 In the decision-making processes, which incorporates bioanalytical diagnostic data and expertly sourced scores, uncertainty is inevitable. That is, given a reported set of measurements of the five biomarkers for a patient, different physicians may provide different evaluations, i.e. different scores, to represent the status of the patient. In such cases, it is possible to represent the uncertain scores in the form of a range of values. The generated data were used to make predictions for the status of the hemorrhaging patients by training a decision tree classifier and rule-based evolutionary classifier [58来处理分数的不确定性。训练模型的结果在预测精度方面给出。此外，这允许预测患者数据集的大小和临床医生专家的数量，以实现99%和99.9%的分层准确度。

在线数据引擎搜索出血性创伤患者的匿名实际患者生物标志物数据(葡萄糖、乳酸、pH值、钾和氧张力)。公共数据库有特定的数据集，如生命体征，但它们没有包含足够的创伤性出血的生物分子数据元素。由于医院必需的基于hipaa的安全政策，无法直接访问出血患者的实际数据。目前正在寻求在适当的批准下取得诊断数据集。因此，对综合衍生的感性虚拟合理化患者(SFRP)数据分别采用分类方法。

患者数据生成-合理的虚拟合理化的患者数据和医生的评估

代替实际患者数据，合成(SFRP)数据集是通过Python 3.7.0中的脚本算法生成的。SFRP数据集生成器的流程图基于表中的病理生理学数据1．一般算法从HISS评分的种子隐藏层开始，其范围从低(0)到严重(4)。创伤评分的初始播种分布在五个级别中均匀分布。随后，与每个水平相关的五个生物标志物值中的每一个都通过从可归因于该创伤水平的病理生理范围内随机选择一个值来填充(基于正常的生理值和特定的创伤和出血扰动)。噪声是通过控制从最初的种子值到其他创伤机制的相对偏差水平来引入的。让最初选择的价值转移到其他制度，而不是最初被主要的、隐藏的创伤种子分数占据。葡萄糖噪声是基于潜在的复杂场景(肾上腺素能反应)或一个简单的、可调的概率，接受一个值，不在种子范围内。乳酸也同样分配。通过后期数学计算添加钾噪声。酸中毒(pH)噪声是通过允许在任何隐藏的种子中提取生理正常值而引入的(其基本原理是pH是晚期和严重的生物标志物)。 Oxygen tension (pO₂)噪声通过一个复杂的场景(基于随机确定的ph值的呼吸补偿)和简单的随机噪声引入。从最直接的意义上讲，该算法允许初始种子值渗透到其他区域，并创建混乱的数据。为了证明概念，使用了无偏差的随机数生成器——尽管扩展到高斯分布和其他分布可能很容易实现。

该算法可以对任意数量的合成患者运行，为每个合成患者生成SFRP数据集。为了进行评估，初始隐藏层播种没有输出，也没有显示给数据集的任何评估者。钾是通过Burnell等人的经验关系确定的。[61]，其中详细说明了pH值每降低0.1个单位，[K⁺这在伪代码中以如下方式实现(中的每个输出)。1)：

在哪里\(\左[{K^{+}}\右]_{i}\)表示钾元素我\ \ ()病人，还有\(pH\左[i \右]\)病人之前的pH值。随机函数作用在生理范围内产生正常的钾浓度，如果患者的pH值通过所描述的关系异常，则改变钾浓度。表中斜体字所示的条目说明了这个概念1．

通过这种方式，创建了n + 25 = 100个虚拟角色(不是患者)的完整的Sensible virtual Rationalized Patient数据集，并将其移植到excel电子表格中，用于专家评分和融合考虑。生物标志物变量之间的经验关系是可能的，目前正在探索以增强SFRP数据集的稳健性。表格2展示了使用SFRP数据生成器生成训练和测试数据集的可能结果。因此，5位临床专家对100个独特的感性虚构合理化患者(SFRP)数据集进行了评分。每位专家都为每个五项分析数据集分配了一个HISS评分，取值为0 - 4，同时为他们为特定患者选择分配评分提供了基本原理(0 = LOW, 1 = protected, 2 = ELEVATED, 3 = HIGH, 4 = SEVERE)。这就产生了一个多类/专家框架[62]为基于模型的预测。

分类算法

来自不同来源的数据可以通过估计、关联和决策融合来融合[63］．多(64采用线性支持向量机(SVM-L)、集成袋装决策树(EBDT)、贝叶斯正则化人工神经网络(ANN:BR)和基于可能性规则的函数逼近(PRBF)分类器对SFRP数据集进行分类。数字1从五个生物标志物的数据中显示了融合评分的概念。5个独特的数据集，每个数据集大小为100，对应于100个虚构患者的病理生理特征，以及5个医疗保健提供者专家的HISS评分:[100][D1]， [100][D2]， [100][D3] [100][D4]和[100][D5]，因此从可用的100个五种生物标志物患者数据集中创建。

多类集成袋装决策树和线性支持向量机分类器用于整个数据集(D1-D5)的预测。神经网络[65]用于确定在五个数据集上进行准确预测的足够数量的训练大小。基于可能性规则的分类器用于捕捉专家对五个数据集的反应中的不确定性。

多类线性支持向量机与集成袋装决策树分类器

对于支持向量机和决策树分类模型，都对一组超参数进行调优，并选择测试精度最高的模型进行报告。在每个节点上采用交叉熵作为选择准则。此外，对于袋装决策树算法，估计量的数量从[6，20.]与步骤2。集成技术(bagging)的应用是为了减少DT的误差，因为将几个弱预测因子组合成一个高质量的集成模型可以提高预测性能[66］．对于SVM模型，测试了不同的核函数(线性、多项式、径向基函数和sigmoid)。在多项式核的情况下，多项式的阶从[2，6］．为了训练每个模型，采用了五次交叉验证，并报告了平均测试准确度以及准确度的标准偏差。使用Python Scikit-learn训练分类器[67)图书馆。

在PC机上运行MATLAB R2019b Classification Learner App进行计算。

人工神经网络与贝叶斯正则化算法的排序和未排序数据

ANN:BR的优势在于调整传入的患者数据集。人工神经网络中的epoch定义为所有训练向量用于更新权重的次数的度量[68］．采用软最大激活函数将非线性引入模型。输入被转换成线性模型(ωx + b)，其中ωx是权重(ω)和输入(x)的矩阵乘法，b是偏差。从这一步得到的分数被输入softmax函数(2)将它们转换成概率。

Softmax函数将输出集映射到输入。在这种情况下，有五个输出，当通过softmax函数时，根据概率(0,1)分布。这对于为特定输出查找最可能的事件或分类非常有用。

在PC上运行的MATLAB 2018a神经网络模式识别应用程序中开发了一种能够使用指定的HISS评分对患者进行分类的贝叶斯正则化神经网络(ANN:BR) [69］．使用贝叶斯正则化算法将神经网络训练到最大epoch大小为100 [70](训练停止根据自适应权值最小化)使用均方误差作为性能指标。五位专家的回答被用来创建一个单一的标签，通过计算数学模式作为集中趋势的最佳度量。由于HISS分数可能存在偏差，因此选择了高于平均值的模式。神经网络使用(i)排序和(ii)未排序的数据进行训练。对数据进行排序，确保HISS分数在训练数据和测试数据之间正态分布。使用80:20规则对建立的5个不同患者数据组进行排序(例如，80%的HISS评分“1”用于训练集，而20%的HISS评分“1”用于测试集)。未排序的数据没有采用这种分组，因此存在测试数据在某些HISS分数的表示上可能不平衡的风险。神经网络性能通过使用恒定的25个测试集大小和4或5倍交叉验证来测量，其中训练集大小从总数据集大小的15%到75%不等。在另一种完全不同的额外方法中，平均检验和平均训练精度是通过在30到80个实例之间改变训练集的大小来确定的，步骤为5。为了测试训练好的模型，使用了一组大小为20的固定实例。 The experiment for each training set size was repeated twenty times to reduce the effect of variance on the results and the mean accuracy was reported. This served as a self-consistent approach across all classifier algorithms.

基于可能性规则的分类器

在基于可能性规则的分类器系统中，使用函数逼近(PRBF) [71，可能性理论用于处理专家知识中的不确定性。实例的归属度\ (k \)该类的特征为\(u^{k} \in \left[{0,1} \right].\)人们提出了不同的理论框架来解决受不确定性影响的问题[72]包括概率论、集合论函数和可能性论。根据可能性理论[71，73)的框架,\ (u ^ {k} \)给定的数据点属于分数k的类别的可能性水平，下面的表示是否适用于分配给的可能性类别集我\ \ ()th实例:

在(3.)， c是为问题定义的分数的数量，即在这种情况下，五个分数，分别是LOW (0)， (1)， (2)， HIGH (3)， SEVERE(4)。与概率标签不同，向量的值\ (\ varvec{你}_{我}\)不一定要总结才能统一。相反，每个参数的取值范围为0到1。Nazmi和Homaifar提出的分类方案[71]，即可能性基于规则的分类器使用函数近似(PRBF)，采用类分配的这种定义并训练基于规则的进化模型，给定一个数据点，预测SFRP数据集属于每个可能的类的可能性程度。

基于可能性规则的分类器使用Python 3.7.5在PC机上实现。使用五倍交叉验证，人群规模= 4000，拉伸= 25，学习率= 0.1，训练迭代= 100,000次。有了五位专家医生为生成的SFRP数据集分配的分数，很可能任何两位医生对任何一位患者的值的分数都不一致，或者同一位医生对几乎相似的患者的值分配不同的分数。这个问题可以用可能性理论来解决[71]，捕捉了医生反应中固有的专家内部和专家之间的差异。更具体地说，医生为每组测量(SFRP数据集)提供的分数被转换为0到1之间的可能性值。对于给定的测量向量\ ({\ mathbf {x}} \)一个假设的类，\ \(ω^ {k} \)，可能性分布，\ (\ pi_ {{\ mathbf {x}}} \)，定义为\ ({\ mathbf {x}} \)的实际状态的信息源的知识贡献\ ({\ mathbf {x}} \)．换句话说，\(\pi_{{\mathbf{x}}} \left(\omega \right) = 0\)也就是那种状态ω\ (\ \)被拒绝为不可能，和\(\pi_{{\mathbf{x}}} \left(\omega \right) = 1\)也就是那种状态ω\ (\ \)完全可能(似是而非)。在机器学习框架中，这一概念被用于通过取来解决分类问题\ (\ pi_ {{\ mathbf {x}}} \)表示SFRP数据属于由专家提供的类别的程度[60］．

PRBF有两个主要机制来生成问题解决方案;一种基于规则的进化算法来近似可能性标签，以及一种信息融合方法来对未知数据进行合理推断。当在带有可能性标签的数据集上训练时，PRBF迭代地演化出重叠规则的种群，这些规则是目标可能性分布的分段线性近似。此外，PRBF采用的数据融合技术将多个来源提供的数据(即模型的规则)结合起来，计算出未见数据集的类隶属度的最合理值。因此，对于一个看不见的患者数据集，模型生成一个可能性分布(π)。然后，这个分布可以由专家解释，用于决策目的，也可以通过处理来提取一个具有最高可能性的清晰类。为了证明在存在HISS评分不确定性的情况下使用鲁棒模型的好处，使用使用SFRP数据生成器生成的相同训练数据来训练PRBF算法，并根据前几节中用于模型评估的100个实例对训练后的模型进行评估。通过计算一组可能性标签和基于多数投票的类别标签，对所有100个SFRP样本重复这一过程，医生评估之间的分歧得到了体现。

绩效指标，交叉验证，患者数据大小的充分性和预测患者数据大小与专家数量

一般来说，多类分类的性能可以通过精度、精密度和F-score [74］．混淆矩阵图可用于评估分类器的质量[75］．矩阵包含了真实标签和预测标签对应的值。混淆矩阵的主对角线上的值可以确定分类器的执行情况。在这项工作中，精度被用作报告预测性能的性能度量，它可以从混淆矩阵的主要对角线元素中获得，如下(4)所示，

交叉验证(76，77]有助于使用所有可用数据进行模型训练，从而做出更可靠的预测。为此，数据被随机分成相等的集，用于多个模型的训练。这里有五次交叉验证[78]被使用。以稳定验证准确性的最小点来测试患者数据大小的充分性。专家数量的充分性和患者数据规模的预测，测试精度为0.99和0.999，预测专家数量所需达到的准确性是通过在PC上运行的JMP Pro软件14.0版本中使用回归模型拟合和预测建模来实现的。

分类算法比较

比较了前几节中使用的分类算法的准确性。在这种情况下，DT、SVM和PRBF分类器根据“多类线性支持向量机与集成袋装决策树分类器"和"基于可能性规则的分类器部分，分别。而对于ANN:BR，节点数从[中选取5，63]与步骤5。测试了不同的激活函数，并选择了“tanh”函数。用于训练模型的求解器是“adam”求解器，该模型被训练了10万次迭代。最后，对于PRBF模型，从{500,1000,3000,4000,5000,6000}中选择规则的最大数目。最大条件拉伸选取自[20.，27，32，34，38]会修改规则条件的比例大小，并影响规则的准确性。学习率设置为0.1，训练迭代次数为30000次。

为了训练PRBF算法，使用不确定标签(u)，其他分类算法在D1-D5上进行训练，并使用从五位医生专家那里获得的多数投票标签。对于决策树分类器，支持向量机和神经网络，它们在Scikit-learn中可用的Python实现[67图书馆被使用了。对于PRBF算法，采用Java语言实现。所有实验都在一台2.70 GHz的Windows 10机器上进行，内存为16.0 GB。使用在PC上运行的JMP Pro 14.0版软件，使用单向方差分析(ANOVA)来确定这些算法性能的显著性水平。

基于线性支持向量机和集成袋装决策树的分类方法

采用线性支持向量机(SVM-L)和集成袋装决策树(EBDT)两种成熟的分类算法对SFRP数据进行分类。数字2a, b提供了SVM-L和EBDT的准确率与训练样本数量的关系。表格3.介绍了SVM-L和EBDT分类器在验证精度方面的发现。

对每个专家模型的单独分析显示，EBDT通常比SVM-L表现更好(表3.)．虽然每个数据集的两个预测因子之间的差异很小(在2-6%的范围内)，但当涉及到患者分层决策时，对患者的治疗干预可能会产生微小的改善。专家D2数据集和EBDT分类器的交叉验证精度最高(96.3±0.9%)。然而，混淆矩阵显示D2完全不能预测4类(严重)，因为100%的标签被错误分类。在所有专家中，最高的混淆(TPR)发生在2级(高级别)，这是最经常被错误归类为1级(警戒)或3级(高级别)和4级(严重)被错误归类为3级(高级别)。五位专家没有一次都同意2分。这是因为2分处于0-4分的中间范围，因此与四肢相比，这一分的变异性更高[79］．如表所示3.，高度的错误分类可能是由于每个类中的实例数量不平衡造成的。例如，对于专家D1, 100个实例中只有6个被标记为4级(严重)，这导致只有17%的TPR。对于D3，只有两行数据被标记为Class 4 (Severe)，这导致了该评分的完全错误分类(0% TPR)。而对于D4和D5，尽管性能很高，但没有一个输入实例被评为Class 4 (Severe)，导致模型无法对新数据做出该类预测。袋装分类器可以降低误分类率，提高算法的整体准确率。因此，与SVM-L相比，EBDT分类器虽然更耗时，但执行精度更高。然而，支持向量机分类器对于数据集D3具有较高的精度，而决策树算法在捕获D3的局部精度方面效果较差。从文献来看，SVM的准确率为83-88% [80]，在医疗应用中，决策树的准确率为70-83% [81］．

利用人工神经网络分类器进行分类

在25个验证数据集大小不变的情况下，可以观察到误差随着SFRP训练数据集的增加而增加。从文献中可以得知，随着训练数据集的增加，误差应该已经稳定下来，或者在一定程度上有所下降[82］．这是由于专家们意见不同造成的。因此，使用了验证数据集的滑动窗口。使用Mode的方法允许医生一起投票，同时使用验证数据集的滑动窗口，结果显示随着训练数据集的增加，误差会减少，这与图中所示的文献一致。2d (83］．在这里，可以观察到，排序提高了输出质量，并平滑地趋向于平衡或极限误差。然而，由于随机噪声的存在，未排序的数据表现为混沌。

由于训练集内缺乏异质性，在非常低的训练集大小(15-20%)下的未排序数据显示了非常高的MSE标准偏差。不太常见的HISS分数(如4)被保留在训练集中的概率非常高。例如，在训练集大小为20%的情况下，HISS得分为4的概率在训练集中为0.008。未排序数据倾向于与排序数据相同的MSE(~ 0.12)，但由于分数不包含在训练集中的概率(如HISS评分4)，其下降是可变的。如图所示。2d，当SFRP训练样本数量大于75时，ANN:BR的测试精度提高不显著。根据图。2c, d, 75个SFRP数据集建立了足够的数据量来建立预测模型。据文献报道，神经网络在医疗应用中的预测准确率为44%，训练准确率为50%及以上[84，85］．当精度较低时，神经网络方法通常与混合模糊系统相结合[86］．

PRBF性能

解决多个专家的类别评估之间冲突的一个简单方法是采用最常见的类别标签。另一种更好地利用专家提供的丰富数据的方法是使用(3)计算一组可能性标签，预计它能更好地反映专家之间的分歧，而不是仅仅采取多数投票。表格4A描述了专家D1-D4对PRBF算法的五倍训练和验证精度。对于表中所示的示例4B，多数投票选择0级来代表患者的状态，如表所示4．对于相同的患者数据，使用(3)计算出的可能性标签在表中的“不确定标签”一栏中提供4B.不确定标签假设患者数据与类0和类1关联。然而，样本属于每个类别的可能性程度不同，对于第0类和第1类分别等于1和0.5。这种分级关联反映了专家们在决定病人真实状况方面的分歧。

使用混淆矩阵图来表示使用函数逼近(PRBF)的可能性规则分类器的性能[75］．折叠表示数据集的划分，以确认每个折叠都被用作一个集合。不确定性或错误信息已被用于支持医学诊断，其中预测准确率为87%，训练准确率为90% [87］．处理错误的常见方法，如基于可能性规则的分类，包括模糊概率[88]，以及混合模糊神经网络系统[89］．

当使用D1-D4时，PRBF模型能够预测HISS分数，准确率为92%，测试和训练准确率为96%。这些结果证实，将多个专家的评估整合起来，并使用适当的不确定性处理工具(即可能性理论)对其建模的想法有利于决策。请注意，通过增加SFRP数据集的训练样本数量，模型将得到更好的训练，并能够产生更准确的预测。

分类算法测试精度的比较

比较了线性支持向量机(SVM-L)、集成袋装决策树(EBDT)、贝叶斯正则化人工神经网络(ANN:BR)和基于可能性规则的函数逼近(PRBF)四种分类算法对SFRP数据集的准确分类能力。数字3.a列出了测试精度和图。3.b为不同专家和多数投票情况下分类算法的误分类率和PRBF算法的不确定性标签。每个算法的最高精度以粗体突出显示。SVM-L、EBDT、ANN:BR和PRBF生成的评分预测的检验精度(多数票)分别为0.91±0.06、0.93±0.04、0.92±0.07和0.92±0.03，其±95%置信区间(C.I)均值无统计学差异(p > 0.05)。

预测患者数据的充分性、规模和专家数量以提高准确性

考虑到100名患者和5名医师专家的评分准确性，提出这样的要求是合理的。5]，需要多大的数据集和多少专家来提高评分的准确性?在SFRP数据规模和临床专家评分为147的情况下，可以达到99%和99.9%的目标准确性[7](99%)及154 [9](99.9%)。符合99%的模型是R²= 0.96，总平方和(SS_总计)为0.04，在±95%置信区间(C.I) p≤0.05有统计学意义。模型对R的拟合度为99.9%²= 0.89，总平方和(SS_总计)为0.11，在±95%置信区间(C.I) p≤0.05有统计学意义。

单个分类器的评估

医疗数据的收集、标记和存档通常耗时、昂贵，并充满安全隐患，因此，[77］．因此，在有限的训练数据基础上建立预测模型是一个挑战。此外，标签往往是由多个专家提供的，他们可能对同一个病人的健康状况有不同的看法。这种分歧可能是由于专家的知识和临床经验不同造成的。在最坏的情况下，意见分歧可能导致病人的错误分类，这可能对他们的健康造成严重后果[90］．本研究的目标是在患者分层预测模型的开发中产生和使用100例感性虚拟合理化患者数据，使用专家意见来实现相同的分层，以确定预测模型的真相，并进行专家内部一致性和专家间可变性的认知。研究发现，输入数据越不平衡，错分类惩罚越高。对于每个数据集以及EBDT和SVM-L分类器，错误分类的相似性(分数2和4的高错误分类水平)可能是提供的信息不足的结果，无法进行可靠的标记。因此，在这项研究中，比较各种分类器的准确性和错误分类的程度是极其重要的。

专家HISS评分的定性评价

作为试点研究，获得了五位专家D1 - D5的意见。专家1基于他的偏见权衡决定的生物标志物的异常水平，是由极端驱动的。例如，当乳酸水平很高时，钾升高但得到补偿，但pH值正常，这产生的HISS评分为1。可以观察到，当乳酸水平与其他值(正常pH值，真钾血症，优氧血症)不相关时，分配为2分。高乳酸、极低葡萄糖、低pH值和正常氧气的HISS评分为3。所有数值都非常错乱，pH值几乎超出了生理不可恢复的范围;缺氧低于60，乳酸升高，钾升高提示细胞损伤，导致HISS评分为4。在提供分数的同时，专家2能够挑选出相似的分数。因此，他的分数在所有不同的档案中都是一致的。专家3的评分模式不本地化。 Expert 4 localised his scores from 0 to 3. While this paper is not concerned with expert performance, and the data set was far too small to allow the analysis of experts, the very low intra-expert variability (8.0%) and larger inter-expert variability (20.6%) is worthy of mention.

分类器在交叉验证准确性方面的比较

经多数投票，SVM-L、EBDT、ANN:BR和PRBF的交叉验证精度分别为0.91±0.06、0.93±0.04、0.92±0.07和0.92±0.03。SVM-L、EBDT和ANN:BR的结果均有统计学意义。错误分类在2和3的中产阶级中更为突出。例如Fig。4，对于SVM-L的2类，误分类率为71%。这是因为专家在极值上收敛，但在中间类可能有重叠。有必要更好地划定中间休克状态，从而成功地干预适当的复苏措施。这些中间状态的准确性可以通过扩大专家参与者的数量来提高。我们希望通过扩大专家参与者的数量来提高这些中间状态的准确性。线性支持向量机(SVM-L)和集成袋装决策树(EBDT)分类器提供了树结构的简单层次结构分类，SVM-L提供了健壮的分类。所提出的决策树分类器的一个毫无疑问的优势是，它们是简单而快速的预测工具，可以高精度地建立创伤严重程度评分。结果表明，决策树分类器为进一步研究更具体、更复杂的预测方法提供了合理的基础，可以克服现有方法缺乏外部模型验证、专家意见或变异等局限性。

PRBF相对于其他分类器的性能

PRBF分类器为其他分类器处理的专家内部和专家之间的变量添加了一层，通过利用专家对特定患者数据集的投票(多数或个人)，并报告医生的标签与共识一致的次数。有趣的是，专家4从他的得分模式本地化为0-3中获得了最高的并发性。这与现实生活中的场景相吻合，专家医生试图将患者从0到3进行分类，并试图拯救他们。相对而言，4分为严重者较少。从五倍交叉验证结果来看，当训练样本数量大于70时，测试精度的提高不显著。训练样本从30%增加到70%，准确率从71%提高到78.5%。

PRBF模型试图将医生专家之间固有的分歧纳入模型训练过程。根据Fig。3.a，通过可能性理论整合多名医生的评估结果优于SVM-L、EBDT、ANN:BR和使用多数投票训练的PBRF。这意味着使用不同的不确定性建模工具，可以捕获不同形式的不确定性，并可能导致更好的预测精度。此外，使用PRBF训练模型允许在决策过程中对模型预测进行额外的解释。为了说明这一点，请考虑表中所示的虚构患者72的例子4B.当训练好的PRBF模型被诱导来预测这个样本的标签时，它能够正确地预测到两个不同归属程度的类的关联，如图所示。3.a.对于每个测试样本，PRBF模型提供了属于每个类别的可能性程度。可能性值可用于更深入地了解模型的预测过程，并为决策者提供有关潜在重叠类的更多信息。数字3.b为SVM-L、EBDT、ANN:BR和PBRF的误分类率。PRBF的误分类率最低。根据多数投票结果，SVM-L的误分类率较高，其次是ANN:BR，最后是EBDT。代表性的混淆矩阵如图所示。4．

预测足够的患者数据大小和预测的患者数据大小与专家的数量

我们发现足够的测试患者数据大小为75，超过这个范围ANN:BR的均方误差和验证精度都稳定了。因此，这建立了进行预测性患者分类所需的最小患者数据集。目前患者数据规模为100,5名打分专家的准确性为0.93。预测得到0.99的改进准确度所需的患者数据量为147，预测专家人数为7人。同样，对于0.999的准确性，患者数据数量的预测大小为154，其中有9名评分专家。从模型R²为0.96，总和或平方(SS_总计为0.04，在±95%置信区间(C.I)下p≤0.05。将评分专家的数量从5个增加到7个可以产生99%的准确率，但需要将患者数据集的大小从100增加到147 (R²= 0.96)。同样，将打分专家的数量从5个增加到9个可以产生99.9%的准确率，但需要将患者数据集的大小从100增加到154 (R²= 0.89)。由于最新数据集的局限性，从99%到99.9%的预测的确定性较低。

当前方法的局限性和对现有模型的改进，基于大量的专家

HISS评分并不打算取代现有的方法，而是增强现有的决策制定。这是对将离散患者传感器数据融合为可操作HISS评分的多种方法的初步评估。跨数据集特征的代谢生物标志物变量之间的相互作用和影响将使用机器学习算法捕获。因此，基于模型的预测以及对专家意见的评估形成了一个基线，并作为一个更大的研究的先驱，可以实施以下改进策略:

专家人数

目前的研究使用了5位专家，D1-D5, 100个SFRP数据集。概率论的稳健性和确定和解释医生差异的能力通过专家意见中的不确定性进行了测试。从结果可以看出，4位专家打分的自洽性可以克服1位专家打分的不一致性。因此，建议专家人数的比例为4:1。这有助于证实机器学习方法的稳健性，尽管存在医生之间的差异，但仍可赋予准确和可操作的HISS评分。

中间激波态的重叠

由于初步专家数量较少，中间状态存在重叠。增加专家的数量可以帮助描述这些状态并提高准确性。未来的工作将包括:(1)通过增加专家数据集来提高HISS的预测准确性;(2)进行小规模的初步临床试验来评估可行性。建立纵向评估数据集有巨大的机会，特别是当它涉及到极端复苏和长期患者结果的数据时。

专家评分的置信度

专家将患者划分到特定的类别时，相信有一定的置信度，在本例中为100%。然而，他们可以被要求透露他们对每个病人评分的信心水平。或者，可以通过使用ANOVA等方法捕捉医生反应中的可变性来提取统计置信度。这可以为相当数量的专家(例如100名)实施。

每个患者属性的相对权重

在完成课程任务时，专家医生会回顾五个相关的生理属性。在它的实现中，分类器算法接受一个分数，假设每个属性在专家的决策分配中具有同等的权重。在现实中，专家天生就会权衡每个属性，而权重往往受到该值和其他属性值的影响。根据他们的经验，专家医生在将患者分配到选定的类别时，可能会将某些生物标志物属性视为比其他属性更重要或更不重要/有影响力。这可以扩展到相当数量的专家(例如100)，其中可以开发一种方法来提取每个属性的相对权重。因此，这个相对权重是分配给属性的全局因素。从获得的多个专家医师的回答中，可以确定每个属性的显著性的统计评估。诸如“剔除一个分析”和方差分析等技术将允许提取每个属性对类赋值的相对敏感性。

HISS评分的时间变化

在本实现中，SFRP数据以STAT数据的形式呈现给各个分类器算法。然而，已知患者在出血进展期间，如从手术室撤离到绿区期间，这些生物标志物值显示出时间变化或趋势。在患者分层中趋势数据的诊断相关性受到越来越多的关注。可以使用循环神经网络等算法来探索揭示生理趋势的数据的时间变化;然而，这超出了本研究的范围。

HISS的临床意义及整合

建议将HISS与最先进的应急协议一起作为辅助设备使用。它将有助于创伤外科医生和急诊医生对创伤性出血患者进行大规模分诊和护理点稳定。目前使用的预测模型，如TRISS或RISC-2是有用的，是总体生理趋势的总和。HISS将作为当前临床算法的补充，因为这些算法可以得到改进，特别是通过开发能够测量和指示实时高分辨率时间序列数据的方法，这些数据可用于实时决策。此外，这项研究可以扩展到生物相互作用和每个临床/生理参数的相对贡献，例如为决策提供信息。这可以应用于诊断和治疗创伤性休克受害者的精确健康方法。

在本研究中，为出血创伤患者引入了Sensible virtual Rationalized Patient (SFRP)合成数据生成器，其中5个生物标志物;葡萄糖、乳酸、pH值、钾和氧张力，作为由五位专家提供的可操作HISS评分的基础。这个分数的目的是作为现行措施的辅助和补充。重点是代谢生物标志物，而不是传统的总体生理数据。这些数值的正常化可能极大地有助于防止受害者复苏不足和过度。几种分类算法;评估了线性支持向量机(SVM-L)、集成袋装决策树(EBDT)、贝叶斯正则化人工神经网络(ANN:BR)和基于可能性规则的函数逼近(PRBF)对SFRP数据集100条数据的准确分类能力。这些数据驱动的预测是作为辅助来帮助医生在分诊过程中对出血患者的状态做出决策，并使用严重程度量表(0 =低，1 =防护，2 =升高，3 =高，4 =严重)。75的训练数据集大小已被确定为足以通过最小化均方误差来实现最佳性能。该方法的优点是集合袋装决策树和线性支持向量机的验证精度高(93±0.04%和91±0.06%)，神经网络的可调性(92±0.07%)，以及能够借助可能性理论的方法捕捉专家反应中的不确定性(92±0.03%)。 The predictions generated using the classification methods would assist in an adjunct device in the form of a biosensor system for point-of-care monitoring of the trauma patient, especially in mass casualty situations.

通过将专家数量增加到100人，对SFRP数据集进行评分，讨论了改进策略。本文在对数据分组进行分类、对输入数据进行预测、对连续数据进行预测进行回归等方面具有临床实用价值。为获得0.99的测试准确性，预测的患者数据量为147，预测的专家人数为7名。改进后的预测模型预测患者数据量为154，预测专家人数为9，检验精度为0.999。同样，患者数据大小的充分性已被确定为75个，专家的数量已被指出为5个，以便进行培训和验证。与LOW和SEVERE的极端状态相比，中级状态显示出更多的重叠。HISS可能与临床相关，因为它与生理状态对严重程度和结果的转换有关。未来的工作将包括提高HISS的预测准确性，并通过增加我们的专家数据集和进行小规模初步临床试验来评估可行性来描绘中间休克状态。

手稿中使用的所有数据将根据要求提供给通讯作者。

嘘:

出血严重程度和生存能力评分

SFRP:

合理虚拟合理化患者数据

SVM-L:

线性支持向量机

EBDT:

集成袋装决策树

安:BR:

基于贝叶斯正则化的人工神经网络

PRBF:

基于可能性规则的使用函数近似

插件:

多器官功能障碍综合征

开始:

简单分类和快速治疗

拯救策略:

受害者终点的二次评估

加护病房:

重症监护室

空间站:

损伤严重程度评分

AIS:

损伤量表

PSM:

生理状态监测

DeepSOFA:

深层序贯性器官衰竭评估

HIPAA:

《健康保险携带和责任法案》

方差分析:

单向方差分析

TPR:

真实阳性率

均方误差:

均方误差

神经网络:

神经网络

C.I:

置信区间

党卫军_总计：

平方和

感谢Urel Perfect Djiogan对神经网络的讨论。感谢北卡罗莱纳州农工州立大学的Shabnam Nazmi和Abdollah Homaifar博士就PRBF方法进行的有益讨论。

这项工作得到了德克萨斯a和M大学Anthony Guiseppi-Elie的德克萨斯a和M工程实验站(TEES)(授予号TEES-246413)研究教授的支持。

作者及隶属关系

1. 生物电子、生物传感器和生物芯片中心(C3B®)，德州农工大学生物医学工程系，大学城，德克萨斯州，77843

   Ankita Bhat, Brandon K. Walther, John R. Aggas和Anthony guisepi - elie

2. 弗罗茨瓦夫科技大学聚合物和碳材料工艺工程与技术系，Norwida 4/ 6,50 -373，弗罗茨瓦夫，波兰

   Daria Podstawczyk

3. 心血管科学系，休斯敦卫理公会学术医学研究所和休斯敦卫理公会研究所，6670 Bertner Ave，德克萨斯州休斯顿，77030，美国

   Brandon K. Walther和Anthony Guiseppi-Elie

4. 密歇根大学重症综合研究中心急诊医学系和生物医学工程系，密歇根州安娜堡，密歇根州，48109，美国

   大卫Machado-Aranda

5. 美国密歇根州安阿伯市密歇根大学急症护理外科，外科，48109

   大卫·马查多·阿兰达和凯文·r·沃德

6. 德州农工大学电气与计算机工程系，美国德克萨斯州大学城77843

   安东尼Guiseppi-Elie

7. ABTECH科学公司，生物技术研究园，800东利街，里士满，弗吉尼亚州，23219，美国

   安东尼Guiseppi-Elie

贡献

理念、资源、监督:AGE、KRW;考察:AB、DAP、BKW、JRA、DMA、KRW;草稿准备、审核、编辑:AB、JRA、DAP、AGE。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到安东尼Guiseppi-Elie．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

所有作者都同意出版。

相互竞争的利益

Guiseppi-Elie教授是ABTECH scientific, Inc.的创始人、总裁和科学总监，该公司是用于测量生理数据的微型制造电极和设备的制造商。

出版商的注意

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