“尝试权”实验性药物:概述

唐纳德·特朗普于2018年通过的“尝试权利”实验药物法案为早期获得治疗危及生命的疾病的实验药物提供了机会，并为许多年轻和资金不足的生物技术或制药公司提供了潜在的福音。本文综述了实验性药物的利弊，包括一些“前沿”科学、临床和一些协同方法，如人工智能、机器学习、大数据、数据精炼、电子健康记录、数据驱动的临床决策和风险缓解。

一个多世纪以前，大多数药物都是所谓的“狂野西部”，有治疗效果。大多数出售给公众的这类药物，除了“安慰剂的好处”和“希望”之外，对广大患者来说，几乎没有或根本没有基于证据的治疗效果和安全性。这些药物不受监管，在美国和世界许多地方向公众出售。为保护公众免受假冒、贴错标签及/或掺假食品及药物的销售，美国于1906年颁布了[1《纯净食品和药物法》，这导致了联邦机构——食品和药物管理局(FDA)的成立。

然而，“尝试的权利”实验性药物起源于[2，3.，4阿比盖尔促进发育药物获取联盟起诉冯·艾森巴赫。由于Abigail EGFR的高表达，她的肿瘤科医生建议Abigail尝试一种研究性EGFR靶向药物C222 (Erbitux)，该药物当时正在进行治疗结直肠癌的临床试验。由于阿比盖尔没有资格参加临床试验并被FDA拒绝，阿比盖尔的父亲弗兰克·巴勒斯(Frank Burroughs)于2003年起诉FDA，要求获得实验性药物Erbitux，理由是晚期患者在I期批准后使用研究性药物是宪法赋予的权利。阿比盖尔的悲剧故事是主要的前兆之一，也是激励患者和非患者的“催化剂”，包括倡导团体，他们要求获得FDA未经批准的治疗方法。

2018年5月，唐纳德·特朗普总统签署了《尝试权利法案》[5］．该立法克服了许多监管障碍，限制了发起人的风险，而该法案的实施却给发起人带来了固有的负担。“尝试权”立法本质上是扩大准入计划(EAPs)的衍生品。“尝试权”立法的支持者，如患者、家属、朋友和倡导团体认为，该立法符合现有的EAPs框架，并且该立法:(i)提供了一个“简化”的途径，使没有其他选择的合格患者能够获得合格的药物;(ii)提高患者的参与度;(iii)它是患者自我实现的旅程;使病人对自己的健康、福祉和生活质量有信心;(v)它提供了乐观和获得具有可能延长生命和提高生活质量的潜在治疗益处的新型干预措施的途径;(vi)患者可以在美国接受治疗，有宝贵的家庭时间，比在海外治疗更舒适，风险更小。另一方面，批评者认为:(i)由于实验性药物没有经过严格的测试，存在固有的安全风险，可能对患者造成更大的伤害，甚至死亡，而不是获益; (ii) there is a lack of oversight by the FDA, except posting of the consolidated annual summary report; (iii) the patient in most cases has limited understanding of the informed consent due to complexity and confusion of the medical terminology used in the consent form; (iv) there are therapeutic misconceptions combined with high expectations and optimism by the patient; (v) there is potentially a considerable financial burden by the patient or the patient’s family because payors currently do not provide coverage and deny hospice care; (vi) there is a potential loss of trust in the regulatory agency, the sponsor and the health care provider; and (vii) there is a liability “immunity” for the health-care provider, including the drug sponsor for potential negative outcomes of the treatment unless the medical provider and the sponsor were engaged in “gross negligence, reckless or “wilful misconduct.”

关于“尝试权”实验性药物的一些主要固有限制和经常被忽视的是:(i)由于缺乏FDA的监督，患者的脆弱性;(ii)缺乏临床研究方案，包括缺乏足够的统计能力来检测预期效果;(iii)资料以“零碎”方式收集;(iv)缺乏关于实验药物有效性和安全性的系统报告，这可能导致公众健康和安全方面的信息有限。其中一些问题可以通过使用电子病历系统来解决。电子病历系统由卫生保健提供者和卫生保健组织维护，以提供患者护理。因此，电子病历系统可以很容易地集成多个医疗保健提供者之间关于患者的实时电子医疗保健信息。

最重要的考虑因素之一，偶尔被忽视的是共病;它在癌症患者中很常见，可能会影响治疗效果，加重多药治疗的不良反应，甚至可能缩短患者寿命。合并症患者的预后往往是生存期较差，生活质量较差，经济费用较高。因此，在有发病率的患者中使用实验药物可能是有风险的或有限的，除非实验药物已经过进一步严格的测试和/或实验药物与fda批准的药物协同配对，并采用适当的工具来监测治疗的有效性和安全性。使用实验性药物治疗伴有共病的转移性癌症患者更具挑战性和风险，可能需要进一步考虑患者健康、福祉和生命的最大利益，包括额外的经济负担。

伦理、法律、法规、政府政策、晚期患者的宪法权利、患者倡导团体，包括利益相关者对利弊的影响，在早期获得试验药物的“生态系统”中得到呼应。根据"尝试权利"立法，参与的资格包括:(i)患者必须被诊断患有使人衰弱或危及生命的疾病;(ii)患者必须失败于所有标准的护理治疗;(iii)试验性或研究性药物必须至少完成1期试验;(iv)病人必须已签署知情同意书[6];以及(vi)制药公司必须能够向患者提供实验药物。由于治疗效果和安全性问题的潜在负面结果，大多数针对危及生命的疾病开发药物的赞助商对参与扩大获取或“尝试权”项目持保留态度。为了降低潜在的负面结果和影响的风险，并有机会针对更多的患者，而不是早期准入计划下的少数符合条件的患者，赞助商的主要目标是获得FDA对药物的完全批准。当然，药物审批过程是漫长而高风险的，因为审批过程的每一步都有可能出现临床试验失败。这是一个昂贵的过程，目前估计在19 - 25亿美元之间[7，8］．

另一方面，中国在近20年的时间里批准了大量实验性药物。2003年至2005年，SFDA批准了用于头颈癌的实验性溶瘤病毒疗法H101、用于治疗非小细胞肺癌的血管生成恩度抑制剂和用于治疗头颈癌的Gendicine [9，10，11］．然而，2019年12月，SFDA的《药品管理法》(DAL)开始生效[12］．DAL可能会对实验性药物产生影响，因为它解决了公共卫生问题、药物创新、药物安全和药物可及性等几个问题。在最近的埃博拉疫情和冠状病毒引起的中东呼吸综合征(MERS- cov)以及最近2019-2020年爆发的冠状病毒SARS-CoV2之后，“紧急药物和同情地使用经验药物”的使用可能值得进一步考虑，以及在流行病或大流行中可用的选择。吉利德科学公司(Gilead Sciences)的实验性药物瑞德西韦(remdesivir)是最有希望有效对抗SARS-CoV2的候选药物之一。该药物通过干扰病毒聚合酶对包括埃博拉病毒在内的许多RNA病毒表现出广谱抗病毒活性。瑞德西韦目前在同情的基础上作为一种“紧急实验药物”使用，同时正在进行随机对照研究[13］．

回顾了1991年至2002年1期肿瘤试验的风险和收益[14]共涉及460项试验和11,935名参与者。对参与者进行了毒性测试，并评估了10402名参与者的治疗效果。据报道，总体缓解率为10.6%，但各试验之间存在较大差异。使用单一研究性化疗药物的经典一期试验占试验的20%，缓解率为4.4%。另一方面，包括至少一种fda批准的抗癌药物的试验占46.3%，缓解率为17.8%。毒性引起的总死亡率为0.49%。上述研究表明，如果研究药物与至少一种fda批准的抗癌药物联合使用，死亡率较低，因此具有更高的疗效和安全性等价值和优点。表中举例说明了一些最近完成的1/II期研究(在撰写本文时)1［15]，这些药物是潜在的实验候选药物。

一些正在开发并越来越多地用于医疗保健相关部门的最新兴和最有前途的工具包括数据仓库，这是一个历史数据储存库，从数据仓库到数据精炼厂，用于将被称为“数字时代的石油”的原始数据提炼成从研究到临床使用的有价值的数据[16，17］．由于原始形式的数据庞大而复杂，缺乏结构和标准化，同时存在互操作性问题、合规性问题和道德挑战，因此数据精炼厂被设想为弥合从研究到临床应用过程中提炼和提炼数据的差距，以造福患者，包括利益相关者。

从基础研究到临床应用，治疗药物昂贵而复杂的前景取决于多学科方法的整合。由于利益相关者的目标不同，在整个生态系统中产生共鸣一直具有挑战性。在过去的几年里，由于药物开发成本高、审批流程冗长、学术界和工业界之间的密切合作、数字健康、远程医疗和可穿戴设备等新兴技术的整合、基因编辑(包括大数据)、资金、教育以及政府政策的变化等许多因素，出现了范式转变。基因组学(基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学、表观基因组学、离子组学和微生物组学)的健康益处以及在个性化医疗中越来越多地使用基因组学，在癌症、心血管和胃肠疾病等疾病的治疗中正在出现并有前景[18，19］．“肠道”微生物组在健康和治疗包括癌症在内的许多疾病方面的整体作用已开始出现，免疫检查点抑制剂疗法已证明了这一点[20.，21］．虽然panomics解决了精准医疗的许多好处，但它在解决多种发病率、疾病对患者生活的影响、他们对疾病或其他现有疾病的适应性、他们的家庭、他们的社会生活和社区生活等问题方面存在不足。因此，人格学被设想为弥合大恐慌学与患者个人或个人情况之间的差距[22］．这与威廉·奥斯勒爵士的话“相呼应”:“好医生治疗疾病;伟大的医生治疗患有疾病的病人。23］．

精准医疗计划(PMI)于2015年推出[24它对药物开发、临床试验和个性化治疗的影响正在显现，以达到治疗效果、最大安全性、更高的持久反应、寿命和更高的生活质量。在过去的几年里，FDA一直强调使用真实世界的数据(RWD)和真实世界的证据(RWE)来实现临床试验的现代化，这一进步是由21世纪治愈法案[25，26］．有了真实的数据和真实的证据，研究人员将能够超越传统试验的范围，过渡到动态的“混合”试验，从临床护理中收集的信息中提供见解。例如，FDA于2019年4月批准了一项补充新药申请，该申请基于从EHR和辉瑞药物IBRANCE (Palbociclib)实际使用的上市后报告中提取的数据，以扩大与Fulvestrant联合使用的适应症，包括激素受体阳性(HR+)、人类EGFR 2阴性(HER2−)晚期或转移性乳腺癌的男性，用于治疗男性乳腺癌[27，28］．FDA前专员Scott Gottlieb博士表示:29]:“电子病历和其他数据源，再加上机器学习的进步，将对构建下一代成功的临床试验至关重要。

为了解决实施基因组医学常规使用的许多挑战，NIH资助了IGNITE网络，目标是将基因组数据整合到EHR [30.］．IGNITE网络部署了大量用于“即时护理决策”的“工具”，用于疾病风险预测(包括预防)的遗传标记，关于家族史数据的工具，药物基因组学数据和疾病诊断的改进。同样，IBM Watson Health与布里格姆妇女医院(Brigham and Women Hospital)和范德堡大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center)合作，一直在寻求使用人工智能来支持精准医疗，以增强患者安全，促进健康公平，扩大和改善电子病历的可用性[31］．此外，沃森工作室和沃森知识目录具有数据提炼工具，用于处理和转换大量原始数据为有价值和临床有用的分析信息。世界各地的一些政府、组织、学术界和研究所已经为caBIG项目创建了开放获取网络，如癌症生物医学信息学网格(caBIG)和癌症转化研究信息学网格(caTrip)，其重点和使命是通过连接研究人员、患者和医生的网络来推动转化研究和改善患者预后[32］．同样，政府和非政府资助的项目也已建立，并在全球如雨后春笋般涌现，如英国的ICPerMed和ECMC，它们通过战略伙伴关系支持生物技术和制药公司开发肿瘤药物[33］．美国项目的例子包括:美国国立卫生研究院(NIH)的国家先进转化科学中心(NCATS)，由美国国家癌症研究所(NCI)和ECOG-ACRIN癌症研究小组共同领导的精确医学癌症治疗临床试验NCI- match。在NCI-MATCH试验中，患者接受了基于肿瘤中发现的基因变化的治疗，该研究H组的结果证明，针对具有特定BRAF基因突变的癌症，使用达拉法非尼和曲美替尼的“鸡尾酒”治疗对35名具有17种不同肿瘤类型的患者有效[34］．最近，研究[35]发表的泛癌症全基因组分析(PCAWG)，涉及2658个癌症基因组的全基因组测序，展示了关于38种肿瘤类型的癌症驱动因素的新信息，并确定了精准医疗的潜在新靶点。

在治疗癌症等危及生命的疾病的"尝试权"实验药物方面利用这种工具，很可能会改善结果，并减轻与临床使用实验药物相关的负面结果。如果将试验药物与fda批准的药物联合使用(“鸡尾酒”)，结果可能会更有利。其他一些方法包括实施纳入患者利益的项目和政策，如教育、对风险的理解、关于治疗的第二意见、潜在并发症的期望和成本、对医生进行关于精准医疗和新兴工具的教育、剂量、电子病历的使用、对可能对公共卫生和安全重要的结果进行系统报告。在药物开发阶段以及任何生产或供应问题，申办方应提供透明度并立即通知医生，包括FDA。由于知情同意书的复杂性和FDA缺乏监督，一个独立或中立的机构如IRB或道德委员会参与审查同意程序是很重要的。因此，治疗结果的积极结果将是面临“死亡谷”综合症的年轻生物技术和制药公司的潜在福音，这些公司正在努力筹集资金或寻找合作伙伴，或试图建立信任和信誉。此外，一个积极的结果有可能产生新的风险或机会，如兽医肿瘤学和“门诊”诊所。

据设想，包括电子病历、个性化医疗、数据精化、人工智能和机器学习在内的新工具的使用，以及药物的进一步测试，包括辅助治疗或药物的“鸡尾酒”，将有利于实验药物的结果，并可能为IBRANCE所示的适应症扩大铺平道路。此外，这些工具的使用预计将:(i)加速药物开发时间;(二)降低药物开发成本;(三)降低药品成本;(iv)改善持久反应;(v)减少肝脏和心脏毒性等不良反应;(vi)改善患者的寿命和生活质量。

卫生保健领域在多个方面取得的进展以及利益攸关方的共同努力，包括世界卫生组织(世卫组织)和全球卫生理事会(GHC)等机构在过去几十年里在疾病治疗、患者和公众参与、卫生保健从业人员的作用、教育的作用、数据所有权、数据共享、透明度、隐私、道德、跨多行业的标准化、法规、合规、项目的资金、医疗保险公司的支付，包括全球政策的制定和实施，目前对治疗危及生命的疾病的“尝试权”实验性药物来说，机会有限，挑战重重。然而，“尝试权”实验药物是这一进程中的一个重要“里程碑”，它对治疗癌症等危及生命的疾病和COVID-19等传染病的全面影响仍有待观察。在当前的冠状病毒大流行危机期间，紧急使用实验药物和同情药物或“重新利用”药物的最大影响之一正在显现。

数据共享不适用于本文，因为本研究没有生成和/或分析任何数据集。

ECMC:

实验癌症医学中心

表皮生长因子受体:

表皮生长因子受体

电子健康档案:

电子健康记录

HER2:

人表皮生长因子受体2

IRB:

机构检讨委员会

即:

中东呼吸综合征

RNA:

核糖核酸

SFDA:

国家食品药品监督管理局(中国)

这篇文章的作者是独立行事的。

因为作者目前没有得到任何政府和/或私人机构/组织的资助。

作者及隶属关系

1. mediilite diagnostics, Inc .， 12364 Carmel Country Rd, San Diego, CA, 92130, USA

   Vijay Mahant

贡献

作者是撰写/起草手稿的唯一贡献者，并已引用/确认了适当的参考文献。作者阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到Vijay Mahant．

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