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脂肪源性间充质干细胞用于COVID-19患者的临床应用理由

转化医学杂志体积18、物品编号:203（2020）引用本文

摘要

2019年底，一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在中国湖北省省会武汉出现。SARS-CoV-2感染病例每天迅速增加数千例。不到100天之后，世界卫生组织宣布，迅速蔓延的病毒爆发已成为全球大流行。2019冠状病毒病(COVID-19)通常与发烧和呼吸道症状相关。它经常发展为严重的呼吸窘迫和多器官衰竭，死亡率很高。老年患者或有合并症的患者患严重疾病的风险更大。炎症、肺水肿和过度反应性免疫反应可导致缺氧、呼吸窘迫和肺损伤。间充质基质/干细胞(MSCs)具有广泛而有效的免疫调节活性。在动物模型和离体人肺模型中进行的多项体内研究表明，MSC具有抑制肺损伤、减轻炎症、抑制免疫反应和帮助肺泡液清除的令人印象深刻的能力。此外，间充质干细胞产生抗菌和减轻疼痛的分子。 Upon administration by the intravenous route, the cells travel directly to the lungs where the majority are sequestered, a great benefit for the treatment of pulmonary disease. The in vivo safety of local and intravenous administration of MSCs has been demonstrated in multiple human clinical trials, including studies of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Recently, the application of MSCs in the context of ongoing COVID-19 disease and other viral respiratory illnesses has demonstrated reduced patient mortality and, in some cases, improved long-term pulmonary function. Adipose-derived stem cells (ASC), an abundant type of MSC, are proposed as a therapeutic option for the treatment of COVID-19 in order to reduce morbidity and mortality. Additionally, when proven to be safe and effective, ASC treatments may reduce the demand on critical hospital resources. The ongoing COVID-19 outbreak has resulted in significant healthcare and socioeconomic burdens across the globe. There is a desperate need for safe and effective treatments. Cellular based therapies hold great promise for the treatment of COVID-19. This literature summary reviews the scientific rationale and need for clinical studies of adipose-derived stem cells and other types of mesenchymal stem cells in the treatment of patients who suffer with COVID-19.

背景

2019年12月下旬，中国武汉报告了多例原因不明的严重呼吸窘迫病例。今年1月，一种高度传染性的新型冠状病毒(现称为SARS-CoV-2)被确定为迅速传播导致全球大流行的原因。截至2020年4月20日，世界卫生组织报告了180多个国家和200多个地区的240多万例确诊病例和16.5万多例死亡。目前，迫切需要为COVID-19患者开发安全有效的治疗方法，因为目前还没有这样的治疗方法。

医疗保健行业正在利用一切可行的选择来抑制这种全球性威胁，包括维生素、药物、恢复期血浆和疫苗开发。虽然许多治疗和预防途径正在研究中，间充质干细胞(MSCs)提供了一个引人注目的治疗选择。近几个月来，人们对在COVID-19患者中使用MSC疗法的临床试验部门的兴趣越来越大。MSCs受到了特别的关注，因为它们具有抑制炎症和细胞因子风暴的能力，这在几个体外和体内模型中得到了证明[1，2]。早期研究表明，MSC治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型可以改善肺微环境，抑制过度活跃的免疫系统，促进组织修复，保护肺泡上皮细胞，预防肺纤维化和保存长期肺功能。间充质干细胞也会分泌抗菌分子[3.]，抗病毒[4]和镇痛药[5]。

脂肪源性干细胞(ASC)是一种表达这些重要特征的丰富的间充质干细胞。ASCs被认为是治疗COVID-19患者的一种相对安全的治疗工具，其目标是降低死亡率和发病率。使用ASCs治疗还可以减少对重症监护病房(ICU)床位和机械呼吸机等关键医院资源的需求。

SARS-CoV-2感染(COVID-19)的发病机制

COVID-19的常见临床特征包括发烧、头痛、不适、咳嗽、骨痛、肌痛、嗅觉丧失、味觉受损和呼吸窘迫。与2003年的SARS类似，这种传染病导致重症监护病房住院和死亡的概率很高[6，7，8]。SARS-CoV-2感染的发病机制包括病毒刺突蛋白识别血管紧张素转换酶2受体(ACE2)，并通过细胞跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)启动刺突蛋白，促进宿主细胞进入和传播[j]。9，10，11]。严重的呼吸道疾病是SARS-CoV-2感染的主要结局，因为ACE2受体在肺泡II型细胞和毛细血管内皮细胞上广泛表达。此外，肺泡细胞也表达TMPRSS2 [12]。病毒性肺部感染导致细胞因子风暴的产生，即大量细胞因子的快速外流。促炎细胞因子水平升高导致0.7 - 17.3%的患者出现广泛的肺组织水肿、空气交换功能障碍、急性呼吸窘迫、继发感染和死亡[13]。

由于细胞因子级联的快速进展，COVID-19危重患者会出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，并可能需要呼吸支持。Yang等报道67%的危重患者发生ARDS，这些患者的死亡率相当高。ICU入院后生存时间一般为1-2周。65岁以上伴有免疫失调相关合并症(如糖尿病或肥胖)的ARDS患者死亡率较高。Xu等人在尸检标本中证实COVID-19重症肺炎患者死于严重感染ARDS [14]。ACE2受体也在心脏、肝脏、肾脏和消化器官中表达。这些患者不仅会出现急性呼吸窘迫综合征，还会出现其他并发症，如心肌损害、心律失常、急性肾损伤和多器官功能障碍综合征。

急性呼吸窘迫综合征

ARDS是一种以低氧血症、肺水肿、弥漫性肺泡损伤和多器官衰竭为特征的严重肺损伤多因素综合征[15，16，17]。各种原因引起的急性呼吸窘迫综合征每年影响约20万美国人，死亡率为30-50% [18]。在那些存活下来的患者中，由于神经肌肉无力、神经病变、肌病、残余肺纤维化和认知问题而发生显著的发病率。这些可能在ARDS康复后持续5年，导致医疗保健利用率和成本增加[19]。

目前ARDS的定义是临床的，基于胸部x线检查双侧浸润、初始损伤时间、无心源性肺水肿和低氧血症的测量。ARDS的潜在病因各不相同，但患者的肺损伤临床模式相似[18]。ARDS采用柏林定义进行分类，该定义基于PaO2/FiO2比率衡量的低氧血症程度。轻度ARDS以前定义为急性肺损伤(ALI)， PaO2/FiO2 (PF)比值为200-300。中度ARDS以PF比值为100-200为标准，重度ARDS以PF比值< 100为标准。轻、中、重度ARDS病死率分别为27%、32%、45% [20.]。

ards相关的肺损伤是由强烈的肺部和全身炎症引起的，中性粒细胞和巨噬细胞侵入肺泡间隙。促炎细胞因子如IL-6、IL-1β、IL-8和TNF-α的局部释放导致肺内皮和上皮组织的损伤。肺内炎症环境增强活性氧的产生，损害肺屏障功能，增加血管通透性，促进肺泡蛋白渗出物积聚，最终导致肺纤维化[21，22]。

中性粒细胞可能从炎症组织迁移到其他器官，造成广泛的器官功能障碍。中性粒细胞通过吞噬或释放中性粒细胞胞外陷阱(NETs)来杀死微生物，这些陷阱由染色质DNA和组蛋白核心组成，周围是蛋白酶、活性氧生成酶和抗微生物蛋白。过多的NETs释放直接损害肺组织[23]。

目前对这一致命疾病的管理和治疗仍在努力减少呼吸机引起的肺损伤，并允许内源性修复过程帮助肺损伤恢复。有一些证据表明，神经肌肉阻滞和俯卧位可提高ARDS患者的生存率，但证据并不明确[24，25]。机械通气和限制液体的管理提供器官支持，同时最大限度地减少医源性伤害[22]。已经尝试了几种药理学方法，包括糖皮质激素、表面活性剂、吸入式一氧化氮、抗氧化剂和蛋白酶抑制剂。不幸的是，人们发现这些治疗方法完全无效。26，27]。目前还没有针对ARDS的直接治疗方法。

间充质基质/干细胞(MSCs)

1968年，Friedenstein等人首次从骨髓中分离出间充质干细胞(BM-MSCs)，当时将其称为集落形成单位成纤维细胞(CFU-F) [28]。这些塑料粘附的骨髓基质细胞被标记为CFU-F，因为它们具有成纤维细胞的外观和在体外形成菌落的能力。1991年，Caplan将这些细胞命名为间充质干细胞(MSCs)，因为它们在胚胎发育过程中来源于间充质，能够分化成成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞[29]。针对用于表征间充质干细胞的不同命名，2005年国际细胞治疗学会(ISCT)提议将这些基质细胞称为多能间充质基质细胞，并将该术语保留给满足以下标准的细胞[30.，31]：

  1. 1.

    标准培养条件下的塑料粘附。

  2. 2.

    表面标志物CD105、CD73、CD90的表达。

  3. 3.

    缺乏CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79或CD19和HLA-DR的表达。

  4. 4.

    体外培养成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞的分化潜力。

2017年，Caplan建议将“间充质干细胞”更名为“药物信号细胞”，以更准确地反映这些细胞在体内分泌具有免疫调节和营养作用的生物活性因子，即这些细胞在原位制造药物的事实[32]。下面我们将介绍间充质干细胞(MSCs)的作用机制。

msc是如何发挥作用的?

已知间充质干细胞通过几种与急性肺损伤相关的机制发挥作用。

  • 静脉注射时:

    • 间充质干细胞在肺中隔离。

    • 骨髓间充质干细胞具有免疫逃避性。

    • 间充质干细胞具有免疫调节作用。

  • 治疗作用的具体机制:

    • 抗炎。

    • 抗菌。

    • 抗病毒药物。

    • 肺纤维化抑制。

    • 肺组织再生。

    • 损伤细胞抗凋亡作用。

    • 肺泡液清除。

    • 细胞外囊泡产生。

骨髓间充质干细胞在脂肪组织中含量丰富，具有很强的效力

与其他来源的间充质干细胞相比，人类ASCs具有显著优势，因为它们是通过微创抽脂过程获得的[33]。脂肪中的间充质干细胞浓度高于体内所有其他组织[34，35]并且其效力随供体年龄的增长而保持不变[36]，不同于骨髓来源的间充质干细胞[37，38]。由于皮下脂肪组织的可接近性和易于提取的体积，可以获得大量的ASCs。综上所述，ASC在自体使用和异体使用方面都具有优势。在许多兽医和人体临床研究中证实了显著的抗炎作用[39，40，41]。

注入的间充质干细胞被隔离在肺中

静脉输注MSCs可在肺部积聚，这对肺部疾病的治疗大有裨益，MSCs可分泌大量旁分泌因子，在保护或恢复肺泡上皮细胞活力、抵抗纤维化和改善肺功能方面发挥重要作用[42]。静脉给药后，只有一小部分间充质干细胞被困在肺的微血管中，从而植入目标器官[43，44，45]。静脉给药间充质干细胞可能对多器官疾病的患者有用，因为间充质干细胞能够进入其他受损器官，如心脏、肝脏和肾脏，并对其起作用[46]。

骨髓间充质干细胞具有免疫逃避性

培养扩增的MSCs表达低水平的MHC I类，不表达MHC II类或共刺激分子B7-1、B7-2或CD40 [47]。与BM-MSCs相比，ASCs表达的HLA - i类分子水平更低[48]。

免疫系统的调节

众所周知，MSCs发挥其治疗作用的主要机制是通过分泌可溶性因子，即分泌组。MSC分泌组由一系列生物活性分子组成，包括细胞因子、趋化因子、生长因子、血管生成因子和细胞外囊泡。MSCs可以直接与免疫细胞相互作用，并通过释放IL-10、IL-1RA、TGF-β等细胞因子，以及产生吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)和一氧化氮，对免疫反应进行旁分泌调节。49]。

这些机制调节naïve和效应T细胞、自然杀伤细胞(NK)细胞和单核细胞的增殖和激活，以达到抗炎表型。T细胞功能的调节包括抑制Th17反应，诱导调节性T细胞，以及从Th1细胞表型向Th2细胞表型的转变。这一过程受抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β、生长因子如HGF和其他可溶性因子如PGE2以及抑制细胞因子如IL-4和IL-13的调控[50，51]。

在多种医疗条件下，骨髓间充质干细胞输注后改善的结果主要归因于骨髓间充质干细胞产生的旁分泌因子，这些因子与免疫细胞相互作用，最终导致免疫调节[52，53，54，55]。一些研究表明，间充质干细胞通过直接的细胞间接触和营养因子调节先天和适应性免疫反应的活性。COVID-19患者的调节性T细胞数量减少，特别是在严重病例中[56]。MSCs，特别是ASCs增加了调节性T细胞(Treg)的产生[57，58，59]。ASCs已被证明比BM-MSCs或Wharton jelly-derived MSCs (WJ-MSC)更有效地促进Tregs的发育[60]。MSCs也表现出对CD19增殖、激活和成熟的抑制作用+B细胞，CD4+Th1细胞，CD8+T细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞[61，62]。ASC对树突状细胞分化的免疫调节已被证明比BM-MSCs更有效[63]。MSCs，当被免疫细胞吞噬时，如主要是非经典Ly6C的单核细胞低表型，诱导单核细胞的表型和功能改变，随后调节适应性免疫系统的细胞[64，65]。

脓毒症中过度的中性粒细胞激活会导致肺组织和其他器官的损伤。脓毒症相关器官损伤的改善与靶器官中性粒细胞浸润的减少有关。在小鼠脓毒症模型中，全身输注异体ASCs改善了疾病严重程度的临床和组织病理学证据，并与分泌il -10的Treg细胞活化有关[66]。在血管炎的体内模型中，MSCs还显示出抑制中性粒细胞氧化破裂，减少髓过氧化物酶和弹性酶的细胞外释放，并强烈减弱中性粒细胞介导的损伤[63，67，68]。

抗炎分子的产生

在许多急性肺损伤模型中，MSCs已被证明具有抗炎作用[69，70，71，72]。MSCs将炎症从大量释放促炎细胞因子(包括IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-2、CXCL-1、CXCL-2、TNF-β、IL-12、IL-17或II型IFN-γ)和蛋白酶(如MMP-2、MMP-9和MMP-12)转变为抗炎状态。释放的抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10、TGF- α、CCL18、前列腺素E2、IDO、一氧化氮和脂素A4。这种转变促进了炎症的消退和组织修复。73，74]。

MSCs改变抗原呈递细胞(包括树突状细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞)的表型和功能，并阻止中性粒细胞胞外陷阱的形成[75]。巨噬细胞的表型转换导致从M1状态返回到“抗炎”的M2状态。这种开关是由细菌感染的炎症环境诱导的，细菌感染通过释放促炎因子(包括细胞因子和蛋白水解酶)来促进炎症。

在肝脏中，MSCs调节NLRP3炎性小体，NLRP3炎性小体通过分泌PGE2调节capase -1的激活以及随后对库普弗细胞感染微生物和分子的炎症反应。这导致Kupffer细胞产生更多IL-10，减轻炎症反应和器官功能障碍[76]。

MSCs具有抗菌和促进巨噬细胞清除细菌的作用

间充质干细胞具有先天的抗菌特性，这已经在体外和小动物模型中得到证实。LL-37介导MSCs的直接细菌清除[3.β -防御素-2通过toll样受体4 (TLR-4)信号通路[77]和脂钙素-2 [78]。研究表明，当将巨噬细胞从促炎表型重编程为抗炎表型时，间充质干细胞可以增加巨噬细胞的吞噬活性[79，80]。

间充质干细胞是抗病毒的

MSCs抑制病毒复制、病毒脱落和病毒诱导的肺上皮细胞(LEC)损伤[4]。Khatri等。[4研究表明，msc来源的细胞外囊泡(msc - ev)通过将rna从ev转移到LECs，从而促进抗炎和抗病毒特性。在猪流感病毒性肺炎模型中，他们发现气管内给药msc - ev可显著减少病毒在LECs中的进入和复制。

在MSC-EV处理组中，鼻拭子中的病毒脱落和肺溶液中的病毒滴度降低了100倍。mscs - ev还能显著降低流感病毒诱导的LEC凋亡和红细胞凝集。

间充质干细胞产生吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)进一步抑制流感病毒复制[j]81]和LL37通过病毒膜降解[82]。IDO也被证明能抑制乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)和麻疹病毒的病毒复制[83，84，85，86]。流感病毒感染中不受控制的炎症导致广泛的肺损伤。msc - ev可减少促炎细胞因子和趋化因子的产生，并增加抗炎IL-10的产生[4]。间充质干细胞与免疫细胞相互作用，促进t -调节细胞(Tregs)，从而提高流感病毒的清除能力[87，88]。在丙型肝炎病毒(HCV)感染的成纤维细胞中也证实了MSC-EV对病毒复制的抑制作用[89]。

间充质干细胞抑制肺纤维化和瘢痕形成

上皮组织修复促进成纤维细胞和肌成纤维细胞沉积。细胞基质蛋白合成增加导致组织顺应性降低、肺实质瘢痕形成和长期功能丧失[90]。肺中嗜中性粒细胞和巨噬细胞的募集激活原纤维化蛋白，促进胶原蛋白从成纤维细胞中释放。从纤维化肺病患者获得的肺组织中含有更多的间充质干细胞[91]。动物模型已经证明早期应用MSCs改善炎症和中度纤维化肺组织重塑的积极作用[92]。

角质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor, KGF)参与肺上皮修复，一项研究表明，修饰表达KGF的BM-MSCs在小鼠模型中对博莱霉素诱导的肺纤维化有效[93，94，95]。诱导多能干细胞(iPSC)条件培养基，已知含有肝细胞生长因子(HGF)，可减轻纤维化并促进肺泡上皮修复[96]。在博莱霉素诱导的急性肺损伤小鼠模型中，UC-MSCs也被证明可以降低肺部胶原浓度，抑制转化生长因子-β (TGF-β)、干扰素-γ (IFN-γ)、巨噬细胞迁移抑制因子和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的表达[97]。

间充质干细胞分泌有丝分裂和抗凋亡的分子

MSCs通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、神经营养因子-3和神经生长因子等生物活性因子，并通过线粒体和微泡转移发挥抗凋亡作用[j]。98，99，One hundred.，101]。自噬也可以改善肺损伤，这可能是由于间充质干细胞对氧化应激、细胞保护和磷酸肌肽3-激酶/蛋白激酶B (P13K/Akt)信号通路的反应[102，103，104，105]。

间充质干细胞清除肺部的肺泡液

肺泡II型(ATII)细胞约占肺泡表面积的2-5%，具有几种重要功能。它们产生表面活性剂，并作为肺泡上皮的祖细胞。肺泡液是由钠离子和氯离子沿渗透梯度通过上皮转运蛋白运动而产生的，从而离开肺泡并保持空气干燥。急性呼吸窘迫综合征患者肺泡液清除(AFC)受损，这与较高的发病率和死亡率相关[106]。多项研究证实MSC与钠离子和氯离子通道的相互作用可增强AFC，促进肺水肿的消退[107]。Loy等人发现，在甲型流感(H5N1)病毒相关的急性肺损伤中，间充质干细胞可改善AFC和肺泡蛋白通透性(APP)。有趣的是，肝细胞生长因子(HGF)和血管生成素1(Ang-1)联合使用可恢复AFC和APP，但效果不如MSCs单独使用[108]。

Lee等人研究了人脑基质间充质干细胞在急性肺损伤后恢复肺泡上皮液运输和肺液平衡的治疗能力大肠杆菌内毒素。结果显示肺血管外水肿减少，肺内皮屏障通透性改善，肺泡液清除率恢复。这种作用部分是由KGF的分泌介导的，KGF有助于恢复钠依赖性肺泡液运输[109]。Genai和同事利用体外肺灌注治疗移植排斥的人肺，证明与单独灌注相比，来自人脑基质间充质干细胞的微泡也增加了肺泡液清除率，改善了气道和血流动力学参数[110]。角化细胞生长因子(KGF)可促进肺泡液的清除，而MSC衍生的微泡可通过传递mRNA促进KGF的修复[111，112]。

Fang等人对人肺泡II型细胞基因表达在人间充质干细胞存在或不存在的情况下对促炎细胞因子刺激的反应进行了全基因组探索性分析。他们报告说，用促炎细胞因子刺激ATII细胞会增加炎症基因的表达，并下调与表面活性剂功能和肺泡液清除相关的基因。在MSCs存在的情况下，ATII细胞上调表面活性剂蛋白编码基因，下调与ARDS发病机制相关的凋亡相关基因。MSCs还诱导ATII细胞上调参与细胞外基质修饰的基因和其他与损伤修复相关的基因[113]。

Xiang等人报道了人经血来源的间充质干细胞在减少脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)炎症和促进肺功能损伤修复方面的治疗潜力[114]。结果表明，MSCs不仅可以改善肺微血管通透性，还可以通过下调支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-1β和上调IL-10表达介导的组织病理学损伤。MSCs还能提高人肺上皮细胞BEAS-2B的活性，抑制LPS诱导的细胞凋亡。

Chan等人比较了禽流感A/H5N1病毒和季节性流感A/H1N1病毒在体外急性肺损伤小鼠模型中对肺泡液清除和蛋白质通透性的损害程度[115]。禽流感病毒(A/Hong Kong/483/97, H5N1)感染后释放的可溶性免疫介质对肺泡上皮蛋白通透性和液体清除有影响，但对季节性流感病毒(A/Hong Kong/54/98, H1N1)没有影响。他们证明，注入MSCs可以阻止或减少这些影响，从而提高存活率。最后，MSCs分泌血管生成素-1已被证明可以降低肺蛋白的通透性，从而起到稳定内皮细胞的作用[113，116]。

间充质干细胞产生细胞外囊泡

最近的研究表明，间充质干细胞产生的细胞外囊泡(EVs)有助于改善急性肺损伤[117，118]。EVs包括外泌体、微囊泡和凋亡小体。mv由细胞膜出芽直接形成，大小为100 ~ 1000纳米。它们富含选择素、整合素、CD-40、磷脂酰丝氨酸和金属蛋白酶。凋亡小体是死亡细胞在细胞凋亡过程中通过质膜出芽形成并释放到胞外空间的碎片。它们形状不规则，尺寸在50到4000纳米之间。它们富含DNA和组蛋白[119]。外泌体是起源于内体的20-100纳米大小的囊泡。外泌体存在于细胞内的多泡体中，多泡体与细胞膜融合后释放到细胞外空间。电动汽车携带膜蛋白、胞质蛋白、转录因子、DNA、mRNA、rRNA、miRNA和各种信号转导分子。它们富含热休克蛋白、膜联蛋白、细胞骨架蛋白、信号转导蛋白和多泡体合成蛋白。ev允许细胞间信息交换通过不同的机制，如内化，配体-受体相互作用，分泌因子和融合介导的表面受体转移，仅举几例。因此，电动汽车本身在健康和疾病中的存在可能是有害的还是有益的，这取决于它们的来源细胞、它们所携带的货物和它们传递的信息[74]。

多个研究小组发现，通过不同机制通过吸入或血管内途径给药msc衍生的mv具有治疗优势。Zhu等人的研究表明，骨髓间充质干细胞来源的mv在大肠杆菌内毒素所致肺损伤细胞外肺水减少，肺水肿减少，肺蛋白通透性降低。MVs还可降低支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞内流和巨噬细胞炎症蛋白-2水平[111]。同一组研究表明，MSCs在ALI中的治疗机制之一是通过增加角质细胞生长因子(KGF)的产生来介导的[109]。用KGF siRNA预处理间充质干细胞部分消除了间充质干细胞衍生的mv的治疗作用。他们得出结论，这种治疗效果是通过KGF mRNA从MVs转移到肺泡上皮介导的[111]。

从人间充质干细胞中提取的MVs给感染细菌性肺炎的小鼠，可减少炎症细胞、细胞因子、蛋白质和细菌的流入。CD44受体介导MVs的摄取，这对MVs的治疗效果至关重要[112]。Park等人在体外灌注的细菌性肺炎人模型中测试了mv的治疗效果。从人BM-MSCs的条件培养基中分离到MVs。注射MVs可显著增加肺泡液清除率，降低蛋白通透性，降低损伤肺泡内的细菌负荷。此外，分离的人肺泡巨噬细胞在MV处理下具有增强的抗菌活性[120]。

Chen等人在d-半乳糖胺(D-GalN)/脂多糖(LPS)诱导的小鼠FHF模型中发现经血来源的MSCs外泌体具有抑制肝细胞凋亡的治疗潜力，并进一步证实与α小鼠肝12肝细胞共培养可降低TNF-α、IL-6和IL-1β的表达[121]。

在lps诱导的ALI小鼠模型中，Islam等人发现BM-MSCs释放含有mv的线粒体，这些线粒体随后被损伤的上皮吞噬，从而改善生物能量学。吞噬的线粒体MVs增加了lps诱导的ALI小鼠的存活率，如果MSCs含有功能失调的线粒体或耗尽连接蛋白-43，这种存活率就会丧失[122]。同样，MSCs通过ev介导的线粒体转移调节ALI中的巨噬细胞[123]。MSCs衍生的mv含有大量的血管生成素-1,MSCs对巨噬细胞的免疫调节特性部分是通过将血管生成素-1 mRNA传递给巨噬细胞来介导的[124]。Chang等人证实，静脉注射msc来源的外泌体可降低脓毒症小鼠模型肺实质中TNF-α、核因子- κ β、基质金属肽酶9 (MMP-9)和IL-1β的水平[125]。

特定于asc的属性

与其他类型的间充质干细胞相比，ASCs具有更适合治疗炎性肺部疾病的特性。与BM-MSCs相比，它们在长期培养中表现出更低的衰老率，更高的增殖能力和更稳定的遗传和形态[126，127]。在体外，ASCs更能抵抗细胞凋亡[128]。Kim等人的研究表明，与BM-MSCs相比，ASCs具有更大的血管生成潜力，这表明ASCs可能对缺血相关血管损伤的治疗有效[129]。

尽管最初表明ASCs和BM-MSCs在体外表现出相似的免疫抑制特性[130]，最近的研究表明，ASCs在这方面也可能优于BM-MSCs。ASCs在更大程度上抑制IgG的产生[131]，更强烈地抑制单核细胞向树突状细胞的分化[132]。与BM-MSCs相比，ASCs与外周血单个核细胞(PBMC)共培养能更强地抑制PBMC的增殖，并产生更低浓度的IFN-γ、IL-12和TNF- α。当与单核细胞共培养时，ASC产生IL-10更为明显，导致IL-6分泌水平降低，从而更大程度地抑制未成熟树突状细胞的生成[133]。总的来说，这些结果表明，与BM-MSCs相比，ASCs在免疫抑制方面可能更有效。

MSC治疗急性肺损伤(ALI)的临床前研究

MSCs加速和促进ALI动物模型的恢复，其中包括大肠杆菌内毒素致、缺氧致、lps致、呼吸机致肺损伤[134，135，136，137，138]。在对17项已发表的关于死亡率的临床前动物模型研究的系统回顾中，McIntyre等人能够证明，与对照组相比，MSCs治疗显著降低了急性肺损伤动物的总体死亡率[139]。在这些模型中，修复过程的机制归因于抑制TNF-α释放、增强IL-10分泌、降低IL-6水平、增加KGF、血管生成素-1过表达、巨噬细胞功能重编程和抗菌肽分泌[137，138]。

全身和气管内给予间充质干细胞可减轻肺部和全身炎症，并增强细菌清除，从而降低ARDS的死亡率[79，140，141，142，143，144，145，146，147，148]。如前所述，间充质干细胞已被证明具有抗菌和抗炎作用[79，140，148]并有助于肺泡液的清除[109，149肺力学和气体交换[141，143，148]。它们还能最大限度地减少远端器官损伤[148，150]并提高不同ARDS模型的生存率[79，80，139，140，143]。

Silva等人在小鼠模型中直接比较了MSCs与参与肺部炎症和重塑的细胞获得的细胞外囊泡(ev)的作用大肠杆菌LPS引起的ARDS。MSCs在减轻肺损伤方面比ev更有效。具体来说，MSCs在减少中性粒细胞计数、肺泡塌陷、肺弹性、间质水肿和纤维化方面表现出卓越的能力[151]。大剂量静脉滴注的安全性(10 × 106细胞/公斤体重)在绵羊细菌性肺炎模型中也得到证实[152]。

作为在大型动物中安全性和有效性的临床前证据，2016年发表了一项犬关节内注射异体ASCs的研究[40]。虽然是组织注射途径，但该研究在随机盲法和安慰剂对照的兽医临床环境中证明了安全性。73只狗接受12 × 10的靶剂量治疗6对asc。与安慰剂组相比，治疗组在主要结果变量(客户特定结果测量)上的成功率有统计学上的提高(79.2%对55.4%)。治疗犬的兽医操作疼痛评分(92.8比50.2)和兽医整体评分(86.9%比30.8%)与安慰剂相比均有统计学改善。在不良事件或负面健康结果的发生率方面，治疗犬和安慰剂犬之间没有发现显著差异。FDA提交的GLP犬临床前安全性研究表明，该犬ASC产品在30倍剂量水平下是安全的[153]。在接受治疗的狗和安慰剂对照的狗之间，不良事件的发生率没有明显的差异。

在马的一种自然发生的肺部疾病中，ASCs被用于治疗肺上皮和肺泡病理[154]。运动性肺出血(EIPH)发生在大多数纯种马和标准种赛马[155，156，157，158，159，160，161]，以及其他需要在其运动学科中进行剧烈运动的品种(例如，桶装赛马)。它会导致运动表现逐渐下降[155，156，157，158，159，160，161]。EIPH引起持续性结构性肺损伤，伴肺尾背野纤维化和血管重构，以及静脉重构和偶有细支气管损伤[156，157，159，160，161，162]。这反过来又会导致肺动脉高压、毛细血管压力衰竭和肺出血。有大量证据表明，ASC具有减少炎症、减少纤维化和修复受损组织的能力[163，164，165，166]。因此，我们假设ASCs可以修复受损血管，预防肺毛细血管出血，降低肺动脉高压，减少EIPH的血管周围炎症和纤维化。所有12匹接受ASCs治疗的马都能在没有任何预防性药物的情况下再次参赛。在接受ASCs治疗之前，所有12匹马在比赛后都有明显的鼻出血，尽管赛前接受了预防性药物治疗，但兽医通过气管支气管镜(TBS)检查确认肺出血。在接受ASCs治疗后，12匹马中只有1匹在运动中出现了鼻出血。8匹马中有5匹(62.5%)经赛后TBS检查证实为0级EIPH(无出血)。2匹马(25%)经赛后TBS检查为1级EIPH, 1匹马(12.5%)为2级EIPH。仅对6匹马进行了ASCs治疗后的主人/训练师绩效评估。其中4例明显好转，1例好转，1例无变化。同样，所有的马在接受ASCs治疗后都没有服用预防性药物，没有治疗相关的不良事件报告。

MSC治疗的安全性

静脉输注是骨髓间充质干细胞最常见的输送途径，已在数百项临床试验中得到研究[167]。Lalu等人首次进行了系统回顾和荟萃分析，全面总结了1000多例患者静脉注射MSC的安全性[168]。他们的分析无法发现骨髓间充质干细胞治疗与急性输注相关毒性、器官系统并发症、感染、恶性肿瘤或死亡之间的关联[168]。同种异体间充质干细胞剂量高达100 × 106脓毒症、缺血性心脏病、肛周瘘、脊髓小脑性共济失调、类风湿关节炎或严重骨关节炎患者随访1年以上未发生严重不良事件[169，170，171，172，173，174，175，176]。在免疫介导的炎症性疾病的几项人体临床试验中也证明了安全性和有效性[52，53，54，55，177，178]。根据大量已发表的人体临床试验，静脉注射骨髓间充质干细胞似乎是安全的。

异体ASCs在心血管疾病中的安全性研究[179，180，181，182]、炎症性肠病[183]、糖尿病[184，185，186]、肾病[187，188]、骨关节炎[189，190]，骨再生[191，192]，肝硬化[193]、多发性硬化[52，194，195]、系统性红斑狼疮[178，196，197，198]，移植物抗宿主病[177，199，200]及急性呼吸窘迫综合症[92，201]。同种异体间充质干细胞剂量高达100 × 106脓毒症、缺血性心脏病、肛周瘘、类风湿关节炎或严重骨关节炎患者随访1年以上未发生严重不良事件[169，170，171，172，173，174，175]。

Toyserkani等人对脂肪来源的MSC疗法进行了系统回顾，包括70项临床试验和1400多名患者，随访时间从不到一个月到3年不等[202]。据报道，很少有不良事件可能与MSC治疗直接相关。报道1例纽约心脏协会II级心力衰竭患者在心肌间质血管组分注射4周后发生肺血栓栓塞[203]。Henry等人对17例平均射血分数为31%的慢性缺血性心肌病患者进行了心肌内ASC注射，其中2例患者可能出现TIA或中风，但其原因不能直接归因于手术[204，205]。这些研究没有描述在给药前是否对细胞进行过滤以确保注射的细胞是单细胞悬浮液。与单细胞悬液相比，注射成团细胞的血栓栓塞并发症风险可能更高，尤其是在心肌内注射时。此外，由于患者患有严重的心肺疾病，预后较差，因此还必须考虑患者的潜在医疗条件。

在静脉注射ASCs的研究中未见临床免疫反应(1 × 10)6ASCs/kg bw) [176，200]。Vaniker等。[206在肾移植患者中，同种异体造血干细胞与造血干细胞(HSC)共输注用于免疫抑制时，显示出良好的安全性和移植物存活率。然而，在使用自体骨髓间充质干细胞的四项随机临床试验和一项使用不匹配的异体脐带来源的骨髓间充质干细胞(UC-MSCs)或骨髓间充质干细胞的试验中，报告了短暂性发热[168，207]。

在19-34%接受同种异体ASC输注的患者中观察到供体特异性抗体，表明可能发生细胞反应。在这些患者中发现基线抗hla - 1抗体，可能是由于以前怀孕或输血的结果。这些患者出现ASC供者特异性抗体的频率较高，但未观察到剂量相关的影响，也未发现抗hla - ii抗体[171]。这些发现的临床意义尚不清楚。

老年人患重症COVID-19的风险很高。汤普金斯等。[208]进行了一项前瞻性安慰剂对照研究，研究了BM-MSCs治疗30名平均年龄为75.5岁的成人衰老虚弱的安全性和有效性。患者接受静脉输注1亿或2亿个异体骨髓间充质干细胞的治疗。随访1个月未发生与治疗相关的严重不良事件。1亿个MSC组在身体表现、6分钟步行测试和1秒用力呼气量(FEV1)方面有更好的改善，而2亿个MSC组或安慰剂组则没有。在基线和治疗后6个月用反应性抗体(cPRA)评估免疫耐受性。1亿MSC组有1例cPRA轻度升高，2亿MSC组有2例cPRA中度升高。无临床显著的免疫反应报道。

在活动性恶性肿瘤患者中使用细胞疗法是值得关注的，因为临床前体外数据表明MSC治疗可能促进癌症进展[209，210，211]。然而，在临床环境中，这种担忧尚未实现，可能是因为大多数细胞不能植入患者体内。121例乳腺癌患者中仅发现1例细胞辅助脂肪移植后癌症复发，低于该人群的预期复发率[212]。在一项针对8名脊髓损伤男性的临床试验中，单次静脉输注4亿个自体ASCs后未发现肿瘤发展的证据[213]。

同种异体造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloo - hsct)常用于骨髓增生异常综合征或血液恶性肿瘤的治疗。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是导致长期发病和死亡的主要原因，在接受同种异体移植治疗后存活超过100天的患者中，高达60%的患者发生慢性移植物抗宿主病[214，215]。Gao等。[61]进行了一项随机、双盲对照试验，研究了230例UC-MSC输注预防62例血液系统恶性肿瘤患者hla -单倍体干细胞移植后GVHD的安全性和有效性。注射剂量为30 × 106UC-MSCs/100 ml/月)耐受性良好，无急性输注相关毒性或不良事件。UC-MSC治疗组cGVHD发生率显著低于安慰剂对照组(27.4% vs 48.4%)。在51个月的随访中，生存率和疾病复发率没有差异，这表明UC-MSC治疗没有增加疾病复发率。有趣的是，尽管总T细胞和B细胞的比例保持不变，但UC-MSC处理组中CD4+ CD25+ CD127 -调节性T细胞(Treg)和CD27+记忆性B淋巴细胞亚群的分析更高。Wang等。[216]对6项随机对照试验进行了荟萃分析，以评估365例接受同种异体造血干细胞移植的患者中MSC预防cGVHD的安全性。高剂量的UC-MSCs具有有益的预防作用，而低剂量的BM-MSCs则没有。预防性输注MSC可显著降低cGVHD的发生率，但不增加感染或原发疾病复发的风险。此外，MSC输注不影响抗肿瘤和抗病毒T细胞反应。

脓毒症是由感染免疫反应失调引起的，是重症COVID-19患者最常见的并发症[56，217]。它与凝血异常有关，从血小板减少到持续的全身性凝血激活，大量凝血酶和纤维蛋白形成以及弥散性血管内凝血(DIC)，随后消耗血小板和止血蛋白[218]。死亡的COVID-19患者凝血酶原时间和d -二聚体浓度明显高于康复的患者，这表明凝血功能障碍与预后不良有关[219]。

组织因子(TF)是一种完整的膜蛋白，是脓毒症中最重要的凝血引发剂[220]。凝血障碍患者静脉给药MSCs是一个安全考虑，因为已知ASCs表达组织因子。与BM-MSCs相比，ASCs表现出更高的TF表达和血液相容性降低，这因供体和培养处理条件而异[221，222，223，224]。例如，冷冻保存的ASCs比新鲜培养的ASCs对凝固相关基因表达的影响更强[225]。虽然asc相关组织因子负责全身凝血系统的激活，但在小鼠细菌性肺炎模型中，静脉输注asc相关组织因子并不影响肺部微血管血栓的形成[225]。

Perlee等人研究了32名健康受试者静脉输注异体ASCs的安全性和潜在用途，这些受试者接受了静脉纯化脂多糖(LPS)，这是一种具有良好特征的人类炎症模型。患者注射剂量高达4 × 106对asc /公斤。血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(TATc)和d -二聚体均有短暂性升高。ASC输注不改变I型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)浓度，抑制lps诱导的血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)升高。临床上，ASC输注耐受性良好。没有严重的不良事件，动脉氧饱和度与安慰剂对照组没有差异。骨髓来源的间充质干细胞和胎盘来源的蜕质细胞也有类似的短暂促凝作用，但不会引起血栓事件[226]。

Liao等人通过肝素治疗提高了大剂量BM-MSC输注的安全性，成功阻止了体内组织因子过表达引起的凝血异常[227]。在人类中，抗凝治疗方案已被证明可降低由甲型H1N1流感感染引起的急性呼吸窘迫综合征患者血栓栓塞的风险[228]。MSCs的促凝作用的临床相关性尚不清楚，然而，来自许多不同组织来源的MSCs给予后的血栓形成事件尚未报道[168]。在安慰剂对照的临床试验中，对ARDS和败血症患者使用ASCs的凝血功能的担忧尚未实现，但这些患者通常接受抗凝预防治疗。马修等人。[229研究了40例中重度ARDS患者静脉输注同种异体大剂量骨髓间充质干细胞的安全性，其中61%发生败血症。他们发现在输注后6小时内没有MSC相关的血流动力学或呼吸不良事件，也没有证据表明血栓栓塞事件的风险增加。然而，MSCs在高危患者中改变凝血和诱导外周微血栓形成、肺栓塞或严重心血管事件的潜力要求进行精心设计的研究，以衡量使用来自不同组织来源的MSCs治疗的安全性。

骨髓间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征的临床试验

Zheng最近完成了一项单中心、双盲、安慰剂对照的I期试验，评估静脉给药同种异体ASCs对ARDS患者的安全性。230]。12例中度急性呼吸窘迫综合征患者随机接受1 × 10次静脉注射6ASCs/kg bw或车辆控制。两组间无输液毒性或严重不良事件发生，不良事件总数无显著差异。ASC输注后氧合有短期改善，但无呼吸机天数、无icu天数和住院时间不变。

一项I期、多中心、开放标签、剂量递增先导研究(干细胞用于ARDS治疗;START)由Wilson等人报道。[55]。9例中重度急性呼吸窘迫综合征患者接受低剂量(1x10)同种异体骨髓间充质干细胞单次静脉注射6BM-MSCs/kg bw)，中剂量(5 × 106BM-MSCs/kg bw)或高剂量BM-MSCs (10x106BM-MSCs /公斤体重)。在任何试验剂量下，均未观察到输注相关临床不稳定、不良事件或毒性的证据。与低剂量相比，高剂量BM-MSCs可改善每日序贯器官衰竭评估(SOFA)评分。然而，在收集的任何样本中检测到ARDS标志物(IL-6, IL-8, ANGPT2和AGER)均无显著差异。两名患者在治疗60天内死亡，但他们的死亡不是由于骨髓间充质干细胞的输注。

Simonson等人对2 × 10的静脉给药进行了试验62例重度难治性急性呼吸窘迫综合征患者的同种异体骨髓间充质干细胞的细胞/公斤体重，在所有支持治疗后均未好转。两例患者均从多器官衰竭中恢复，BAL液和血浆中上皮细胞凋亡、肺泡毛细血管液渗漏、促炎细胞因子、mirna和趋化因子的标志物均降低[229，231]。

Matthay和他的同事报道了一项前瞻性、双盲、多中心、随机试验(START研究)的结果，以评估脑基质干细胞治疗ARDS [229]。单次静脉注射剂量为10 × 106在40例中重度ARDS患者中比较了安慰剂组的骨髓间充质干细胞/kg bw。血管生成素2是公认的肺和全身血管损伤的介质和生物标志物。血管生成素-2浓度对ARDS的发展具有重要的预测价值[j]。232]。此外，它们有力地预测了成人和儿童急性呼吸窘迫综合征患者的不良临床结果，并被认为是肺炎患者的预后因素[233，234，235]。细胞活力与血管生成素-2水平之间，以及活力与氧合指数改善之间存在很强的间接相关性。bmm - msc组血浆血管生成素2水平明显低于安慰剂组[236，237]。本试验中观察到的血管生成素-2浓度的降低可能与减轻肺损伤的抗炎介质的释放有关。在基线时，BM-MSC治疗组患者的疾病严重程度评分高于安慰剂组，但两组之间的死亡率无显著差异。没有患者出现任何与骨髓间质干细胞相关的血流动力学或呼吸不良事件。作者得出结论，单剂量静脉注射骨髓间充质干细胞对中度至重度ARDS患者是安全的，需要更大规模的试验来评估疗效。

在最近的一份新闻稿中[238近日，Athersys宣布了一项随机、安慰剂对照、2a期研究的阳性结果，该研究旨在测试成人BM-MSC研究产品MultiStem的安全性和可能的有效性®在急性呼吸窘迫综合征患者中在前瞻性定义的更严重的ARDS患者组中，MultiStem®治疗与1年生存率和功能独立进展显著增加相关。在第28天测量，MultiStem®治疗与安慰剂组平均无呼吸机日(VFD)评分较高相关，分别为12.9和9.2，以及安慰剂组平均无重症监护病房日评分较高，分别为10.3和8.1。在第28天测量时，在更严重的ARDS患者中，MultiStem的平均VFD®亚组为14.6，安慰剂组为8.0。平均无icu天数为11.4天，而MultiStem组为5.9天®和安慰剂接受者。通过EQ-5D评估的生活质量结果在所有接受MultiStem治疗的幸存者中明显更好®与接受安慰剂的患者相比。MultiStem在第7天降低炎症细胞因子水平®与安慰剂组相比，包括IFN-γ、IL-6和IL-1b等，表明MultiStem的潜力®治疗以减轻与ARDS相关的严重炎症反应。MultiStem®在这个病情严重的ARDS患者群体中，治疗耐受性良好，在1年的随访中没有出现与给药相关的严重不良事件。

多项人体临床研究报道，在严重肺部疾病患者中给药MSC是安全的，输注反应很少或没有，只有少数晚期不良反应。然而，由于迄今为止接受MSC治疗的患者数量相对较少，因此需要进一步研究以确定安全性和有效性。最佳的细胞来源、细胞制备、细胞剂量、给药途径和给药频率尚未确定。

MSC治疗感染性肺部疾病的人体临床试验

Chen等人最近发表的证据表明，MSCs用于治疗甲型H7N9流感相关急性呼吸窘迫综合征的安全性和有效性数据令人鼓舞[1]。2013年春季，一种新型禽流感(H7N9)病毒在中国出现并在人群中传播。这种病毒引起的疾病与COVID-19有许多相似之处。陈及其同事对61名感染H7N9病毒的患者进行了一项开放标签临床试验。所有患者均为中度至重度ARDS。17例患者在接受标准治疗和有创通气和体外膜氧合(ECMO)治疗后均未能改善后同意接受静脉输注同种异体经血间充质干细胞。患者输注1x106MSCs/kg bw，三到四次。所有患者均未发现MSC输注相关的不良事件。将临床结果与44名具有相似症状、实验室检查和其他基线特征的患者进行比较。两组之间的基线数据没有显著差异，除了MSC治疗组在治疗前有更高的严重循环障碍发生率。MSC治疗组的存活率(82.4%)明显高于对照组(45.5%)。出院时，MSC输注组实验室检测结果(降钙素原、肌酐、肌酸激酶、凝血酶原时间和d -二聚体)明显改善。在1年的随访中，患者的胸部CT扫描显示MSC治疗组有显著改善。在5年的随访中，治疗组的所有测试幸存者均未显示MSC治疗的任何不良反应或肺功能测试的下降。这些有希望的结果支持了MSCs减少与病毒感染、诱导细胞因子风暴和严重呼吸窘迫相关的炎症效应的观点。未来迫切需要更多患者参与的安慰剂对照、随机临床试验来验证这些令人鼓舞的发现。

MSC治疗COVID-19的人体临床试验

尽管COVID-19是最近才首次报道的，但已经发表了几项关于MSC治疗的临床研究。Liu及其同事回顾性分析了109例合并和不合并ARDS的COVID-19患者的差异。患者的平均年龄为55岁，中位随访时间为15天。总生存率为71.6%。48.6%的患者发展为急性呼吸窘迫综合征。与非ARDS患者相比，ARDS患者年龄更大，更有可能并存并发症。尽管使用抗病毒、糖皮质激素或免疫球蛋白治疗，这些患者的生存未见显著影响[239]。

梁及同事[240报道了对一名感染SARS-CoV-2的65岁危重女性的治疗。2020年1月27日，患者出现疲劳、发热、咳嗽等症状。第二天，她出现胸闷、缺氧和高血压，并被检测出2019年新型冠状病毒呈阳性。x线片显示磨砂玻璃影，2天后入院。患者最初接受抗病毒治疗(洛匹那韦/利托那韦)，吸入干扰素γ，奥司他韦，静脉注射莫西沙星、血必净、甲基强的松龙和免疫球蛋白。使用无创机械呼吸机维持呼吸。几天后，她被诊断为COVID-19危重型急性呼吸衰竭，并被转移到ICU接受呼吸机支持。最终，停用糖皮质激素和抗病毒治疗，1周后，50 × 106异体UC-MSCs静脉注射。未发现明显的不良反应。在初始治疗后3天和6天重复治疗。输液第三剂两天后，她被转出ICU，生命体征和实验室指标正常，咽拭子COVID-19抗原检测呈阴性。虽然这项研究仅限于一名危重患者，但积极的结果支持进一步的研究。

Leng及其同事报告了7例COVID-19患者静脉给予UC-MSCs的类似改善，注意到功能预后改善和康复促进[9，241]。所选患者均为SARS-CoV-2阳性，其中1例为危重型，4例为重症型，2例为症状较轻型。另外三名重症患者加入安慰剂对照组。在MSC输注前，所有患者均出现高热、呼吸短促、低血氧饱和度和肺炎。当症状加重时，患者接受1 × 106静脉注射UC-MSCs/kg bw，并密切随访14天。几乎所有症状在骨髓间充质干细胞输注后2-4天内消退，无不良反应。胸部CT显示肺炎浸润明显消退。大多数患者在骨髓间充质干细胞输注后1 -2周内新冠病毒核酸检测呈阴性。他们发现MSC可以显著改善7例患者的功能结局，没有观察到任何不良反应。虽然没有观察到短期不良反应，但在未来的临床研究中，MSC给药后的长期随访是必要的。

骨髓间充质干细胞输注后改善的机制似乎是强大的抗炎活性的结果。这些过程包括外周淋巴细胞数量增加，c反应蛋白下降，过度活化的细胞因子分泌免疫细胞(CXCR3+ CD4+ T细胞，CXCR3+ CD8+ T细胞和CXCR3+ NK细胞)减少。此外，干细胞治疗后CD14+ CD11c+ CD11bmid调节性树突状细胞(DC)群增加。与安慰剂组相比，msc输注的患者表现出TNF-α水平降低，同时IL-10浓度升高，表明细胞因子环境得到改善。rna测序结果显示，转染的MSCs中ACE2和TMPRSS2均为阴性，表明MSCs不存在SARS-CoV-2感染。此外，京都基因和基因组百科全书(KEGG)分析表明，MSCs参与抗病毒途径。这些在重症covid -19感染患者中的临床研究结果表明，MSCs体内给药可能是治疗肺窘迫患者(包括老年重症ARDS患者)的一种安全有效的方法。

最近，两家商业公司发布了MSC治疗COVID-19重症患者的初步结果。Pluristem宣布7名患者的存活率为100%，其中66%的患者呼吸参数改善[242]。他们表示，计划进行更多的研究以及进一步的随访。无严重不良事件报告。据报道，在12例COVID-19呼吸机依赖的ARDS患者中，中母细胞的存活率为83%，而未接受MSC治疗的患者的存活率为12% [243]。这些初步结果令人鼓舞。

结论

COVID-19造成了巨大的公共卫生和社会经济负担，特别是在低收入和中等收入国家。全球迫切需要安全有效的治疗方法。由于出现严重医疗疾病的感染者人数的增加，卫生保健服务正迅速不堪重负。

开发和测试一种疫苗可能需要几个月的时间，这种疫苗即使有效，也不能完全根除病毒感染。在其他治疗方法出现之前，已经在人体临床试验中证明安全的细胞疗法值得进一步研究。我们现在必须采取行动，利用科学合理的方法来照顾数量迅速增加的这些患者。首先是安全性研究，最后是更大规模的安慰剂对照、随机临床试验。现在是科学界开始此类研究的时候了，这样我们就可以为患者提供标准治疗之外的可行替代方案。

数据和材料的可用性

不适用。

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致谢

我们感谢Sue Harman和Manely Yafeh的编辑和格式支持。

资金

个性化干细胞，公司提供部分资金的写作，编辑和出版这篇手稿。

作者信息

作者及单位

  1. 个性化干细胞公司，波威，加州，美国

    克里斯托弗·j·罗杰斯和罗伯特·j·哈曼

  2. 美国杜兰大学医学院干细胞研究与再生医学中心，新奥尔良，LA, USA

    布鲁斯·a·邦内尔

  3. 美国俄勒冈州波特兰俄勒冈卫生与科学大学外科学系

    马丁·a·施赖伯

  4. 浙江大学医学院第一附属医院感染性疾病诊治国家重点实验室，国家感染性疾病临床研究中心，杭州310003

    查理香

  5. 第五医学中心传染病治疗研究中心，北京100039

    复盛王

  6. Calidi生物治疗公司，圣地亚哥，加州，美国

    安东尼奥·f·桑提德里安和鲍里斯·r·米内夫

  7. 美国加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心放射医学与应用科学系

    鲍里斯·r·米涅夫

作者
  1. 克里斯托弗·j·罗杰斯
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  2. 罗伯特·j·哈曼
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  3. 布鲁斯·a·邦内尔
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  4. 马丁·a·施赖伯
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  5. 查理香
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  6. 复盛王
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  7. 安东尼奥·f·桑提德里安
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  8. 鲍里斯·r·米涅夫
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相应的作者

对应到克里斯托弗·j·罗杰斯。

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罗杰斯，c.j.，哈曼，r.j.，邦内尔，文学士et al。脂肪源性间充质干细胞用于COVID-19患者的临床应用理由J翻译医学18， 203(2020)。https://doi.org/10.1186/s12967-020-02380-2

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  • 新型冠状病毒肺炎
  • SARS-CoV-2
  • ARDS
  • 肺炎
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ISSN: 1479 - 5876

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