急性心肌梗死发生前中国患者在现实生活中使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂/β-阻滞:患者特征和医院随访

背景

目前的指南建议使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或β-阻滞剂(β-B)作为急性心肌梗死(AMI)后患者的二级预防。然而，在中国患者中，评估AMI前ACEI/ARB/β-B (AAβ)用于主要心血管不良事件(MACE)的数据有限。

目标

本研究旨在调查AMI前AAβ治疗是否与AMI发作时更好的医院预后相关。

方法

从北京友谊医院心血管中心数据库中选取2705例患者，根据入院处方分为AAβ组(n = 872)和非AAβ组(n = 1833)。该研究还采用倾向评分匹配(226例AAβ治疗患者vs 452例非AAβ治疗患者)进行设计。主要终点是在住院随访期间心脏死亡、心功能和梗死面积的复合指标。

结果

MACE的平均随访时间约为8天。Cox模型显示两组有相似的心源性死亡风险。住院死亡率为3.36% (AAβ使用者3.33%，非使用者3.38%，p = 0.94)。经校正分析，两组住院死亡率仍无差异(3.54% vs 2.88%， p = 0.64)。然而，AAβ治疗的患者与无AAβ治疗的患者相比具有更好的心功能和更小的梗死面积。

结论

AAβ治疗组与非AAβ治疗组患者的住院MACE相似。然而，在AMI前使用AAβ治疗与改善心功能和缩小梗死面积相关。

缺血性心脏病是世界范围内最常见的疾病之一;在发达工业国家，心血管疾病是死亡的主要原因之一。随着中国经济的发展，中国急性心肌梗死(AMI)患者人数逐年增加，总体死亡率呈上升趋势[1］．虽然介入治疗大大改善了心肌梗死的预后，但基础药物治疗也是必不可少的。大量临床试验发现，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体阻滞剂(arb)和β-阻滞剂(β-B)可预防AMI患者的缺血性事件和死亡[2，3.，4］．因此，包括这些药物在内的二级预防方案被认为是急性心肌梗死后的标准治疗方法，另外还有阿司匹林和他汀类药物[5，6］．尽管毫无疑问，ACEI/ARB/β-阻滞剂(AAβ)对AMI患者的益处最大，但在AMI发生前对真实患者人群开这些药物的处方仍不确定。

此外，先前的一些研究表明，这些药物对低风险心肌梗死患者的疗效较差[7，8］．在心肌梗死发生前服用这么多药物是否有可能改善预后?这是一个问题。此外，大多数研究的随访时间较长，我们只关注住院期间的事件。因此，通过使用北京友谊医院心血管中心数据库，我们试图评估AAβ治疗在提高医院生存中的有效性。本研究以超声心动图评价左心室功能、心肌酶峰值浓度估计心肌梗死大小及医院主要心血管事件(MACE)为研究对象，MACE包括心脏死亡、靶血管重建、复发性心肌梗死、恶性心律失常、脑梗死和脑出血。

研究人群

本研究基于北京友谊医院心血管中心数据库(CBD Bank)。简而言之，这是一项单中心研究。从2013年1月到2016年10月，共有2712名AMI患者被纳入本研究。我们医院当地机构审查委员会批准了研究方案，该研究符合赫尔辛基宣言。

纳入和排除标准

本分析的纳入标准如下:(1)年龄在18岁或以上的连续患者;(2)诊断为st段抬高型AMI (STEMI)或非st段抬高型AMI (NSTEMI)的患者。排除标准为(1)入院时缺乏处方药物记录;(2) ARB和ACEI均收到;(3)感染性疾病(肺结核、活动性感染性心内膜炎)、风湿性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎)、血液病(白血病、淋巴瘤、弥散性血管内凝血)、肿瘤性疾病。

最终，共纳入2705例患者，研究也采用倾向-得分匹配设计，以组成平衡队列。该研究的患者流程如图所示。1．

基本特征数据

医院的医疗记录详细而完整。大部分数据提取自入院前的病历资料，包括人口学资料(年龄、性别)、既往病史(高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症等疾病)、吸烟、饮酒情况、家族史[高血压、糖尿病、冠心病]和用药(ACEI、ARB、β-阻滞剂等)。身体质量指数(BMI)的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方(kg/m)²）.

我们分析了基线人口学特征、既往病史、初始实验室检测结果和药物。在入院时或急性心肌梗死出现后5天内采集血液样本进行基线实验室检测。用血清肌钙蛋白I峰值浓度(cTnI)、肌红蛋白(Myo)、肌酸激酶心肌带(CKMB)水平评估梗死大小。在指标住院期间采用二维超声心动图测定左室射血分数。住院并发症及其处理也被记录。

医院主要心脏不良事件(MACEs)为心源性死亡、靶血管重建、恶性心律失常、复发性心肌梗死、脑梗死和脑出血。

数据分析

连续变量以均数±标准差或具有四分位范围的中位数表示，并使用未配对的Student 's t检验或Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以频率和百分比表示，并通过Chisquare或Fisher的提取统计数据进行比较。患者分为两组:接受AAβ治疗的患者和未接受AAβ治疗的患者。由于患者没有被随机分配到AAβ组或no-AAβ组，因此在这项观察性研究中，根据患者使用AAβ的概率进行1:2倾向评分(PS)匹配，以减少治疗选择偏倚的影响和潜在的混杂因素。对于每位患者，使用非简化多变量logistic回归模型计算表明住院前使用AAβ的可能性的PS，协变量包括基线人口统计学特征，如年龄、性别和体重指数(BMI)，既往病史包括高血压、糖尿病、高血脂、心力衰竭、肾功能障碍和冠心病。

生存曲线采用Kaplan-Meier估计，并与log-rank检验进行比较。采用多变量Cox比例风险回归分析评估不良临床事件与AAβ组和no-AAβ组之间的关系。所有在单因素分析中显示显著性(p < 0.05)的因素再进行多因素分析。

所有统计检验均为双侧检验，p值< 0.05为有统计学意义。所有分析均使用SAS 9.4 (SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)和Stata 12.0中的Metaninf函数进行。

基线特征

总人口

在2705例符合条件的患者中，有872例(32.2%)在入院前开了a β，无a β组有1833例(67.8%)。中位年龄为65岁(四分位数范围56-77岁);男性占70.9%。共33.9%的患者有糖尿病，65.4%的患者有高血压，仅1.29%的患者有左室收缩功能障碍。基线临床特征见表1．

多变量分析中AAβ治疗的显著相关性如图所示。2．与未服用a β的患者相比，入院前服用a β的患者更有可能是女性，且基线临床表现较差:BMI较高，入院时收缩压和舒张压较高;高血压、糖尿病、心力衰竭、中风、陈旧性心肌梗死、肾功能不全的比例较高。此外，未使用aa β治疗的患者更易发生急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI);因此急诊PCI(经皮冠状动脉介入治疗)的比例较高。

倾向得分匹配的人群

计算了678例患者的AAβ使用倾向评分，用于226例接受AAβ治疗的患者(33.3%)与452例未接受AAβ治疗的患者(66.7%)的匹配。倾向评分匹配的患者中，除既往PCI外，AAβ治疗组和非AAβ治疗组在基线临床、既往病史、心肌梗死类型方面无显著差异(p = 0.02，表2)1）.

AAβ治疗组和非AAβ治疗组的梗死面积和左心室功能。

用血清cTnI峰值浓度、Myo峰值浓度和CKMB水平来估计梗死面积。我们发现两组患者pMyo无差异，但no- aa β治疗组患者血清心肌酶(p-CKMB和p-cTnI)峰值水平较高。(p-CKMB: 57.0 vs 31.9, p = 0.02, p-cTnI: 6.0 vs 3.0, p = 0.002,表2）.

从超声心动图评估心功能的角度来看，AAβ治疗组比非AAβ治疗组心功能更好，梗死面积更小。在心功能评价方面，AAβ治疗组左室射血分数(EF)和分数缩短(FS)明显高于非AAβ治疗组。(EF: 0.63 vs 0.61, p = 0.009; FS: 0.34 vs 0.33, p = 0.0043.）.

临床结果

中位随访时间为8天(四分位数范围6-10)。在整个人群中，91例患者(3.4%)发生全因死亡。治疗策略与全因死亡或心源性死亡之间无显著相关性。多因素Cox比例风险回归分析显示，AAβ治疗组和非AAβ治疗组患者发生心源性死亡或全因死亡的风险相似(心源性死亡，p = 0.72，全因死亡，p = 0.94，表4）.

在倾向评分匹配后，接受AAβ和no-AAβ的匹配患者中，全因死亡发生率分别为3.5%和2.9%，两组间全因死亡发生率也无显著差异。

生存

在生存分析中，两组患者住院死亡无显著差异。在调整基线临床和倾向评分后，也没有显著差异(图。3.）.

在这项单中心观察性研究中，我们发现既往使用AAβ治疗与住院期间全因死亡风险的无显著降低相关。然而，以前使用AAβ可减少心肌梗死的大小并改善心脏功能。

急性心肌梗死(AMI)后患者使用AAβ的临床获益可能部分由减少缺血事件复发风险和充血性心力衰竭介导[9，10]，一些研究强调AAβ具有加性作用，这一点早已反映在临床指南中，建议所有AMI患者常规使用AAβ [11，12］．然而，过去使用的药物能改善心肌梗死的病情吗?此外，这种医疗预防是否能改善医院的临床结果也存在争议。因此，心血管社会对这些基于指南的药物的依从性有很大差异[13，14］．因此，考虑到AMI前过度使用AAβ治疗可能导致的不良事件，在现代PCI时代，使用这些药物治疗未选择的人群可能是不合适的[15］．我们目前的研究基于包括2013年至2016年所有AMI患者的可靠数据，可能为这一有争议的问题提供重要的“现实世界”见解。

在我们的研究人群中，11.9%的患者有心肌梗死史;我们发现53.6%的陈旧性心肌梗死患者未服用a β，提示改善心肌梗死预后的药物应用仍不充分。Liu等人最近进行的一项临床研究[16]，在分析了102003例患者后，他们发现三分之一的I类AMI患者在住院期间没有接受ACEI/ARB治疗，随着时间的推移，治疗率几乎没有改善。在我们的研究中还观察到ACEI/ARB治疗的利用不足。此外，更愿意服用a β的患者的主要特征是:有高血压、冠心病和心力衰竭病史。

在我们目前的分析中，AMI发生前接受AAβ治疗或未接受AAβ治疗的患者的全因死亡无显著差异。配对后，两组之间的死亡率也没有差异。这一发现的部分原因可能是随访时间短，我们只观察了医院内的死亡。如果我们延长随访时间，例如1年、2年或更长时间，可能会受益于a β治疗。

此外，a β能否改善MACE?本研究发现治疗策略与靶点血管重建、恶性心律失常、脑梗死、脑出血无关。唯一的差异是心肌梗死复发比例，no- a β治疗组心肌梗死复发比例降低(2.47% vs 4.48%， p = 0.005);但是，这种差异在匹配后就消失了。因此，AAβ不能改善住院MACE。同样，随着随访时间的增加，AAβ治疗在改善MACE中的作用可能是明显的。

虽然两组之间的医院死亡率没有差异，但使用AAβ确实减少了梗死区域的大小，改善了心脏功能;换句话说，过去使用的药物改善了心肌梗死的状况。用Myo的血清峰值浓度、cTnI、CKMB水平来估计梗死面积[17］．我们发现两组患者Myo峰值无差异，AAβ治疗组CK-MB和cTnI峰值降低。我们分析了两组Myo峰值无差异的原因:一是Myo无心肌特异性，心肌梗死时迅速释放到血液中，敏感性高，特异性差。②心肌梗死后1 ~ 4 h Myo升高，6 ~ 7 h达到峰值;然而，有些患者心肌梗死6-7小时后才去看医生。Myo的检测峰值并不是心肌梗死演变过程中Myo的真实峰值。在任何情况下，CK-MB和cTnI的峰值足以代表心肌梗死的大小。在AAβ治疗的患者中，梗死面积确实减小了。

在心肌梗死类型方面，赛前分析显示，no-AAβ治疗组患者STEMI比例较高;因此，急诊PCI比例较高。这一发现的部分原因可能是AAβ治疗患者的特点，因为他们有更严重的病史，如心力衰竭、中风和冠心病。我们知道，STEMI从病理上看是冠状动脉完全闭塞的透壁梗死，这种情况往往更糟[18］．使用a β可降低STEMI的发生率。然而，在调整了可能的混杂变量后，AAβ的益处消失了，两组之间在心肌梗死类型上没有差异。

我们目前的研究有其固有的局限性，其非随机，观察性设计。首先，类似于以前使用行政数据库的研究;我们没有关于a β使用剂量和持续时间的完整信息。其次，由于我们的研究只纳入了中国人口，因此这些发现是否适用于其他民族或具有不同患者特征和程序策略的研究机构尚不确定[19］．第三，随访时间仍较短，住院死亡率无差异，但过去使用的药物确实改善了心肌梗死的病情，不能否定AAβ的长期作用。需要继续进行长期随访，以说明现实世界的结果。

综上所述，心肌梗死前使用AAβ并不能改善住院MACE;这可能是短期随访的结果。但a β可改善心功能，减小梗死面积。随着随访时间的增加，我们坚信一定会显示出药物治疗的更多益处，并最终改善MACE。这些结果应该在未来专门的大型随机临床试验中得到证实，并进行长期随访。

ACEI:

血管紧张素转换酶抑制剂

ARB:

血管紧张素受体阻滞剂

β- b:

β-受体阻滞药

AAβ:

ACEI / ARB /β- b

AMI:

急性心肌梗死

冠心病:

冠心病

Myo:

肌红蛋白

水平:

肌酸激酶心肌带

cTnI:

心肌肌钙蛋白I

英孚:

射血分数

FS:

分数缩短

梅斯:

主要心血管不良事件

CBD银行:

北京友谊医院心血管中心数据库

STEMI:

st段抬高AMI

NSTEMI:

非st段抬高AMI

体重指数:

身体质量指数

一种总线标准:

经皮冠状动脉介入治疗

LH和CH设计方案，DX参与临床资料收集，GX起草手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

确认

我们感谢赵国梁收集数据。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

数据和材料的可用性

数据和资料均来自第一作者和通讯作者。

发表同意书

参与者对报告患者个人数据的同意:不适用(未显示患者标识符或个性化数据)。

伦理批准并同意参与

本研究获得了北京友谊医院制度审查委员会的批准。在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合该机构的道德标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或可比的道德标准。

资金

本研究得到国家自然科学基金(No. 81600196)的资助。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

作者及隶属关系

1. 首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心心内科，北京，100050

   龚旭和，丁晓松，陈辉，李宏伟

2. 首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心内科，北京100050，中华人民共和国

   李:

3. 北京市代谢紊乱相关心血管疾病重点实验室，北京，100069

   李:

相应的作者

对应到李:．

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