Mitochondrial haplogro

后台

imochondrial脱氧核糖核酸(mtDNA)似乎影响大量疾病,包括艾滋病毒感染复用抗逆转录病毒复方复用研究旨在分析mtDNA haploges和CD4+CART染病者恢复关系

方法论

反溯性研究324幼虫CD4+ < 200细胞/mm³24个月后启动CART后续期间所有病人均有不可检测的HIV病毒负载况且,我们包括141健康控件MtDNA基因变换使用Squem'sARRAY平台初级结果变量为斜率CD4+恢复病人按CD4+中值划分成二组(9.65CD4+细胞/mm)³/月)逻辑回归分析计算d4+恢复概率 mtDNA haplogrops

结果

我们的研究包括欧洲受艾滋病毒感染者N级宏集群CD4+T细胞基准值相似于CD4+T细胞恢复坡度P50低CD4+T细胞恢复组的病人年长(p=0.001),但多变量模型中包含此变量当我们分析mtDNA haploges频率时,没有发现受艾滋病毒感染者与健康控制之间的重大差分mtDNA haploges和CD4+T细胞斜坡通过线性回归分析恢复之间没有重大关联带haplogroupH的病人恢复d4+的可能性更高(>9.65d4+/mm³/月比无haplogroupH(p=0.032)调整后后勤回归显示带haplogrogH的病人更有可能实现CD4+恢复 > 9.65CD4+细胞/mm³/月[调整胜比aOR)=1.75(95%CI=1.04!2.95p=0.035]

结论

imochdrial haplogro³.

人体免疫机能丧失病毒(HIV)感染并摧毁CD4+T细胞,促使CD4+T细胞持续损耗一号,2..CART将等离子HIV-RNA降低到不可检测水平并恢复免疫功能、下降临床进程并延长生命3..然而,尽管抑制HIV复制,部分CART处理的病人未能充分重构CD4+T细胞数4..

Mitochondrial机能失灵与后天免疫缺损综合症(AIDS)进化相关,即薄度DNA耗竭,反应式氧子增强编组,抗氧化酶缺缺,加速艾滋病病人氧化性损害增加[5..此外,核反转录入抑制物对imochondrial毒性可能助长受艾滋病毒感染者通过复用抗逆转录病毒疗法观察到的严重副作用5..

mtDNA序列变化与数大故障关联6包括艾滋病毒感染5..mtDNA多态组合定义miochondrial haplogro7..在欧洲高加索人中(N宏集群),人们分4组或主机组(HV、U、JT和IWX)和数大haploges7..在欧洲受艾滋病毒感染病人中,mtDNA haplogro5,8,九九,10..据我们所知,只有我们集团先前的一项研究报告了一组受艾滋病毒感染病人的欧洲mtDNA haploges和免疫恢复数据,开始使用CD4+计数 < 350细胞/mm³马德里第三医院(西班牙)11..在当前多中心研究中,我们分析欧洲haploges和CD4+T细胞恢复³遍及西班牙国土

学习人口

对324名欧洲受艾滋病毒感染病人进行了回溯性研究,接受CART和141健康控制与病人相似的年龄和性机构道德委员会批准研究与《赫尔辛基宣言》一致所有主体都表示知情同意参加研究

Coris西班牙艾滋病毒生物银行和IrsiCaxa-HIVACAT艾滋病研究所提供病人流行病学和临床数据取自医疗记录兼容性标准是:(1) univecART归并等离子HIV-RNA>200拷贝/mL3启动CD4+计数 < 200细胞/ml完全病毒抑制器smaHIV-RNA < 50拷贝/mL5例常跟踪CD4+计数和血浆HIV-RNA(6) 个人在欧洲M宏集团内

脱氧核糖核酸基因组

西班牙国家牙印中心http://www.cegen.org/基因型脱氧核糖核酸样本使用iPLEX^®Gold技术Agena生物科学MassARRAY平台14mtDNA多态7,11由主机群或集群(HV、IWX、U和JT)和haplogs(H、V、预置V、J、T、I、W和X)对病人进行分层处理(见附加文件)一号)

结果变量

初级结果变量为2年后续期间CD4+T细胞斜率病人分二组分CD4+T-cell斜率中值³/月数:高CD4+恢复³/month)和低CD4+恢复³/月)

统计分析

统计分析使用SPSS22.0软件(SPSSINC、Chica、IL、USA)。所有测试均与p值+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++分类数据和比例使用Chiqud测试或Fisher精确测试分析man-WhitneyU测试用于比较变量持续时独立组间的数据

泛线性模型使用伽马分布法(log-link)评价斜坡CD4+T-cells恢复法(连续变量)的差异逻辑回归模型用于计算高低CD4+恢复概率多变量回归测试按基准主临床特征调整:性别、年龄、艾滋病毒感染长度、基准CD4+细胞/mm³艾滋病毒传播路线、丙型肝炎和乙型肝炎并发并发型

特征学习群

我们的研究包括N宏集群内欧洲受艾滋病毒感染者7..西班牙艾滋病研究网和艾滋病研究所IsiCaisa-HIVACAT Cohorts最后,94个人被排除在分析之外,原因有二:基因组无效(n=13)或haplogroup不属于N集群或European haplogroup最终分析包括324名病人(见附加文件)2)表表5显示CD4+T细胞恢复坡度P50分层的病人基准特征一号.低CD4+T细胞恢复组的病人年长(p=0.001),但多变量模型中包含此变量CD4+T细胞基准值在组间相似,但在成功CART2年后CD4+T细胞值高于低CD4+恢复 [513(418.4)636.5对274+176.7365.6)p < 0.001].

mtDNA haplogrops特征

当我们分析mtDNA haploges频率时,没有发现受艾滋病毒感染者与健康控制之间的重大差分(图二)。一号)健康控制与受艾滋病毒感染者在性别和年龄方面相似集群IWX和小haplogs V、预V、I、X和W被放弃基因关联研究,因为这些mtDNA haplogs一号)遗传关联测试对集群HV、U和JT进行H组、J组和T组

mtDNA haploges和CD4+T细胞恢复

mtDNA haploges和CD4+T细胞斜坡通过线性回归分析恢复之间没有重大关联2)然而,当病人被CD4+T细胞恢复斜坡P50分解时,我们发现重要值2)H haplogrom高频CD4+恢复³/month)p=0.032反之,多变量分析按基点主临床特征调整时(见统计分析部分),H型H型H型H型H型H型H型H型H型H型C4+T-Cell恢复优于H型H型H型H型C4+T2.95p=0.035]没有发现其他haplogrops的重要关联3脱机扩展文件全描述3)

haplogroupH与更好的CD4+T细胞恢复相关联,单变量和多变量分析都发现此关联性,并按最重要的基准特征调整持续结果测量法(CD4+T恢复法)使用时没有发现关联性,可能是因为分析变量之间没有线性关系

研究中发现的数据确认European haplogroupH对CD4+T细胞计数恢复的积极影响11..HAPLOGUH前文Guzmán-Fulgencio等[11并发现Haplogroup J和T病人恢复得更差然而,在本研究中,我们没有发现Haplogrops J和T有任何重大关联小样本规模可以解释这些 haplogrops中的差异,这可能损及检测不强关联的能力然而,我们还必须考虑其他因素。一方面,Guzmán-Fulgencio等[11研究一组受艾滋病毒感染病人由三级医院中心提供(西班牙),基准CD4+值 < 350细胞/mm³并跟踪至少24个月另一方面,我们现在分析一组受艾滋病毒感染病人,由分布于全西班牙的大量医院提供(样本比西班牙人多),基准CD4+值 < 200细胞/mm³并持续24个月启动cART此外,统计分析类型在我们前次研究中有所不同。Guzmán-Fulgencio等文章[11使用CD4+ > 500细胞/mm进行了生存分析³初级结果,而本研究则用逻辑回归分析计算 CD4+T细胞斜度计数

mtDNA haplogrops in other组别中也与s4+T细胞恢复相关Grady等发现African L2 haplogro³和中位CD4+T细胞增加48周后续研究12..但他们没有发现非西班牙白人参赛者与欧洲imochondrial haplogro

在当前研究中,受艾滋病毒感染的CD4+T细胞恢复率比CD4+T细胞恢复率提高的病人高,这可能有负面影响,因为在老年受艾滋病毒感染者启动cART中发现较穷CD4+T细胞计数恢复[13..群组间只有3年差异与35-45岁成人无关并保持haplogroup H和CD4+T细胞恢复的重大关联

mtDNA中非静默变换物通过调制单片函数在适应环境条件中可能具有关键作用14..mtDNA haplogs分布于我们研究的不同组别中发现的差异可能是因为 haplogroupH与电子运输链中的较高活动相关联,产生比其他haploges高层次ATP和ROS[15,16,17增强对艾滋病毒感染的免疫九九..此外,ROS生产可能导致抗氧化物防线升级,不造成严重免疫损害18号有助于适当的免疫功能,确保控制HIV复制并转而减少氧化压力19号,20码..高能效率可对艾滋病毒感染产生实质性影响,因为新陈代谢效率规范T细胞功能和易受感染性21号..mtDNA haploges功能作用引起争议,但mitochdrial haplogules效果有可能出现于特殊条件下,如CD4+T细胞恢复无法进行功能实验 确定偏离Mitocordria的电能效率

当前或未来,结果可能会对CART启动极低CD4+T细胞案例的临床实践产生影响CART应启动所有受艾滋病毒感染的病人,不管CD4+T细胞计数,以减少艾滋病毒传播风险并预防艾滋病相关疾病22号..然而,延迟提交艾滋病毒护理是全世界一个重大持久问题[23号,24码,25码包括拥有卫生体系并有良好获取卫生服务条件的发达国家24码..晚介绍者延迟启动cARTCD4值低于350个细胞/mm³和200下单元格/mm³在许多情况下[26高风险艾滋病增生和死27号..CART启动极低CD4+T细胞计数与CART较穷结果相联28码..因此,我们的数据可提供信息改善受艾滋病毒感染病人管理,较差CD4+T细胞恢复预测

我们的研究有一些局限性,我们应该加以考虑,对结果作正确解释。第一,这是一个回溯性研究,因此案例记录从生存时间足够长的病人中先验选择,以产生足够的后续效果(至少24个月后CART)。第二,样本规模有限,特别是在一些haplogro第三,虽然结果显示MtDNA中的某些变异会影响CD4+T细胞恢复,但有必要对病人执行功能性ROS和ATP测量,以提供补充确认数据第四,这项研究面向高加索病人,我们的结论只真正适用于这部分人

归根结底,European haplogroupH与改善受艾滋病毒感染病人CD4+恢复相关联,CART启动CD4+ < 200细胞/mm³.此项发现可能有助于理解CART处理的病人免疫恢复所涉及的宿主遗传因素此外,还可以帮助改善对免疫恢复预测较差的病人的管理。

HIV:

人体免疫机能丧失病毒

AIDS:

后天免疫缺损综合症

mtDNA:

imochondrial脱氧核糖核酸

CART:

综合抗逆转录病毒治疗

罗斯:

活性氧种类

LMM和MGR调查方法写作原创草稿JB、MG、YMP、MM、JAI、EB和OJM资料整理方法MAJS数据整理方法审查编辑JMB、NR和SR:概念化、形式分析、写-原创草稿、可视化、监督所有作者阅读并批准最终手稿

Acknowledgements

作者想感谢西班牙国家基因组中心提供SNP基因组服务(CEGEN-PRB2-ISCIII)http://www.cegen.org)CEGEN支持PT13/0001赠款ISCIII-SGEI/FEDER研究对象的参与和马德里社区转解中心提供健康捐血样本

西班牙HIV-1生物银行综合入西班牙艾滋病研究网和协作中心提供临床样本艾滋病毒生物银行整合到西班牙艾滋病研究网内,由ISCIII和西班牙卫生部支持(Grant No RD06/0006/0035和RD12/0017/0037),作为国家科技研究和创新计划的一部分,由ISCIII研究评估推广局欧洲区域开发基金和西班牙艾滋病研究预防基金会共同资助RIS Coort由ISCIII通过西班牙艾滋病研究网(RISC03/173和RD12/0017/0018)供资,作为国家科技研究创新计划的一部分,由ISCIII研究评估推广局和欧洲区域开发基金共同供资

竞技兴趣

作者声明他们没有竞技兴趣

提供数据和资料

数据集分析当前研究期间 相关作者可提供 合理请求

协议发布

不适用

道德核准并同意参赛

研究经Salud Carlos III研究民族委员会批准,并依照《赫尔辛基宣言》展开。所有病人都表示书面知情同意

供资问题

这项工作由Grante RD12/0017/0024和RD16CIII/002/002向SR和RD12/0017/0031和RD16/0025/0013向JMB部分供资,作为卫生研发战略、国家科技研发创新计划(2008-2011年)的一部分由Health Institute Carlos三世联合资助ISCIII研究评估推广局欧洲区域开发基金

Luz Maderano得到西班牙Carlos三世卫生学院支持Nrallon是ISCIII的MiguelServet调查员M.García是预科生,由IIS-FJDGrant和内院研究奖学金共同资助

发布器注解

伟德体育在线Springer自然对发布地图和机构附属关系中的司法请求保持中立

作者注解

1. Norma Rallón和Salvador Resino对这项工作同样作出贡献

作者和附属关系

1. infección Viral e Inmunidad、National Microbiologa、Salud Carlos第三研究所、Carretera Majadahonda-Posuelo、Km2.2、28220、Majadahonda,西班牙马德里

   卢兹MMedrano,Mónica Gutiérrez-RivasJiménez-Sousa & Salvador Resino

2. Recerca德拉IssiCai-HIVACAT学院,西班牙巴塞罗那Badalona

   朱丽叶白哥

3. 巴塞罗那大学Badalona,西班牙巴塞罗纳

   朱丽叶白哥

4. Jiménez Diaz基础研究院马德里自治大学Reyes Católicos 2 28040 西班牙马德里

   Marcial García贝尼托和诺玛拉龙

5. 医院ReyJuan CarlosMostoles,西班牙马德里

   Marcial García贝尼托和诺玛拉龙

6. 塞维利亚生物医学学院Liboratorio de Immnoiologia

   约兰达M派切科

7. UGC临床实验室,医院大学Virgen de Rocio,西班牙塞维利亚

   约兰达M派切科

8. 西班牙巴伦西亚LaFe大学理工医院

   玛塔蒙特罗

9. 多斯提亚大学医院,西班牙圣塞巴斯蒂安

   何塞·安东尼奥·伊里巴伦

10. 雷那索菲亚大学总医院,西班牙穆尔西亚

    恩里克贝纳尔

11. 圣路西亚总医院,西班牙卡塔赫纳

    OnofreJuan Martnez

企业集团

对应作者

对应到荷塞M贝尼托市或萨尔瓦多Resino.

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