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检测腹膜间皮瘤患者的种系BAP1突变:对患者和家庭成员有益

转化医学杂志体积16，文章号:194（2018）引用本文

摘要

BRCA-1相关肿瘤蛋白1 (BAP1)的种系突变会增加间皮瘤和其他癌症的易感性。我们描述一位有腹膜间皮瘤家族史的患者，在45岁时在没有已知的石棉暴露的情况下发展为恶性腹膜间皮瘤。这些发现使我们推测间皮瘤发生在种系BAP1突变的背景下。基因测试证实了这一点。随后对患者的治疗选择和高危家庭成员的检测强调了识别这种遗传综合征和筛查高危个体的重要性。

背景

BRCA-1相关肿瘤蛋白1 (BAP1)的种系突变增加间皮瘤、葡萄膜和皮肤黑素瘤、肾细胞癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌的易感性，以及其他癌症类型的易感性，尽管不太常见[1，2，3.，4，5，6］．这种情况被称为“BAP1癌症综合征”[5，6，7是以孟德尔的方式传递的。因此，大约50%的BAP1突变携带者的后代预计将遗传该突变。最初描述在路易斯安那州到威斯康星州的两个家庭中[8]， BAP1癌症综合征现在在世界各地的多个家庭中都有描述[2，7，9，10］．到目前为止，在文献报道的约100个BAP1家庭中，美国描述了一个非常大的多代家庭，由一对夫妇在18世纪初从德国移民到美国[9］．与Li-Fraumeni综合征患者相似，BAP1突变具有高穿透性，迄今为止，大多数BAP1突变携带者在其一生中都发展为一种或多种恶性肿瘤[11］．解释BAP1(一种去泛素化酶)强大的肿瘤抑制活性的生物学原因最近已被阐明[12，13，14，15，16，17］．已有研究表明BAP1定位于细胞核和细胞质中。核内BAP1通过同源重组调节DNA修复[12，13］．在细胞质中，BAP1去泛素酶，从而稳定IP3R3，通道允许钙(Ca2 +)离开内质网2 +通常储存-，并到达线粒体，在那里Ca2 +调节有氧呼吸和程序性细胞死亡/凋亡[14，15］．种系BAP1突变携带者的细胞的BAP1水平降低了约50%，因为这些细胞只有一个正常的BAP1等位基因[14］．来自种系BAP1突变携带者的人类细胞暴露于石棉、紫外线和照射后，通过同源重组修复DNA和执行凋亡的能力下降[14］．此外，这些细胞主要通过有氧糖酵解(Warburg效应)获得能量，这可能是线粒体钙含量降低的结果2 +调节克雷伯氏循环的几种酶的活性所必需的水平[15］．这些改变的结果是，当携带杂合突变的细胞暴露于环境致癌物中时，它们会积累，但不能正确修复DNA突变(因为核BAP1水平降低)[14］．在正常情况下，DNA突变的积累会引发细胞凋亡，但BAP1突变细胞由于Ca的减少而导致细胞凋亡受损2 +线粒体水平[14］．因此，这些细胞积累遗传改变，并传递给易于发生恶性转化的子细胞[14］．当这些细胞转化时，它们已经能够侵入附近的组织，并在缺氧环境中生长，因为它们主要通过有氧糖酵解获得能量[15］．这些机制解释了在种系BAP1突变携带者中癌症的高发率，特别是由环境致癌物引起的癌症[16］．在种系BAP1突变携带者中发生的癌症侵袭性较低，预后更好，生存率更高[11］．存活率提高的原因目前还不清楚。然而，通过密切监测受影响家庭而及早发现是一个可能的因素[7］．在适当的癌症患者中检测BAP1突变很重要，因为治疗可能会受到影响。家庭成员可以进行相同突变的筛查。如果存在BAP1突变，则可以进行BAP1相关癌症的筛查和早期检测。可以采取其他预防措施，包括尽量减少暴露在紫外线和石棉下。

在这里，我们描述了一位具有强烈腹膜间皮瘤家族史的女性患者，她在年轻时因没有已知的石棉暴露而发展为恶性腹膜间皮瘤。

主要内容

案例展示

45岁女性，双侧上腹疼痛。她不吸烟，也没有接触过石棉。有两个家族成员的家族史对腹膜间皮瘤有显著影响，一个是29岁患腹膜间皮瘤的姐妹，一个是45岁患腹膜间皮瘤的一级男性表兄。体格检查显示上腹有压痛。腹部电脑断层扫描显示大网膜搁浅在上象限(图。1)．腹腔镜检查显示横膈膜和腹膜上有多处白色斑块并有粘连(图。2a, b).活检显示上皮样恶性间皮瘤(图。3.)．从血液样本中提取生殖系DNA，通过聚合酶链反应进行DNA提取和BAP1检测，然后进行Sanger测序，如所述[8，9］．基因检测显示，患者携带以下失活截断种系BAP1突变:chr3.52406884A > G, C . 604t > C, p.Trp202Arg。这种突变使BAP1的催化结构域失活，阻止BAP1蛋白的自去泛素化和核易位[17］．

图1
图1

腹部计算机断层扫描显示大网膜增厚(箭头)

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图2
图2

一个横膈膜表面白色结节/斑块的腹腔镜视图。b涉及网膜结节/斑块的粘连的腹腔镜视图

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图3
图3

一个H/E恶性间皮瘤，上皮型。BBAP1疣状。细胞核染色缺失表明双等位基因BAP1失活，且截断的失活BAP1蛋白在细胞质中积累。注意肿瘤细胞间浸润的少数炎症细胞的核染色，因为这些细胞保留了一个野生型BAP1等位基因。原始放大×200

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患者接受了减细胞手术，术中腹腔热化疗顺铂和阿霉素，随后辅助全身化疗，特别是顺铂和培美曲塞6个周期。对她进行了临床监测，并每6个月使用扩散加权(DW)-MRI成像。自治疗24个月以来，她情况良好，没有复发迹象。

在这位患有腹膜间皮瘤的年轻女士身上鉴定出BAP1种系突变后，我们与家庭成员开会，解释了BAP1突变基因检测的潜在优点和可能的缺点，这与间皮瘤共识报告的指导方针一致[7］．8名家庭成员被选中接受检测:6人被发现携带相同的种系BAP1突变。患者谱系如图所示。4．其中2例无肿瘤，1例分化良好的乳头状间皮瘤。其中3例携带者有其他BAP1相关恶性肿瘤。研究人员向那些没有遗传到这种突变基因的人保证，与一般人群相比，他们患间皮瘤或其他癌症的风险并不高。那些被发现携带种系BAP1突变的人，被告知间皮瘤和其他BAP1相关癌症的风险增加，并被建议减少阳光照射，尽量减少辐射照射，包括诊断/治疗辐射，因为DNA修复和细胞凋亡受损，癌症风险增加，并避免可能导致石棉暴露的交易。此外，其中两人选择参加筛查计划，包括每12个月使用扩散加权(DW) mri成像而不是CT扫描进行加权(DW) mri成像，以避免辐射暴露。所有携带者每年都要接受视网膜专家的详细视网膜检查。

图4
图4

家族的血统。以上数字表示出生和死亡年份(如适用)。恶性肿瘤的类型列在符号下面，诊断年龄在括号中，如果有的话。箭头表示先证者;红色符号表示经过测试并被发现是BAP1突变携带者的个体;绿色符号表示测试并发现携带野生型BAP1基因的个体;D死亡年份毫米间皮瘤,ccRCC肾细胞癌，所有其他类型的癌症都用全名或解剖位置表示;"未知"，死因是癌症，但组织学类型未确定。“没有癌症”，死亡原因不是癌症;A-07没有测试BAP1突变的存在，但他是专性携带者

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讨论

种系BAP1突变携带者的癌症发病率非常高，最常见的是葡萄膜黑色素瘤、恶性间皮瘤、皮肤黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌[1，2，3.，4，5，6，18，19］．这些恶性肿瘤发生在较年轻的发病年龄比一般人群。遗传为常染色体显性遗传，外显率高。常报道的BAP1种系突变携带者的其他恶性肿瘤包括大多数类型的皮肤癌[20.，21，22]、乳腺癌、胆管癌、非小细胞肺腺癌、脑膜瘤、肉瘤、周围神经鞘瘤、神经内分泌癌[1，2，3.，4，5，6，9，11，23，24］．

种系BAP1突变的携带者也会出现特征性的良性黑素细胞皮肤病变，这种病变最初被称为“非典型性斯皮茨瘤”[25]，后来这些病变独特的组织学和分子特征被阐明，命名为“黑素细胞BAP1突变的非典型皮内肿瘤”(MBAITs) [6，22］．

腹膜间皮瘤和胸膜间皮瘤均与散发和种系BAP1突变有关[11，24］．据估计，只有约1%的间皮瘤与种系BAP1突变有关[7，8，10］．这些间皮瘤通常发生于55岁以下的患者，通常没有石棉接触史[9，11］．这与大多数胸膜间皮瘤形成对比，后者主要发生在平均年龄为72岁的老年人中。大多数间皮瘤(70-90%)可归因于接触石棉[26，27］．目前尚不清楚种系BAP1突变本身是否足以引起间皮瘤，如携带种系BAP1突变的小鼠自发发展间皮瘤所表明的那样[28]，或种系BAP1突变是否降低了引起间皮瘤所需的石棉暴露阈值，正如在杂合BAP1突变小鼠中诱导间皮瘤所需较低剂量石棉的实验所表明的那样[29］．生殖系BAP1突变增加对低量石棉的易感性的可能性是重要的，因为农村地区继续发展，使一些人群暴露在石棉和其他致癌矿物纤维中[30.，31］．值得注意的是，石棉是一个用于监管目的的术语，用于识别20世纪70年代商业上使用的6种不同类型的矿物纤维。然而，在自然界中，还有超过300种矿物纤维具有与“石棉”一样的潜在致癌性[32］．这些纤维不受监管，随着农村地区的发展，人类越来越多地接触到它们[30.，31，32］．相对较低水平的致癌纤维，如在有环境暴露的地区发现的，可能会增加种系BAP1突变携带者患间皮瘤的风险[7］．

种系BAP1突变携带者的腹膜间皮瘤与胸膜间皮瘤的比率明显高于散发间皮瘤[1］．此外，在BAP1突变携带者中，大多数腹膜间皮瘤发生在女性，与散发性间皮瘤相比，腹膜间皮瘤预后更好[4，5，11］．

多种因素强调了BAP1正常水平在预防间皮瘤发展中的关键作用:(1)在家庭中，BAP1突变在患者中特异性分离，而没有遗传突变的个体无癌[5，6，7，8，9];(2)种系BAP1突变携带者的肿瘤总表现为杂合度缺失[5，6，7，8，9]，即双等位基因BAP1失活;(3) BAP1是散发性间皮瘤中最常见的获得性体细胞突变[33，34，35，36，37］．

恶性间皮瘤或其他BAP1相关癌症发生在年轻时，即50岁或更年轻时，或发生在多个家庭成员中，无论年龄大小，都应触发种系BAP1突变的检测。这对患者及其亲属具有重要意义。共识指南建议，在间皮瘤患者的家庭成员中筛查间皮瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、胆管癌、基底细胞癌的种系BAP1突变，可以导致早期发现，从而挽救其中一些恶性肿瘤的生命，或者至少在癌症早期治疗时提供更好的治疗方案[7］．

结论

在卡帕多西亚的一个偏远地区进行的研究发现，一些家庭对间皮瘤特别敏感，而且这种易感性是以孟德尔方式传播的[38，39，40］．这些研究发现，遗传的种系BAP1突变在某些家族中引起间皮瘤和某些其他癌症类型的高发[5，6，7，8，9］．挑战在于鉴别这些间皮瘤病例，因为当间皮瘤和其他癌症发生在种系BAP1突变携带者身上时，他们通常有更好的预后。此外，管理层可能会受到这些信息的影响。例如，在我们的BAP1相关间皮瘤患者中，使用MRI而不是CT扫描来监测复发，以降低辐射诱发癌症的风险。在损害DNA修复和细胞凋亡的基因突变携带者中，这种风险不可低估，这在受Li-Fraumeni癌症综合征影响的癌症患者中得到了证明，这些患者也优先采用MRI监测[41，42］．

此外，遗传了相同BAP1突变的家庭成员可以从预防、筛查和早期发现中受益[7］．在这里，我们描述一例恶性腹膜间皮瘤发生在一个年轻的女士与强烈的间皮瘤家族史和没有已知的石棉接触。这些不寻常的发现——年龄小，家族史，没有接触石棉的历史——使我们怀疑患者的间皮瘤可能有遗传基础，患者可能携带种系BAP1突变。测试证实了我们的假设。这一发现导致了对家庭成员的遗传咨询，并确定了6/8携带相同突变的人。他们了解了降低癌症风险的预防措施，并遵循这些措施进行早期发现，这可以挽救生命。我们认为我们的女性患者腹膜间皮瘤发病年龄早，在没有已知的石棉暴露发生的遗传易感性的结果。是否在环境中少量接触石棉或其他纤维[43起了什么作用尚不清楚。

根据我们的经验，我们强烈建议发生在年轻时期(< 50岁)的间皮瘤，或有多个家庭成员患有间皮瘤或与种系BAP1突变相关的其他癌症的患者，应进行BAP1基因突变检测。让医生了解这种罕见疾病非常重要。在携带种系BAP1突变的腹膜间皮瘤患者中，早期识别腹膜间皮瘤的体征和症状可以影响预后和生存。

缩写

BAP1:

BRCA-1相关肿瘤蛋白1

MBAITS:

黑素细胞BAP1突变的非典型皮内肿瘤

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作者的贡献

两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

确认

我们感谢Michele Carbone在他的实验室检查病理切片并进行BAP1检测。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

数据和材料的可用性

不适用。

发表同意书

患者及其家属同意了本文的发表。

伦理批准并同意参与

不适用。

资金

一个也没有。

出版商的注意

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作者信息

作者指出

  1. Muaiad Kittaneh和Charles Berkelhammer对这项工作做出了同样的贡献

作者及隶属关系

  1. 洛约拉大学，15300西大道，奥兰德公园，伊利诺伊州，60462，美国

    Muaiad Kittaneh

  2. 伊利诺伊大学，9921西南公路，橡树草坪，IL, 60453，美国

    查尔斯Berkelhammer

作者
  1. Muaiad Kittaneh
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引用本文

Kittaneh, M.， Berkelhammer, C.检测腹膜间皮瘤患者的种系BAP1突变:对患者和家庭成员有益。翻译医学杂志16， 194(2018)。https://doi.org/10.1186/s12967-018-1559-7

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关键字

  • BAP1
  • 生殖系
  • 家族性
  • 间皮瘤
  • 黑素瘤
  • 筛选
  • 早期检测

转化医学杂志

ISSN: 1479 - 5876

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