COVID-19肺炎期间因埃尔隆巴格治疗的再生障碍性贫血和阵发性夜间血红蛋白尿克隆患者的肺栓塞

血小板减少症患者的血栓形成有几个危险因素，包括疾病相关和治疗相关。最近，COVID-19感染被认为是另一个危险因素，进一步复杂化了这些患者血栓和出血之间的微妙平衡。在这里，我们描述了一例再障性贫血患者在COVID-19肺炎期间发生肺栓塞，尽管他接受了口服抗凝药物埃多沙班。值得注意的是，他还携带了大量阵发性夜间血红蛋白尿克隆，尽管没有溶血的证据。本病例总结了血小板减少性患者血栓风险管理中的一些悬而未决的问题，如血小板生成素受体激动剂的管理和PNH的抗凝剂的选择，同时也解释了与COVID-19相关的额外血栓风险。

COVID-19与血栓和肺栓塞发病率增加有关[1，2]，即使在抗凝治疗的患者中也是如此[3.］．这增加了血栓形成的几个已知危险因素，使血液系统状况的管理与不稳定的血液平衡复杂化。在此，我们报告一例严重再生障碍性贫血(SAA)患者携带阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)克隆，这是一种已知的嗜血栓性疾病[4］．患者在感染COVID-19期间发生重大血栓事件，尽管直接口服抗凝(DOAC)。此外，他正在接受一种促血小板生成素受体激动剂(eltrombopag)，该药物与免疫血小板减少症(ITP)患者血栓形成风险增加有关[5］．

一名74岁的白人男性被诊断为SAA，并接受抗胸腺细胞球蛋白、环孢素A和皮质类固醇治疗，随后完全缓解。口服强的松和环孢素逐渐减少，直到诊断3年后完全中断。7年后，由于血小板减少症加重(血小板，PLT: 24 × 10^3./μL)时，重复骨髓环钻活检显示细胞少(15-20%)，巨核细胞缺失，多克隆t细胞浸润(15%)。诊断为再生性贫血复发后，开始口服环孢素(2.5 mg/kg /天)，联合低剂量强的松和埃尔隆帕格(初始上滴后150 mg/天)，导致PLT计数逐渐增加(图2)。1)．此外，外周血荧光气溶素(FLAER)分析显示大量PNH克隆(在粒细胞和单核细胞上92%)，诊断时不存在。溶血参数仅轻微改变，血清乳酸脱氢酶(LDH)水平为1.19 ×正常上限(ULN)，总胆红素水平为1.19 mg/dL，伴有轻度贫血(Hb 12.5 g/dL)，因此补体抑制未开始。同样，也考虑到PLT值较低(约50 × 10)，未开始预防性抗凝^3./μL)。复发后4个月，患者出现房颤，开始口服艾多沙班60 mg/天抗凝(PLT值允许)。两个月后，他感染了COVID-19(基于pcr的鼻咽拭子阳性)，由于发烧和呼吸衰竭，需要进入急诊室。值得注意的是，他没有接种SARS-CoV-2疫苗。发病时Hb为13.5 g/dL, PLT为77 × 10^3./μL, WBC均为6.12 × 10^3./μL，为5.37 × 10^3.LDH为341 U/L(1.39倍ULN)。对比增强ct扫描显示双侧磨玻璃影和左侧前内侧节段基底动脉充盈缺损，提示肺炎和肺栓塞(图2)。2)．考虑到肺混浊的扩大和相反的非块状栓塞的性质，呼吸衰竭似乎与肺炎的关系比与肺栓塞更大。开始低流量氧疗，随后逐步升级为持续气道正压通气。经胸超声心动图显示射血分数正常，肺动脉收缩压为25 mmHg。Edoxaban被皮下磺达aparinux (7.5 mg/天)取代，而eltrombopag被停用。没有对COVID-19进行抗病毒治疗。他的一般情况逐渐改善，直到无创通气和氧气治疗中断。值得注意的是，PLT计数稳定在> 50 × 10^3./μL，无输血需求。最后一次随访，患者在感染COVID-19 2个月后，血计数稳定(Hb 12 g/dL, WBC 5.26 × 10^3./ μl, PLT 92 × 10^3./μL，网织细胞绝对计数76 × 10^3./μL)，并建议继续使用磺达aparinux。值得注意的是，包括抗磷脂抗体在内的血栓筛查均为阴性。

所述病例随时间的临床病程。显示自2021年6月再生障碍性贫血复发至COVID-19感染以来的血小板计数、治疗和临床事件

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入院时胸部增强CT扫描图像。一个双侧磨玻璃影，提示间质性肺炎。B而且C动脉期扫描显示左前内侧节段基底动脉充盈缺损B。箭头指向C）

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所述病例是可能导致经历COVID-19的血液病患者血栓形成的危险因素复杂相互作用的范例。这也提出了如何在这样一个未知的领域正确管理eltromopag和抗凝的问题。对于eltromopag，制造商的手册建议减少剂量或在血小板增多的情况下中断(即PLT > 250 × 10^3./μL) (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/revolade-epar-product-information_en.pdf)，而对于血栓形成，本处并无任何建议。停药的风险-收益比应在个案基础上进行权衡，考虑PLT计数稳定性、回跳性血小板减少的风险和随之而来的出血概率。此外，最近公布的ITP指南并没有明确的指示。[6］．

同样，缺乏关于如何在COVID-19感染期间管理eltromopag的指导，这是一种公认的嗜血栓性疾病。在ITP中，已发表的指南不建议停用埃尔隆帕，并建议对PLT允许值的住院患者使用预防性肝素[7，8］．在我们的病例中，在诊断为肺栓塞后，eltromopag被中断;尽管如此，患者保持稳定和安全的PLT计数。

另一个悬而未决的问题是补体抑制在PNH克隆大但没有持续溶血的患者中预防血栓形成的作用[9］．在我们的病例中，大PNH克隆的存在，以及血栓事件的发生，可能保证了终生补体抑制的启动。然而，患者没有贫血或严重溶血的证据，除了轻度的乳酸脱氢酶升高，可能伴有严重的COVID-19肺炎。因此，溶血性PNH对血栓形成的具体作用尚存疑问。此外，考虑到时间和部位(肺动脉)，血栓形成事件被认为是由COVID-19引发的，因此是一种短暂性原因，因此推迟了开始补体抑制的决定。除了具体病例外，还应注意的是，只有抗补体治疗才证明PNH血栓形成风险的明显降低[10]，而原发性血栓预防的作用仍有争议[11，12］．

进一步的考虑是，在我们的患者中，治疗剂量的edoxaban并没有预防血栓栓塞，实际上它被fondaparinux所取代。在这方面，出现了一个问题，即在COVID-19感染期间，正在接受抗凝治疗或正在接受DOAC血栓预防的PNH患者是否应该在出现明显血栓形成之前切换到治疗性肝素类药物。这种方法应予以考虑，特别是对于需要住院的患者，并且可能得到肝素类药物假定的抗炎作用的支持[13]，这可能与COVID-19相关的血栓炎症有关。事实上，需要住院治疗的COVID-19患者如果开始使用治疗性肝素，结果会更好[14]，也被证明可以干扰SARS-CoV-2感染[15]，而doac没有类似的证据。此外，肝素类药物还可能对补体级联发挥调节作用，支持其在pnh相关血栓形成中的应用。在这种情况下，关于doac疗效的证据很少[16，17，18]，这在抗磷脂综合征患者中也被证明较低[19，20.］．

总之，我们的病例强调，有几种易感条件(大PNH克隆、eltrombopag、COVID-19)的患者血栓形成的管理具有挑战性。它还提倡未来的研究来阐明DOACs在包括PNH在内的多种危险因素的受试者中的作用。

不适用。

• 9月13日

  对本文的更正已发表:https://doi.org/10.1186/s12959-022-00412-z

CPAP:

持续气道正压

DOAC:

直接口服抗凝

国际旅游业伙伴关系:

免疫thrombocytopaenia

Hb:

血红蛋白

PLT:

血小板

PNH:

阵发性夜间血红蛋白尿

南非航空公司:

严重再生障碍性贫血

白细胞:

白细胞

不适用。

这项工作部分由意大利卫生部“当前研究2021”资助。

作者及隶属关系

1. 血液学单位，IRCCS Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金会，Via Francesco Sforza 35, 20100，米兰，意大利

   亚历山德罗·博西，威尔玛·巴切利尼和布鲁诺·法蒂佐

2. 米兰大学肿瘤和血液肿瘤学系，米兰，意大利

   亚历山德罗·博西和布鲁诺·法蒂佐

贡献

所有作者都对文章的构思、写作和最终批准做出了同样的贡献。

相应的作者

对应到布鲁诺Fattizzo。

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

病人同意发表他的研究。

相互竞争的利益

作者声明，他们在本文中没有固有的利益冲突。

出版商的注意

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这篇文章的原稿作了修改:作者的姓和名被颠倒了。

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