肝素治疗对未接种疫苗的无明显深静脉血栓形成的COVID-19患者肺栓塞和住院死亡的影响

背景

无明显深静脉血栓形成(DVT)的肺栓塞(PE)在住院的COVID -19患者中很常见，是诊断、预后和治疗的挑战。本研究旨在分析未接种疫苗且无明显DVT的COVID-19患者PE对死亡率的预后作用以及肝素对PE和死亡率的预防作用。

方法

连续入住重症监护室或内科病房的401例未接种疫苗的患者(年龄68±13岁，33%女性)的数据纳入回顾性纵向研究。PE由计算机断层扫描记录，DVT由压缩静脉超声记录。通过经典生存模型分析PE诊断和肝素使用对住院死亡(主要结局)的影响。在将PE诊断后开始使用肝素的患者重新分类为未治疗的患者后，通过多状态模型分析肝素对PE诊断或住院死亡(次要结局)的预防作用。

结果

中位随访时间为8天(范围1-40天)。PE累积发病率和住院死亡率分别为27%和20%。PE由d -二聚体水平升高和COVID-19严重程度预测。住院死亡的独立预测因素为年龄(危险比(HR) 1.05, 95%可信区间(CI) 1.03 ~ 1.08，p< 0.001)，体重指数(HR 0.93, 95% CI 0.89-0.98，p= 0.004)， COVID-19严重程度(严重与轻/中度HR 3.67, 95% CI 1.30-10.4，p= 0.014，重症vs轻/中度HR 12.1, 95% CI 4.57-32.2，p< 0.001)，活动性瘤变(HR 2.58, 95% CI 1.48-4.50，p< 0.001)，慢性阻塞性肺疾病(HR 2.47;95% ci 1.15-5.27，p= 0.020)，呼吸频率(HR 1.06, 95% CI 1.02-1.11，p= 0.008)，心率(HR 1.03, 95% CI 1.01-1.04，p< 0.001)，以及任何肝素治疗(HR 0.35, 95% CI 0.18-0.67，p= 0.001)。在多状态模型中，与不治疗相比，预防性或中间/治疗剂量的预防性肝素可降低PE风险和住院死亡，但不影响诊断为PE患者的死亡率。

结论

在未接种疫苗的患者中，PE在第一波大流行中很常见，但它不是住院死亡的负面预后因素。肝素治疗在任何剂量预防死亡率独立于PE诊断、d -二聚体水平和疾病严重程度。

2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染引起的间质性肺炎。2019年12月，这种感染在中国武汉流行，很快就导致了导致数百万人死亡的全球大流行。2020-2021年期间，意大利经历了三波SARS-CoV-2大流行，感染人数约470万人，死亡人数超过13万人[1］．重症COVID-19患者肺血栓形成、呼吸衰竭伴抗氧治疗风险高，器官支持和住院死亡概率增加[2］．Harrison等人观察到，25%的COVID-19住院患者可记录静脉血栓栓塞(VTE)，特别是高达19%的肺栓塞(PE)和7%的深静脉血栓形成(DVT) [3.］．然而，尚不清楚是否所有被描述为肺栓塞的影像学表现都是由静脉血栓栓塞引起的，因为DVT在这些患者中并不常见[4］．

由于与COVID-19相关的血栓形成前风险升高，社会适应症建议在住院患者的治疗中使用肝素[5］．根据CHEST最新发布的COVID-19静脉血栓栓塞预防指南和专家小组报告，危重患者应使用预防剂量的抗凝剂治疗，而中度患者在无禁忌时应开始使用治疗剂量的抗凝剂治疗[6］．这种抗血栓策略是基于最近的多平台试验。在这些试验中，针对标准血栓预防，最初使用治疗剂量的肝素治疗增加了入住病房的中度疾病患者的生存概率[7，8]，但在重症监护室(ICU)收治的危重病人中，与标准预防相比，这种方法并不有效，而且可能有害[8，9］．有趣的是，Flumignan等人最近的meta分析(包括临床试验和观察性研究)对这种方法提出了质疑，在所有住院的COVID-19患者中，高剂量/治疗剂量抗凝剂与低剂量/预防剂量抗凝剂的全因死亡率几乎没有差异，并证实高剂量抗凝剂会增加出血风险[10］．因此，尽管我们对预防VTE和COVID-19患者死亡的抗血栓策略的认识有所提高，但仍有一些问题未得到解答。例如，住院患者根据病情严重程度使用肝素的有效预防剂量是不确定的[10]，即PE诊断对死亡率的作用[11，12，13]，或d-二聚体水平对指导肝素治疗时机和剂量的有用性[14］．

在本研究中，我们介绍了一家三级COVID-19学术医院在意大利东北部前三波SARS-CoV-2大流行期间的经验。由于无DVT记录的患者发生PE代表着诊断、预后和治疗方面的挑战，本研究的目的是分析PE对住院死亡率的预后影响，以及不同肝素治疗策略对未接种疫苗的无明显DVT的COVID-19患者的PE和住院死亡率的预防作用。

研究设计和收集变量

这是一项根据STROBE指南设计的回顾性队列研究[15］．我们收集了2020年5月至2021年5月乌迪内三级学术医院重症监护室(ICU)或医疗病房收治的COVID-19患者的数据。我们纳入了连续未接种SARS-CoV-2疫苗的所有性别患者，年龄在18岁以上，口咽拭子SARS-CoV-2 RNA样本呈阳性，至少进行了一次胸部CT增强扫描，且有COVID-19症状。新冠病毒分子检测结果不确定、入院时已抗凝、有DVT超声征象、正在透析、有碘化静脉内造影剂增强禁忌症或拒绝将其数据用于研究且孕妇被排除在研究之外。入院时根据世界卫生组织(WHO)轻、中、重、危重疾病分类系统对COVID-19的严重程度进行分类[16］．在研究期间，所有患者都根据世卫组织指南接受了最好的医学知识治疗[16］．

从医院电子数据库中提取有关一般临床特征、人体测量变量、生命体征、生化变量和药物类型的信息。特别收集以下变量:年龄、性别、ICU入院、需要气管插管、体重、身高、共病、体温、呼吸频率、动脉氧饱和度、收缩压、心率、血红蛋白、白细胞、淋巴细胞、血小板计数、血浆肌酐、c反应蛋白和d -二聚体水平。身体质量指数(BMI)的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方。肾小球滤过率由肾脏疾病患者饮食改变(MDRD)研究方程估算[17］．对于相关药物，我们考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、他汀类药物、抗血小板药物和肝素。如果第一个处方的依诺肝素剂量相当于或低于4000国际单位(IU)，则肝素剂量被区分为“预防性”，如果大于4000国际单位，则肝素剂量被区分为“中间/治疗性”。剂量处方包括调整体重(BMI高于30 kg/m²)，严重肾功能衰竭(eGFR低于30 ml/min/1.73 m²)和严重的血小板减少症(血小板计数低于50.000/mm)^3.)．

该研究的主要结局是住院死亡。次要终点为开始使用肝素预防PE事件的患者的PE诊断或住院死亡。预测PE诊断的变量和PE对主要结局的影响通过经典Cox生存模型进行分析。在这个模型中，任何肝素的使用包括任何原因(血栓预防或治疗)和开始时间(PE诊断之前或之后)使用肝素。使用时间依赖的多状态转换模型分析肝素对次要结局的预防作用。在这个模型中，在PE诊断后开始使用肝素的患者被重新分类为未治疗。

乌迪内大学医学系机构审查委员会(IRB)于2021年11月16日批准了这项研究(议定书编号087/2021)。所有患者都签署了一份通用知情同意书，在入院时使用他们的数据进行研究，除非病情危重或死亡。IRB声明，对患者数据的回顾性分析不需要额外的具体知情同意。

实验室方法

根据世界卫生组织指南，采用实时逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)分析病毒RNA，对鼻咽拭子样本进行SARS-CoV-2感染的分子检测[18］．采用Cobas c 702®仪器上的c反应蛋白gen.3 (CRPL3)测定CRP血浆水平(Roche)。该试验的功能敏感性为1 mg/l。交联纤维蛋白降解产物d -二聚体在自动凝血分析仪(ACL TOP，仪器实验室)上用乳胶增强免疫比浊法测定血浆水平。结果报告为纤维蛋白原当量单位(FEU)。所有生化分析和其他常规血液检查均在乌迪内学术医院经认证的化验室进行。患者入院后直接在ICU或病房使用即时自动血气分析仪分析血气和血浆碳酸氢盐浓度。

肺部显像和静脉超声

所有有症状的sars - cov -2感染患者均在急诊室入院后24小时内接受了超声或x线平片一级肺部显像。顺便说一下，提示间质性肺炎或怀疑肺部受累的患者独立于一级肺成像进行了计算机断层扫描(CT)造影剂增强和PE，可以诊断。随访期间呼吸道症状加重或动脉氧饱和度降低的患者重复行肺部CT增强扫描。所有ct扫描时证实有PE的患者均在床边进行双下肢静脉压缩超声检查，不考虑DVT的临床体征。简单地说，对患者进行定位以最大限度地扩大静脉扩张，并使用横向和纵向探针方向观察静脉的b型图像。我们采用两点技术测试股总静脉和腘静脉的压缩性。我们在MyLab上使用了7.0 MHz的探头^TM25金制(Esaote，佛罗伦萨，意大利)。

统计方法

连续变量在正态分布时总结为均值和标准差(SD)，在偏态分布时总结为中位数和四分位间距(IQR)。通过直方图和Shapiro-Wilk检验来评估正态分布。分类变量总结为计数和百分比。正态变量的均值比较采用Student t检验，偏态变量采用非参数Mann-Whitney U检验。在列联表中，使用Fisher精确检验来比较频率。WHO轻度或中度严重级别的患者作为一个独特的组进行分析。生存概率由Kaplan-Meier曲线表示。采用非参数log-rank检验评估PE诊断对生存概率的未调整影响。预测PE诊断或主要结局的变量通过比例危险的单变量Cox分析进行评估。多变量分析用于评估哪个变量仍然是PE诊断或主要结局的独立预测因子。 In the multivariate models, we also included PE diagnosis and any heparin use variables, whichever probability they showed in univariate analysis. Multicollinearity was assessed by calculating the variance inflation factor for each variable in the multivariate model. Multicollinearity was significant when score was greater than 5 and variables that showed multicollinearity were dropped from the model [19］．为了分析肝素对PE诊断或住院死亡(次要结局)的时间依赖性预防作用，我们使用图中所示的多状态转移模型。1．在本分析中，我们将在PE诊断后开始使用肝素的患者重新分类为未治疗的患者，此外，我们在排除这些患者后再次进行分析(敏感分析)。使用中间剂量或治疗性肝素的患者作为一个独特的组进行分析。根据Putter等人的说法，在多状态转换模型中，我们将比例风险Cox分析应用于扩展的半马尔可夫模型，并采用了“时钟向前”时间方法。[20.］．在每个状态转换中，我们纳入了预测PE诊断或住院死亡的变量，这些变量是先前在校正多重共线性后的经典Cox多元生存模型中评估的。Cox分析结果以95%可信区间(CI)的危险比(HR)表示。考虑Cox比例风险模型，计算主要结果的样本量。通过估计COVID-19患者PE事件的患病率为20% [2，4，21]， 0.05为ⅰ型误差阈值，2 PE暴露患者与未暴露患者住院死亡的危险比[22]，我们估计至少有80%的研究能力所需的最少事件数。概率(p)低于0.050显著，以排除原假设。使用免费软件R(4.0.1版)进行统计分析[23］．

在本研究中，我们纳入了401例连续患者的数据，其一般特征见表1．入住ICU的患者占19%，其余入住亚重症或普通肺部、感染性疾病或内科病房。研究中位随访时间为8天(范围1 ~ 40天)。最常见的合并症按频率排序:高血压、慢性肾病、糖尿病和瘤变(包括实体病和血液病)。入院时患者在WHO严重程度分类中平均分布。PE诊断的累积发生率为27%，39%的PE患者在入院后24小时内得到诊断。入院时PE诊断的患病率为11%。到PE诊断的中位时间为2天(IQR 0.5-7)。累积死亡率为20%，中位死亡时间为12天(IQR 6-19)。入院时，15.5%的患者未接受肝素治疗，39.7%的患者接受预防剂量，32.9%的患者接受中间或治疗剂量。 All patients after a PE diagnosis started heparin at a therapeutic dose, in particular, 19% of those patients that did not receive heparin at admission and 13% of those that at admission received heparin at a prophylactic dose. Patients that did not receive heparin treatment at all during the study were 9.5%. First prescription of heparin treatment comprised 96% low molecular weight heparin (LMWH), 3% unfractionated heparin, and 1% fondaparinux. Median enoxaparin-equivalent IUs were 4000 (IQR 4000–4000), 6.000 (IQR 6000–8000), and 14,000 (IQR 12,000–16,000) for prophylactic, intermediate, and therapeutic doses, respectively.

在无PE诊断的患者中，PE诊断的患者COVID-19病情较重，ICU入院次数较多，经气管插管治疗，病死率较高。此外，诊断为PE的患者体温较低，动脉氧饱和度较低，白细胞和血小板计数较高，d -二聚体水平较高(表2)2)．与存活患者相比，死亡患者年龄较大，且更多有COVID-19危重症、高血压或活动性瘤变史、PE诊断、需要气管插管。此外，死亡患者BMI、体温、动脉氧饱和度和淋巴细胞水平较低，而心率、WBC、CRP和d -二聚体水平较高(表2)2)．在WHO级别的COVID-19严重程度中，PE诊断的累积发病率分别为10.0%、36.8%和38.0% (p< 0.001)。肺膨化最常见的解剖分布为节段/亚节段，肺扩张多为单侧而非双侧。在存活和死亡患者之间，栓子的解剖分布或肺延伸没有差异(图2)。2)．

PE诊断的单因素预测因素为COVID-19严重程度、ICU入院、需要口服插管、体温降低、动脉氧饱和度降低、血小板计数升高和d -二聚体水平升高(表2)3.)．多因素分析中PE诊断的独立预测因素为COVID-19严重程度(严重与轻/中度，HR 2.96, 95% CI 1.65-5.29，p< 0.001，重症比轻/中度HR 2.22, 95% CI 1.21-4.09，p= 0.010)，体温降低(HR 0.69, 95% CI 0.53-0.90，p= 0.007)，增加对数d -二聚体水平(HR 1.31, 95% CI 1.14-1.51，p< 0.001)。ICU入院和气管插管变量被排除在外，因为它们彼此高度相关，且与COVID-19严重程度高度相关(显著多重共线性)。住院死亡的单因素预测因素为年龄增加、BMI降低、COVID-19严重程度、高血压、活动性瘤变、COPD、呼吸和心率加快、血小板计数降低和CRP水平升高。住院死亡的独立预测因素(包括对数d -二聚体、PE诊断和多变量模型中任何肝素使用)为年龄(HR 1.05, 95% CI 1.03-1.08，p< 0.001)，体重指数(HR 0.93, 95% CI 0.89-0.98，p= 0.004)， COVID-19严重程度(严重与轻/中度HR 3.67, 95% CI 1.30-10.4，p= 0.014，重症vs轻/中度HR 12.1, 95% CI 4.57-32.2，p< 0.001)，活动性瘤变(HR 2.58, 95% CI 1.48-4.50，p< 0.001)， copd (hr 2.47;95% ci 1.15-5.27，p= 0.020)，呼吸频率(HR 1.06, 95% CI 1.02-1.11，p= 0.008)，心率(HR 1.03, 95% CI 1.01-1.04，p< 0.001)，任何肝素治疗相对于未治疗(HR 0.35, 95% CI 0.18-0.67，p= 0.001)。PE诊断不影响生存概率(图。3.)．

为了解释预防性肝素治疗对PE诊断和住院死亡的时间依赖效应，我们考虑了图中报道的多状态转移模型。1在将PE诊断后开始使用肝素的患者重新分类为未治疗后。通过重新分类，在未接受肝素治疗、预防性肝素治疗和中间/治疗性肝素治疗的患者中，分别有50%、13%和23%被诊断为PE (p< 0.001)。表中报告了PE诊断和住院死亡的阳性和阴性独立预测因子4．过渡1 (PE诊断)的阳性预测因素是COVID-19严重程度和对数d -二聚体水平，而唯一的阴性预测因素是任何剂量的预防性肝素治疗。过渡2(无PE诊断的死亡)的阳性预测因素是年龄、COVID-19严重程度和活动性瘤变，而唯一的阴性预测因素是任何剂量的预防性肝素治疗。过渡3 (PE诊断后死亡)的阳性预测因子为活动性瘤变和COVID-19严重程度。预防性肝素对最后一种状态转变没有任何影响。我们既没有观察到PE诊断的影响，也没有观察到PE诊断的时间对住院死亡的影响(表4)．在排除了59例在PE诊断后开始使用肝素的患者后，对342例患者进行了敏感性分析。在该亚组中，61例患者被诊断为PE(状态转移1)，49例未被诊断为PE的患者死亡(状态转移2)，23例PE诊断后死亡(状态转移3)。敏感性分析的结果证实了患者重分类的整个样本(表2)4)．

在本研究中，我们证实了COVID-19住院患者PE诊断的高发性[4，21］．Suh等在对27项观察性研究的荟萃分析中显示，在内科病房和ICU住院的COVID-19患者中PE的合并发生率为17% (95% CI 12-23)， ICU住院患者的PE发生率最高(25%，95% CI 19-32) [4］．在我们的研究中，重症ICU患者PE的累积发生率与Suh等人观察到的一致，尽管我们只有五分之一的患者在ICU入院。这可能是合理的，因为大约三分之二的患者在入院时表现出严重/危重疾病，但由于ICU人满为患，其中许多患者最初在亚重症病房进行管理。因此，我们观察到的PE累积发病率反映了重症/危重患者的高患病率，而不是首次入院的病房类型，将我们的结果与其他基于入院类型的研究结果进行比较可能会产生误导。此外，我们观察到入院时PE诊断的患病率为11%，这一比例与Jevnikar等人观察到的比例非常相似。[24］．这些诊断大多是偶然发生的，因为进行了COVID-19诊断检查的CT扫描。这些发现表明PE常见于未抗凝治疗的COVID-19患者，COVID-19是一种血栓形成前的疾病。

止血系统的激活是COVID-19血栓前状态的特征，其中血浆d -二聚体浓度是一个敏感的标志[25，26］．回顾性和前瞻性研究表明d -二聚体水平与PE发生之间存在很强的正相关[27，28］．在我们的研究中，在多变量模型中，d -二聚体水平升高可预测PE诊断，从而证实其作为PE独立危险因素的重要性。d -二聚体水平高于500 ng/dl在预测PE诊断方面表现出较高的敏感性(96%，95% CI 93-97)和阴性预测值(88%，95% CI 78-97)，但特异性较低(10%，95% CI 7-14)和阳性预测值(26%，95% CI 25-27) [4］．d -二聚体升高也与COVID-19严重程度和独立于PE发生的死亡率相关[14，29］．这些发现表明，尽管在d -二聚体升高的COVID-19患者中可以检测到PE的比例高于预期，但d -二聚体单独用于排除而不是提示PE诊断更有用。在我们的研究中，肝素在独立于PE诊断和d -二聚体水平的情况下可有效降低死亡率。因此，在住院的COVID-19患者中，初步检测d -二聚体水平或通过肺部影像学诊断PE似乎不是开始抗凝的必要条件。

在我们的队列中，PE在重症/危重症和死亡患者中更为常见，但无论是Cox经典生存模型还是多状态模型，PE诊断都不能预测死亡率。其他对重症和危重症患者的观察性研究也报告了类似的结果[13，30.］．如果我们将大多数无明显深静脉血栓的COVID-19患者的PE作为疾病严重程度的标志，而不是严重的静脉血栓栓塞并发症，这是合理的[31］．COVID-19患者肺部影像学通常显示节段和亚节段血管受累，病理学研究中，这些血管大多与局限性肺血栓形成有关[28，32］．此外，COVID-19患者尸检显示肺血栓形成无症状，体内未确诊[2］．肺血栓形成可能是SARS-CoV-2肺部感染引起的炎症、缺氧和内皮损伤的结果[33，34］．COVID-19患者的肺血栓形成与更严重的疾病和呼吸并发症有关[35］．因此，在无明显DVT的COVID-19患者中，肺部影像学检测到PE的意义可能是肺部受累的标志[36]并应更恰当地视为疾病严重程度的标志[37］．抗凝或溶栓治疗新冠肺炎肺血栓的作用尚不明确[38］．

观察性研究表明，抗凝治疗可提高COVID-19患者的生存期[21，39这与我们的发现是一致的。然而，我们也观察到，尽管肝素治疗阻止了PE诊断，但在一些患者中，尽管进行了血栓预防，但仍发生了PE，在这些患者中，预防性肝素治疗并没有改变死亡风险。这最后的发现可以通过这组患者的低死亡率来证明。但是，在这一点上可以做更多的考虑。诊断为PE的患者缺乏预防性肝素对死亡率的益处，这可能与所有这些患者在诊断为PE后开始使用治疗剂量的肝素有关。此外，尽管预防性肝素仍发生PE，提示这些患者可能对肝素效应存在耐药性[40，41]或与高于预防剂量的肝素相关的潜在出血风险可能超过了抗凝对死亡率的保护作用[10，42］．关于最后一点，本研究的一个重要限制是没有包括动脉血栓事件和大出血的信息。这两种事件都可能影响死亡率，并受到肝素治疗的影响，因此它们的发生可能会影响我们患者的死亡风险。不幸的是，这一点还不清楚，需要更多的证据。

在这项研究中，另一个独立的住院死亡率预测因子是低BMI。据我们所知，这种关联被称为“肥胖悖论”，尽管在其他严重感染和危重患者中也有表现，但在COVID-19患者中尚未认识到，在COVID-19患者中，肥胖始终与死亡率增加有关[43］．因此，这一观察结果应谨慎考虑，需要更多的研究来澄清这一点。

本研究提出了一些需要讨论的局限性。首先，主要结果所需的事件数量没有达到。这可能是因为对COVID-19患者PE患病率和死亡率的错误估计。在本研究中，暴露于PE或未暴露于PE患者的死亡危险比低于预期。这可能是由于之前的研究中，在没有明显DVT的COVID-19患者中，肺部影像学检测到PE的错误解释。其次，在本研究中，在入院时和出现提示PE诊断的症状时对PE进行筛查。然而，由于PE也可以无症状发生，我们可能错过了一些PE事件，低估了它的预后作用。第三，由于跟踪COVID-19患者的专家的异质性以及缺乏共同的血栓预防方案，在研究期间肝素的使用是异质的。此外，部分患者还会根据自身临床情况的变化，改变抗凝剂的剂量和类型。因此，存在许多不同肝素治疗患者的群集，选择偏倚风险升高。 To reduce this problem, we performed multivariate analysis, including all measured confounders, and made our results consistent by sensitive analysis. Fourth, this retrospective study involved patients unvaccinated for SARS-CoV-2 during the first waves of infection and before results of clinical trials on thromboprophylaxis were available. Therefore, our findings cannot be extrapolated to the present COVID-19 situation where patients were widely vaccinated and antithrombotic protocol were adopted for hospitalized patients.

这项研究表明，PE不是无明显DVT的COVID-19患者死亡的预后因素。与未治疗相比，任何剂量的肝素治疗预测的死亡率较低，与PE诊断、d -二聚体水平和疾病严重程度无关。预防性肝素治疗降低了PE诊断的风险，但没有降低PE诊断患者的死亡率。我们的结果证实了肝素在第一波大流行期间降低未接种疫苗的COVID-19患者死亡率的有效性。

在本研究中分析的数据集可由通讯作者在合理要求和机构授权下提供。

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

COVID-19:

2019冠状病毒引发的疾病

体育:

肺栓塞

深静脉血栓形成:

深静脉血栓形成

国际单位:

国际单位

体重指数:

身体质量指数

人力资源:

危害比

人:

世界卫生组织

rt - pcr:

实时逆转录聚合酶链反应

加护病房:

重症监护室

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

白细胞:

白细胞

c反应蛋白:

c反应蛋白

封地:

纤维蛋白原当量单位

MDRD:

肾脏疾病中饮食的改变

表皮生长因子受体:

估计肾小球滤过率

ACEi:

血管紧张素转换酶抑制剂

ARB:

血管紧张素受体阻滞剂

置信区间:

置信区间

不适用。

这项研究没有得到资助。

作者及隶属关系

1. 乌迪内学术医院(ASUFC)内科血栓预防科，33100，乌迪内，UD，意大利

   Bruno Bais & Daniele De Silvestri

2. 乌迪内大学医学系传染病诊所，意大利乌迪内33100

   Emanuela Sozio, Marco Cotrufo, Alberto Pagotto, Alessandro Giacinta, Rodolfo Sbrojavacca和Carlo Tascini

3. 意大利乌迪内大学医学系血液学和骨髓移植

   Stefano Volpetti, Maria Elena Zannier & Carla Filì

4. 乌迪内学术医院(ASUFC)麻醉和重症监护室，33100，乌迪内，意大利

   弗拉维奥低音部

5. 乌迪内大学医学系，意大利乌迪内33100

   露西亚·阿尔卡罗，安德里亚·达·波尔图，莱昂纳多·阿尔贝托·塞奇和吉安卢卡·科鲁西

6. 乌迪内学术医院肺内科，33100，乌迪内，意大利

   Vincenzo Patruno

7. 乌迪内大学检验医学系，意大利乌迪内33100

   弗朗西斯科·Curcio

贡献

概念和设计:b.b.、e.s.和G.C.数据收集:d.d.s.、s.v.、M.E.Z、c.f.、f.b.、l.a.、m.c.、a.p.、a.g.和R.S.数据分析:e.s.、a.d.p.和G.C.数据解释:v.p.、c.t.和L.A.S.批判性写作和修改知识内容:b.b.、e.s.、c.t.、L.A.S.和G.C.所有作者都批准了手稿的最终版本。

作者的信息

不适用。

相应的作者

对应到蒋禄卡Colussi．

伦理批准并同意参与

乌迪内大学医学系机构审查委员会(IRB)于2021年11月16日批准了这项研究(议定书编号087/2021)。所有患者都签署了一份通用知情同意书，在入院时使用他们的数据进行研究，除非病情危重或死亡。IRB声明，对患者数据的回顾性分析不需要额外的具体知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限