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中国急性早幼粒细胞白血病患者血栓形成的危险因素

血栓形成杂志体积19、物品编号:42（2021）引用本文

摘要

背景

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓性白血病，血栓形成是该疾病患者并发症的高危因素。然而，与中国APL患者相关的血栓形成危险因素尚不完全清楚。

方法

本研究收集并分析了连续44例中国APL患者的临床和实验室资料。

结果

44例患者发生动脉血栓1例，静脉血栓6例，其中男22例，女22例，中位年龄44岁(18 ~ 74岁)。有无血栓形成组的男女比例、年龄、白细胞计数、血红蛋白、血小板、疾病危险分层、CD2、Khorana评分、辨证候(DS)及与APL预后相关的基因突变DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2、NRAS、ASXL1等差异均无统计学意义。7例血栓患者PAI-1基因型4G4G检出率为71.4%(5/7)，37例无血栓患者PAI-1基因型4G4G检出率为8.1%(3/37)。两组间WT-1 (P= 0.01)， pai-1 4g4g (P= 0.0009)， bcr3 (P= 0.027)， cd15 (P= 0.005)， FLT3-ITD突变(P= 0.0008)有统计学意义。多因素分析发现APL患者静脉血栓形成的危险因素为CD15 (P= 0.043)， pai-1 4g4g (P= 0.009)， wt-1 (P= 0.043)和FLT3/ITD (P= 0.013)。

结论

我们的结果提示PAI-1基因4G4G型、CD15、WT-1和FLT3-ITD突变(不包括DNMT3A、TET2、IDH1/2、NRAS和ASXL1)是中国APL患者血栓形成事件的危险因素。

介绍

急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)是一种特殊类型的急性髓性白血病，具有t (15;17)(如;q21) PML/RARa融合基因的形成[1，2，3.]。APL是一种早期预后危险的白血病[4]。急性白血病的临床表现包括贫血、出血、感染、肝脾肿大、淋巴结病、骨痛等。5，6]，在APL中很常见。其中，出血倾向是APL患者最显著的临床表现，也是导致APL患者早期死亡的主要因素[7，8，9，10]。此外，APL的血栓形成事件(TE)发生率高于其他类型的白血病，据文献报道，动脉和静脉血栓形成的发生率在2%至10-15%之间[11，12，13，14]。APL静脉血栓形成可发生于深静脉、脑静脉窦、门静脉、肝静脉，而APL动脉血栓形成多见于外周动脉闭塞、心肌梗死和缺血性脑卒中[15]。

因此，在急性早幼粒细胞白血病早期，特别是在诱导分化等治疗过程中，评估血栓形成的风险是非常重要的，这有助于临床医生提供干预治疗，减少并发症。

目前，关于APL相关血栓事件的危险因素，有限的研究结果显示可能与高白细胞、CD2/CD15阳性、FLT3/ITD阳性、PML/RARa融合基因变异、视黄酸综合征、高血小板计数和男性[16，17，18]。然而，APL相关血栓事件的流行病学和危险因素尚未完全发现。因此，我们通过单中心回顾性研究，对44例新诊断APL患者的临床信息进行了描述，分析了APL相关血栓形成事件的危险因素，为APL患者更好的临床治疗提供策略。

患者及方法

本研究于2013年1月至2019年12月在福建医科大学第二附属医院血液科连续入组44例新诊断APL患者。本研究经患者知情同意和医院伦理委员会批准。所有患者均通过细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学进行诊断，包括常规的t (15;17) (q22;q12)，逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测PML-RARA融合转录物。采用PCR和下一代测序(NGS)技术检测44例APL患者与预后相关的FLT3/ITD、WT1基因突变及表观遗传修饰基因(EMG)突变。采用四色流式细胞仪(FACS-calibur, BD, USA)检测白血病细胞表面抗原。单克隆抗体为HLA-DR、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD9、CD10、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD22、CD33、CD34、CD38、CD56、CD64、CD71、CD117、CD123、MPO和CD45。

所有患者均接受全反式维甲酸加蒽环类药物和/或三氧化二砷治疗。诱导治疗期间，患者血小板计数控制在30 × 10以上9通过血小板输注，将纤维蛋白原水平控制在1.5 g/L以上。患者未使用抗纤溶药物，如氨甲环酸，在诱导治疗期间未使用中心静脉导管。

凝血相关参数检测

活化凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和纤维蛋白原采用日本Sysmex公司的自动凝血分析仪检测。免疫比浊法测定d -二聚体。正常范围为:APTT 25 ~ 35 s, PT 6 ~ 14 s，纤维蛋白原2 ~ 4 g/ L, d -二聚体0 ~ 0.5 g/ml。

纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)基因多态性检测

在7例合并TE的APL患者和37例未合并TE的APL患者中进行了纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)基因4G/5G多态性研究[19]。

血栓和出血事件的检测

从患者入科当天至随访最后一天，对APL患者的血栓形成事件及出血情况进行评估和记录。使用国际血栓与止血学会(ISTH)出血评估工具评估出血严重程度分级标准[20.]。影像学检查证实有症状或无症状的静脉和动脉血栓形成。如深静脉血栓形成(DVT)和脑梗死分别采用彩色多普勒血管超声和计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)成像。

血栓性疾病的治疗

在静脉血栓形成急性期，在保证血小板值> 30 × 10的条件下9/L和纤维蛋白原> 1.5 g/ L时，患者先静脉注射肝素2周，再接受华法林序贯治疗3个月。在血栓短期治疗过程中，根据国际标准化比值(INR)值调整华法林剂量。应用抗血小板药物治疗动脉血栓形成，维持血小板计数> 100 × 109/L。抗凝、抗血小板治疗3个月后，通过彩色多普勒超声及CT或MRI图像检测患者血管再通情况[20.，21]。

统计分析

我们使用卡方和费雪精确方法来分析变量之间的关系P< 0.05认为有统计学意义。组间差异采用对数秩检验分析。采用单因素Cox比例回归模型和多因素Cox比例回归模型识别危险因素。比值比(OR)和95%置信区间(CI)采用社会科学统计软件包计算。

结果

研究人群包括44例APL患者，男性22例(50%)，女性22例(50%)，中位年龄42岁(18-74岁)。这些人群均为2013年1月至2019年12月在我科收治的新诊断APL患者，并按照PETHEMA APL99方案接受治疗。其中7例APL患者有血栓形成事件，均无血栓形成史及血栓家族史。动脉血栓1例(2.3%)，静脉血栓6例(13.6%)。无APL患者同时出现出血和血栓形成症状。APL患者合并血栓事件的临床特点见表1．

表1 APL患者发生血栓事件的特征
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APL患者的血栓事件

动脉血栓形成率为1/44(2.3%)，患者为女性，年龄53岁，初诊时感觉四肢无力。女性患者无血栓、高血压、糖尿病、高脂血症病史。经CT、MRI证实为脑梗死，给予抗血小板药物治疗。VTE发生率为6/44(13.6%)，男女比例为4/2，中位年龄为37岁(22 ~ 67岁)。下肢静脉血栓6例，其中左侧静脉血栓4例，右侧静脉血栓2例。所有病例均发生在诊断后全反式维甲酸诱导过程中。诊断血栓事件的中位时间为14天(9-26天)。对6例静脉血栓患者在补充血小板和纤维蛋白原的前提下，应用无分步肝素抗凝治疗，后序贯应用华法林治疗。抗凝治疗2周后，血栓相关症状和体征得到改善。此外，在抗凝治疗的3个月期间，未观察到严重出血和复发性TE。

两组APL患者合并血栓事件的临床特点见表2．两组的性别比例(P= 0.68)，年龄(P= 0.823)，白细胞计数(P= 0.077)，血红蛋白(P= 0.409)，血小板(P= 0.334)，疾病风险分层(P= 0.475)， cd2 (P= 0.737)，辨证论治(P= 0.562)。两组间PAI-1 4G4G (P= 0.0009)， bcr3 (P= 0.027)， cd15 (P= 0.005)。为了证明是否有其他基因突变参与APL患者的血栓形成事件，我们分析了与APL预后相关的基因突变结果(见表1)3.）.两组间WT-1 (P= 0.01)和FLT3-ITD突变(P= 0.0008)，不包括DNMT3A (P= 0.44)，P= 0.43)， idh1P= 0.6)， idh2 (P= 0.66)，P= 0.66)， asxl1P= 0.9)。在多元Cox比例回归中，结果如表所示4，静脉TE的危险因素有CD15 (P= 0.043，或17.35,95% ci 1.093-275.406)， wt-1 (P= 0.043, OR 9.14, 95% CI 1.072-77.825)和FLT3-ITD突变(P= 0.013, OR 21.89, 95% CI 1.938-247.176)。如表所示5Khorana评分为0、1、2、3的APL患者分别为2例(4.5%)、16例(36.4%)、24例(54.5%)、2例(4.5%)。而血栓形成组与非血栓形成组之间差异无统计学意义。

表2合并与不合并血栓的APL患者特征比较
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表3 APL合并与不合并血栓患者预后相关基因突变比较
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表4利用CD15阳性和PAI-1基因4G4G多态性对合并和不合并血栓的APL患者进行多因素分析
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表5合并和不合并血栓的APL患者Khorana评分比较
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此外，对7例发生血栓事件的APL患者的抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、抗磷脂抗体、狼疮抗凝剂和同型半胱氨酸等遗传性血栓形成的危险因素进行了评估。然而，这些血栓形成的危险因素并没有被确定。7例有血栓形成事件的APL患者PAI-1基因型4G4G检出率为71.4%(5/7)，无血栓形成事件的APL患者PAI-1基因型4G4G检出率为8.1%(3/37)。两组在是否发生血栓事件方面差异有统计学意义(P= 0.0009)。在多变量Cox比例回归中，静脉血栓形成的危险因素为PAI-1 4G4G (P= 0.009, OR 25.2, 95% CI 2.218-286.483)，提示与血栓事件相关的高危因素。

讨论

结果显示APL动脉血栓发生率低于静脉血栓发生率(2.3% vs 13.6%)。静脉血栓形成发生在疾病诱导治疗阶段。血栓事件发生的中位时间为14天(范围9-26天)。6例静脉血栓患者在补充血小板和纤维蛋白原的前提下给予肝素抗凝治疗，导致静脉完全再通，未见严重出血事件。静脉血栓形成率与以往文献报道的数据一致[16]。其他研究表明，APL相关血栓事件发生率从全反式维甲酸(ATRA)应用前的2%上升至ATRA应用后的4.5-15% [22，23，24]。

目前，APL患者血栓形成的危险因素尚未被完全发现。既往研究报道，男性、高评分表现状态(high score performance status, PS)、高白细胞计数和血小板计数、低纤维蛋白原水平、低白蛋白血症、PML/RARa融合基因变异、CD2/CD15和FLT3-ITD阳性等因素增加APL血栓形成的风险。

我们的研究结果显示，血栓事件与性别比例、年龄、白细胞计数、血红蛋白、血小板、疾病危险分层和CD2之间无显著差异。PML/RARa (bcr3)、CD15差异有统计学意义。此外，在多变量Cox比例回归中，APL静脉血栓形成的危险因素是CD15 (P= 0.043, OR 17.35, 95% CI 1.093-275.406)，提示高危因素与血栓事件相关。

为了进一步探讨遗传性血栓形成的危险因素是否参与APL血栓形成的发生，我们检测了7例发生血栓形成事件的APL患者的抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、抗磷脂抗体和同型半胱氨酸。然而，研究结果没有显示阳性的临床意义，提示7例APL患者的血栓形成事件与遗传性血栓形成无关。

PAI-1是内源性纤溶活性的关键调节因子[25]。据报道PAI-1基因的4G/5G多态性影响血浆PAI-1水平[26]。4G/4G基因型与较高的血浆PAI-1活性相关，可导致纤维蛋白溶解受损，从而增加血栓形成的风险[27，28]。既往研究报道，接受ATRA治疗的APL患者体内PAI-1基因4G/4G水平较高，APL相关血栓事件发生频率增加[j]。8]。Mitrovic M等人证明[16在塞尔维亚，与apl相关的静脉和动脉TE人群中PAI 4G/4G的频率分别是无TE人群的5倍和2倍(P= 0.05)。同样，本研究结果显示，7例血栓患者中有71.4%(5/7)检测到PAI-1 4G/4G, 2例患者PAI-1基因多态性为4G/5G(28.6%， 2/7)。无血栓形成事件患者PAI-1 4G/4G检出率为8.1%(3/37)，差异有统计学意义(P= 0.0009)。多因素Cox比例回归分析显示，静脉血栓形成的危险因素为PAI-1 4G4G (P= 0.009, OR 25.2, 95% CI 2.218-286.483)，提示与血栓事件相关的高危因素。

血栓形成事件是恶性患者的重要并发症。血栓形成风险在实体瘤患者中有明确的定义，Khorana评分在这些患者中得到了很好的验证。然而，Khorana评分系统在预测血液学恶性疾病血栓事件风险中的价值仍有待评估[29，30.]。因此，我们进行了一项回顾性研究，以验证Khorana评分在APL患者血栓事件中的应用。我们的研究结果显示，所有发生血栓事件的APL患者的Khorana评分均为1分和2分，两组间无显著差异。

李耀光等。[31]对811例连续AML患者进行回顾性分析，提示高龄和细胞遗传风险增加是静脉血栓栓塞的独立危险因素。附加基因突变的表达与急性髓系白血病的发病机制和预后相关。近年来，APL患者的表观遗传修饰基因(EMG)突变可能对总生存期和无病生存期产生负面影响[32]。然而，肌电图突变对APL患者静脉血栓栓塞风险的影响尚未得到证实。我们分析了与APL预后相关的肌电图突变结果。如表所示3.两组间除DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2、NRAS和ASXL1外，WT-1和FLT3-ITD突变差异均有统计学意义。此外，在多变量Cox比例回归中，APL患者静脉血栓形成的危险因素为WT-1 (P= 0.043, OR 9.14, 95% CI 1.072-77.825)和FLT3/ITD (P= 0.013, OR 21.89, 95% CI 1.938-247.176)4）.这些结果提示WT-1和FLT3/ITD突变是APL患者血栓形成事件的危险因素。

结论

总之，本研究表明，中国APL患者的血栓事件发生率与之前报道的数据一致。WT-1和FLT3/ITD突变、PAI-1基因4G4G、CD15阳性表达是中国APL患者血栓形成事件的危险因素。更好地了解血栓形成的危险因素对改善APL患者血栓事件的管理和预后至关重要。然而，相对较小的样本量和回顾性设计是本研究的局限性。此外，由于回顾性的特点，我们没有对我们中心的中国APL患者的血栓形成事件进行累积频率分析，需要在设计良好的临床试验中进一步探索。

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致谢

所有作者都要感谢患者分享他们的时间并同意参加这项研究。

资金

福建省自然科学基金项目(2018j01278)和福建省母婴健康服务应用技术协同创新中心项目(XJM1805)资助。

作者信息

作者及单位

  1. 362000福建省泉州市中山北路34号，福建医科大学第二附属医院血液科

    张雪亚，郭熙哲

作者
  1. Xueya张
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  2. Xizhe郭
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贡献

构思和设计研究:XYZ, XZG;进行的研究程序(患者招募，血液采样):XYZ;收集数据:XYZ;分析数据:XYZ;解释结果:XYZ;撰写初稿:XYZ;对稿件的撰写有贡献:XYZ, XZG。作者阅读并批准了最后的手稿。

相应的作者

对应到Xueya张．

道德声明

伦理批准并同意参与

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。

发表同意书

所有参与研究的个体都获得了知情同意。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

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权利和权限

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引用本文

张晓霞，郭晓霞。中国急性早幼粒细胞白血病患者血栓形成的危险因素。血栓形成J19， 42(2021)。https://doi.org/10.1186/s12959-021-00294-7

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关键字

  • 急性早幼粒细胞白血病
  • 血栓事件
  • Khorana得分
  • PAI-1
  • FLT3 / ITD

血栓形成杂志

ISSN: 1477 - 9560

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