摘要
肝素诱导的血小板减少症(HIT)是最重要和最常见的药物诱导、免疫介导型血小板减少症。如果未被发现，它与显著的发病率和死亡率相关。本文就肝素所致血小板减少症的主要特点作一综述，重点分析肝素所致血小板减少症的病理生理、诊断和治疗方面的最新进展。
介绍
肝素是一种广泛用于血栓预防或治疗的药物，在许多临床情况下，包括心血管手术和侵入性手术、急性冠状动脉综合征、静脉血栓栓塞、心房颤动、外周闭塞性疾病、透析和体外循环[1，2]。然而，它会引起严重的不良反应，包括肝素诱发的血小板减少症(HIT)，这是一种常见的、严重的、可能危及生命的疾病[3.- - - - - -6]。不幸的是，由于血小板减少症在住院患者中很常见，并且可能由多种因素引起[7]， HIT通常仍未被识别。
肝素诱发的血小板减少症定义为在肝素暴露期间或暴露后不久血小板计数减少[8]。HIT有两种不同的类型。第一种，HIT I型(过去也称为肝素相关性血小板减少症)，是一种良性形式，与血栓形成风险增加无关。HIT I型的机制尚不清楚，但可能是非免疫性的，可能与其血小板促聚集作用有关。这种形式的HIT影响高达10%的接受肝素治疗的患者，其特征是轻度和短暂的无症状血小板减少(很少少于100,000个血小板/μL)，早期发展(通常在开始使用肝素的头两天内)，一旦肝素停药，同样迅速消失。HIT的第二种形式，HIT II型，是免疫介导的，与血栓形成的风险有关。最近有人建议将“HIT I型”改为“非免疫性肝素相关性血小板减少症”，并将“HIT II型”改为“HIT”，以避免混淆这两种综合征[9]。
本文就临床相关的免疫介导型第二类HIT的主要特点进行简要分析，重点介绍该综合征的流行病学、病理生理、临床表现和治疗。为简单起见，并根据新的建议，以下术语HIT指的是HIT II型。
发病率
肝素诱导的血小板减少是免疫介导的药物诱导的血小板减少中最重要的一种。最近的数据显示，高达8%的肝素化患者会产生与HIT相关的抗体[10]并且大约1-5%的接受肝素治疗的患者会发展为伴有血小板减少症的HIT [11，12]，至少三分之一的病例患有静脉和/或动脉血栓形成[13，14]。在最近对598例连续接受皮下未分割肝素治疗的住院患者的分析中，Girolami和同事诊断出5例HIT (0.8%) [15]。一般来说，抗体在心血管手术患者中比在骨科手术患者中更常见，在术后患者中比在内科患者中更常见。在接受未分离肝素(UFH)治疗的患者中，HIT抗体也比接受低分子肝素(LMWH)治疗的患者更常见[16，17]，但必须强调的是，接受UFH治疗的患者体内产生的抗体经常与低分子肝素发生交叉反应[13]。在一项对665名接受选择性髋关节置换术的患者进行的研究中，这些患者被随机分配接受UFH或低分子肝素预防血栓，warkenittin及其同事报告说，332名接受UFH的患者中有9名发生了HIT, 333名接受低分子肝素的患者中没有发生HIT(2.7%对0%，P = 0.0018) [10]。此外，肝素依赖性抗体的发展和与血小板减少相关的血栓事件在接受UFH治疗的患者中比低分子肝素治疗的患者更常见。
病理生理学
肝素诱导的血小板减少的机制是一种免疫反应[18，19]。主要抗原是肝素和血小板因子4 (PF4)的复合物。血小板因子4是一种带正电的小分子，生物学功能不确定，通常存在于血小板α-颗粒中。当血小板被激活时，PF4被释放到循环中，其中一些与血小板表面结合。由于电荷相反，肝素和其他糖胺聚糖与PF4分子结合，暴露出作为免疫原导致抗体产生的新表位。事实上，患有HIT的患者会产生一种针对肝素- pf4复合物的IgG抗体，该抗体通过Fab区与血小板表面的复合物结合[20.]。HIT抗体的Fc部分可以与血小板Fc受体结合，这种相互作用触发血小板的激活和聚集。活化的血小板释放PF4，从而延续肝素诱导的血小板活化循环。此外，血小板活化导致促凝血小板微粒的产生。最后，由于内皮细胞表面存在肝素样分子(硫酸肝素)，在内皮细胞表面形成的HIT抗体- pf4 -硫酸肝素复合物可诱导组织因子表达，进一步激活凝血级联和凝血酶生成[21，22]。HIT患者的血小板减少主要是由于网状内皮系统对活化血小板和抗体包被血小板的清除[1]。数字1说明了HIT的病理生理。
肝素所致血小板减少症的病理生理学。
临床特点及诊断
肝素诱发的血小板减少症的发作可能是迅速的或延迟的。在先前暴露于肝素并对肝素敏感的患者中，存在肝素- pf4抗体的患者的血小板计数可能在再次暴露于肝素后的前3天甚至数小时内下降(快速发作性HIT) [23]。然而，在首次接受肝素治疗的患者中，血小板减少症通常发生在给予肝素后5至10天。相反，在迟发性HIT中，血小板减少发生在停药后5天或更长时间[24]。
HIT患者血小板减少的严重程度通常为中等，血小板计数中位数在50 ~ 80 × 10之间9/L，虽然血小板计数的最低点可以保持在被认为是正常的水平(即> 150 × 109/L)，但相对于肝素前值下降了50%或更多。停药后2 ~ 3天血小板计数开始升高，通常在4 ~ 10天内恢复正常。停止肝素治疗后2至3个月内抗体消失[11]。虽然HIT并不总是在随后再次接触肝素时复发，但今后使用肝素是禁忌的[25]。尽管有血小板减少症，出血是罕见的[2]。相反，HIT与血栓形成密切相关，这往往导致HIT的识别[26]。HIT患者的血栓形成与约20-30%的死亡率相关，同样比例的患者因截肢、中风或其他原因而永久残疾[27]。血栓栓塞并发症可以是静脉的、动脉的，也可以是两者兼而有之，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、血栓性中风和肢体动脉闭塞[28]。然而，血栓形成的类型和部位取决于患者的临床情况。例如，深静脉血栓形成和肺栓塞在已经容易发生静脉血栓栓塞的术后患者中非常常见[10]。事实上，Warkentin及其同事报道，接受肝素预防血栓的骨科患者的深静脉血栓发生率为17.8%，但在发生HIT的患者中，这一发生率急剧上升至88.9% [10]。同样，置有中心静脉导管和HIT的患者发生上肢静脉血栓的频率高于未置有HIT的患者[1]。在某些情况下，可发生脑静脉窦血栓形成，引起严重头痛和进行性神经功能障碍的临床表现[29]。相比之下，在接受肝素治疗心血管疾病的HIT患者中，动脉血栓形成的发生率高于静脉血栓形成[30.]。此外，肝素注射部位出现坏死区域可能是HIT的一种表现，并不一定与血小板减少症有关[31]。由肝素依赖性的血小板活化IgG引起的血小板活化和血栓形成已被证明是该并发症的潜在致病机制[31]。在某些情况下，血栓形成可普遍化，导致类似弥散性血管内凝血的综合征[32]。
最后，在一些HIT患者中可能出现肝素耐药，这意味着需要增加肝素剂量以维持在治疗范围内的活化部分凝血活素时间(aPTT) [13]。
HIT的诊断仍然是临床诊断，并有证实性的实验室检测支持[5，6]。诊断标准包括:a)血小板减少症(即血小板计数下降到100 × 10以下)9/L或患者基线血小板计数下降> 50%);B)排除其他导致血小板减少的原因;C)停肝素后血小板减少的消退[1]。关于实验室测试，可以证明hit抗体在体外通过功能测试和免疫分析[4，8]。功能测试，在患者血清和肝素存在的情况下测量血小板活性，包括肝素诱导的血小板聚集(HIPA)和血清素释放试验(SRA)。虽然HIPA测试更容易执行，因此更常用，但SRA更敏感，尽管更复杂，技术要求更高，而且大多数中心都不容易获得，因此被认为是“黄金标准”[1]。免疫分析利用免疫酶试验(酶联免疫吸附试验，ELISA)来检测与PF4/肝素复合物结合的HIT抗体。免疫测定法在技术上比功能测定法更容易操作，也更敏感[1]。另一方面，比较和前瞻性研究表明，功能测试比酶免疫分析更具特异性，因此更能检测出具有临床意义的HIT抗体，对HIT的诊断更有帮助[3.]。
治疗
当临床怀疑HIT时，立即停止所有肝素制剂是强制性的，但这既不能停止凝血酶的继续产生，也不能避免随后的血栓事件，在接下来的几天或几周内，多达40-50%的患者会发生血栓事件[33]。有趣的是，在对113例HIT患者的回顾性分析中，Wallis及其同事[34发现早期停肝素(0.7±0.6天)在降低发病率和死亡率方面并不比晚期停肝素(5±3天)更有效，这表明单独停肝素不足以治疗HIT。事实上，HIT的适当治疗需要立即去除触发因素(停止使用肝素)以及控制HIT的凝血酶风暴(通过提供适当的替代抗凝剂)。目前，有三种不与HIT抗体发生交叉反应的非肝素抗凝剂，danaparoid、lepirudin和阿加曲班，可用于HIT的替代抗凝[35- - - - - -41]。这些药物立即起作用，直接抑制凝血酶或抑制凝血酶的产生。如上所述，低分子肝素不能用于HIT患者，因为HIT抗体与低分子肝素/PF4复合物具有很强的交叉反应性。HIT患者的治疗时间还没有很好的定义。然而，抗凝治疗至少需要2至3个月，以防止血栓复发。口服华法林抗凝治疗应在血小板计数明显恢复之前开始，同时患者正在接受丹那帕肽或凝血酶特异性抑制剂(建议至少重叠5天)[33]。事实上，最近已经知道，HIT患者在停止肝素治疗后转而使用华法林可能反而会加重血栓形成，并发生下肢静脉坏疽和皮肤坏死[42]。其机制似乎是在凝血酶原水平得到充分抑制之前，华法林诱导的蛋白C显著下降[2]。
Danaparoid已成功地在HIT患者中用作肝素的替代品[43]。这种抗凝血剂由三种糖胺聚糖(硫酸肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素)的混合物组成，并通过抗凝血酶抑制抗fxa活性。在Chong及其同事进行的一项前瞻性随机研究中[41]，在治疗hit相关静脉和动脉血栓形成方面，丹那巴苷比葡聚糖70更有效。在一项人道用药项目中，460多名hit相关血栓患者接受了达纳帕肽治疗，成功率超过90% [44]。对于HIT的治疗，达那那肽静脉滴注剂量为2500 U，随后400 U/小时，持续4小时，然后300 U/小时，持续4小时，随后200 U/小时，直到不再需要抗凝，调整剂量使血浆抗xa水平维持在0.5-0.8 U/mL。另一种方法是，可皮下给药，剂量为1250 U，随后为2000 U，每天两次[1]。
重组水蛭素(lepirudin)是一种抗凝血蛋白，最初由药用水蛭产生，可直接抑制凝血酶[1]。在三项前瞻性多中心试验的荟萃分析中，包括91例实验室确诊的急性HIT患者接受lepirudin治疗，Lubenow及其同事[45研究发现，与未接受lepirudin治疗的同期对照组相比，接受lepirudin治疗的患者的死亡、新的血栓栓塞并发症和截肢的联合终点发生率显著降低。目前推荐的剂量是每丸0.4毫克/千克，然后每小时0.15毫克/千克，调整剂量使aPTT达到基线值的1.5至3倍[33]。在一项对175例lepirudin治疗的HIT患者和126例danaparova治疗的HIT患者的回顾性研究中，Farner及其同事[46发现两组在相同的联合终点上没有显著差异。
阿加曲班是一种以精氨酸为基础的合成抗凝血剂，是凝血酶的直接抑制剂，可可逆地结合凝血酶的催化位点[13，47]。一项对304名接受阿加曲班治疗的HIT患者进行的多中心前瞻性研究发现，与历史对照组相比，阿加曲班治疗的患者上述联合终点显著降低[40]。推荐的初始剂量为静脉注射2 μg/kg/分钟，并调整至aPTT为基线值的1.5至3倍。由于阿加曲班是由肝脏清除的，因此肝病患者应首选通过肾脏清除的lepirudin。反之，阿加曲班是肾功能不全患者较好的初始选择。凝血酶特异性抑制剂也可延长INR，但阿加曲班的效果尤其明显[48]。因此，在阿加曲班向口服抗凝过渡期间，必须采取特殊的预防措施[49，50]。
最后，最近有证据表明，一种新的合成肝素五糖，fondaparinux，不会与HIT抗体发生交叉反应[51]，可成功用于治疗HIT患者[52，53]。然而，需要更多的对照临床研究来进一步评估该药物在HIT患者中的安全性和有效性。
结论
对文献资料的分析表明，肝素所致的血小板减少症是肝素治疗中常见且严重的并发症，其发病率和死亡率都很高。因此，为了立即停止使用肝素并开始使用替代抗凝剂，及时临床和实验室识别是必不可少的。低分子量的类肝素(danaparoid)和凝血酶特异性抑制剂(lepirudin和阿加曲班)已被证明对HIT患者有效。
参考文献
Chong BH:肝素诱导的血小板减少症。J血栓出血[j] .中国科学:地球科学。10.1046 / j.1538-7836.2003.00270.x
Jang I-K, Hursting HJ:当肝素促进血栓形成。肝素诱导的血小板减少症综述。循环中国农业科学，2005,31(1):481 - 483。10.1161 / CIRCULATIONAHA.104.518563
华肯汀:肝素诱导的血小板减少症:发病机制和管理。[J][j] .中国科学:地球科学。10.1046 / j.1365-2141.2003.04334.x
华肯汀TE:肝素诱导的血小板减少症。诊断和管理。循环[j] .中国科学:地球科学。10.1161/01. cir.0000147537.72829.1b
陈建军，陈建军，陈建军。先天性和后天性血小板减少症。血液学(美国医学会血液学教育课程)2004年,390 - 406。
肝素诱导的血小板减少:识别、治疗和预防:第七届抗血栓和溶栓治疗ACCP会议。胸部中国机械工程，2004,26(3增刊):391 - 397。10.1378 / chest.126.3_suppl.311S
李晓明，李晓明，李晓明，等。重症监护病房患者血小板减少症:出血发生率、输血需求和预后。急救护理2002, 30(3): 1765-1771。10.1097 / 00003246-200208000-00015
华肯汀TE:肝素诱导的血小板减少综合征的概述。半球蛋白血栓止血中国农业科学，2004,30(3):273-283。10.1055 / s - 2004 - 831039
肝素诱导的血小板减少症:神话和误解(这会给你和你的病人带来麻烦)。高级实习医师[j] .中国科学:地球科学。10.1001 / archinte.164.18.1961
Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J，等用低分子肝素或未分离肝素治疗的患者的肝素诱导的血小板减少症。[英]医学[j] .中国科学:地球科学。10.1056 / NEJM199505183322003
Kelton JG:肝素诱导的血小板减少症:综述。血牧师2002, 16(6): 77-80。10.1054 / blre.2001.0189
Baglin TP:肝素诱导的血小板减少/血栓形成综合征(HIT):诊断和治疗。血小板1997, 8: 72-82。
Comunale ME, van Cott EM:肝素诱导的血小板减少症。麻醉科2004, 42(2): 27-43。10.1097 / 00004311-200404230-00005
王伟，黄伟，袁波，叶涛，黄文华，郭雪峰。肝素诱导的血小板减少症合并血栓形成的发生率、危险因素及临床预后分析。我是J。1997, 56: 12-16。PublisherFullText10.1002 / (SICI) 1096 - 8652 (199709) 56:112:: AID-AJH33.0.CO; 2 - 5
Girolami B, Prandoni P, Stefani PM，等在接受皮下未分割肝素治疗的住院患者中肝素诱发的血小板减少的发生率:一项前瞻性队列研究。血[j] .中国科学:地球科学。10.1182 / - 2002 - 07 - 2201血
Lindhoff-Last E, Eichler P, Stein M，等血管手术后患者肝素诱导抗体的发生率及临床相关性的前瞻性研究。Thromb Res[j] .中国科学:地球科学。10.1016 / s0049 - 3848 (99) 00198 - x
Locke CFS, Dooley J, Gerber J:在非手术患者中，未分离肝素与低分子量肝素的临床明显肝素诱导的血小板减少率低且相似。血栓形成J2005,3: 4。10.1186 / 1477-9560-3-4
免疫介导的肝素诱导的血小板减少的病理生理。Semin拨2003, 16: 54-60。10.1046 / j.1525 - 139 x.2003.03013.x
Arepally G, Cines DB:肝素诱导的血小板减少和血栓形成的发病机制。Autoimmun牧师2002, 1(1): 125-132。10.1016 / s1568 - 9972 (02) 00031 - 9
Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, Hayward CP, Denomme GA, horwood P:肝素诱导的血小板减少症患者的免疫球蛋白G与肝素和血小板因子4复合物结合。血[j] .中国科学:自然科学。
李建平，李建平，李建平，等。肝素相关性血小板减少症的免疫内皮细胞损伤。[英]医学[j] .中国科学:地球科学。
Visentin GP, Ford SE, Scott JP, Aster RH:来自肝素诱导的血小板减少/血栓患者的抗体特异性针对血小板因子4与肝素复合物或结合内皮细胞。J临床投资[j] .中国科学:地球科学。
华肯汀，Kelton JG:肝素诱导的血小板减少症的时间方面。[英]医学[j] .中国科学:地球科学。10.1056 / NEJM200104263441704
迟发性肝素诱导的血小板减少症和血栓形成。Ann实习医生[j] .中国科学:地球科学。
Bell WR:肝素相关性血小板减少症和血栓形成。实验室临床医学[j] .中国科学:地球科学。
肝素诱导的血小板减少症的14年研究我是J。[j] .中国科学:地球科学。10.1016 / s0002 - 9343 (96) 00258 - 6
Greinacher A:肝素相关性血小板减少的抗原生成:非免疫性和免疫性在发病机制上密切相关。半球蛋白血栓止血1995, 21: 106-116。
华肯汀:肝素诱导的血小板减少症:一种临床病理综合征。Thromb Haemost中国农业科学，1999,32(2):439-447。
杨建军，杨建军，杨建军，杨建军，杨建军。肝素致血栓性血小板减少症脑静脉窦血栓形成的研究进展。欧元神经1997, 37(1): 1- 2。
刘建军，张建军，张建军，张建军。肝素诱导的血小板减少和血栓形成的临床和实验室研究。[J][j] .中国科学:地球科学。
华肯汀TE:肝素引起的皮肤病变。[J][j] .中国科学:地球科学。10.1046 / j.1365 2141.1996.d01 - 1481. x
李丽娟，李丽娟。肝素治疗后弥散性血管内凝血。Ann实习医生[j] .中国科学:地球科学。
Alving BM:我如何治疗肝素诱导的血小板减少症和血栓形成。血[j] .中国科学:地球科学。10.1182 / - 2002 - 04 - 1089血
李建军，李建军，李建军，李建军，李建军。早期停肝素治疗肝素性血小板减少症的临床研究进展。我是J。[j] .中国科学:地球科学。10.1016 / s0002 - 9343 (99) 00124 - 2
钟必博:免疫介导的血小板减少症的诊断、治疗和病理生理学。Crit Rev Oncol Hematol1995, 20: 271-296。
肝素诱导的血小板减少症(HIT): 230例接受orgaran治疗的患者的综述(Org 10172)。Thromb Haemost[j] .中国科学:地球科学。
Greinacher A, Janssens U, Berg G，等Lepirudin(重组水蛭素)用于肝素诱导的血小板减少症患者的肠外抗凝。肝素相关血小板减少症研究(HAT)研究者。循环[j] .中国科学:地球科学。
Greinacher A, Volpel H, Janssens U，等重组水蛭素(lepirudin)为肝素诱导的血小板减少症患者提供安全有效的抗凝治疗:一项前瞻性研究。循环[j] .中国科学:地球科学。
Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, Kwasny H, Luz M:肝素诱导的血小板减少伴血栓栓塞并发症:2项前瞻性试验的meta分析，评估肠外治疗lepirudin的价值及其治疗aPTT范围。血[j] .中国科学:地球科学。
Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD，为ARG-911研究研究者:阿加曲班抗凝治疗肝素诱导的血小板减少症患者。循环[j] .中国科学:地球科学。
Chong BH, Gallus AS, Cade JF，澳大利亚HIT研究小组:一项临床结果研究:danaparoid与葡聚糖70治疗肝素诱导的血小板减少伴血栓形成的前瞻性随机开放标签比较。Thromb Haemost[j] .中国科学:地球科学，2001,31(2):391 - 391。
华肯汀，李建军，张建军，张建军，张建军。肝素诱导的血小板减少症与下肢静脉坏疽的关系。Ann实习医生[j] .中国科学:地球科学。
Ortel TL, Gockerman JP, Califf RM，等肝素类Lomoparan用于肝素诱导的血小板减少和血栓形成患者的肠外抗凝。Thromb Haemost[j] .中国科学:地球科学。
Ortel TL, Chong BH:肝素诱导的血小板减少症的新治疗方案。Sem内科杂志1998, 35(增刊5):26-34。
Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Farner B, Greinacher A: Lepirudin预防急性孤立性肝素性血小板减少症患者血栓形成的3项前瞻性研究分析。血[j] .中国科学:地球科学。10.1182 / - 2004 - 02 - 0621血
王晓明，王晓明，王晓明，等。肝素诱导的血小板减少症的临床研究。Thromb Haemost[j] .中国科学:地球科学。
王丽娟，王丽娟，王丽娟，等。肝素诱导的血小板减少症的临床研究进展。高级实习医师[j] .中国科学:地球科学。10.1001 / archinte.164.4.361
Gosselin RC, Dager WE, King JH，等.直接凝血酶抑制剂比伐鲁定、lepirudin和阿加曲班对凝血酶原时间和INR值的影响。J·克林是疯子吗[j] .中国科学:地球科学。10.1309 / D79K-4YG7-8NTN-YY38
Sheth SB, DiCicco RA, Hursting MJ, Montague T, Jorkasky DK:对阿加曲班和华法林患者国际标准化比值(INR)的解释。Thromb Haemost[j] .中国科学:地球科学。
赫斯汀·MJ，刘易斯·贝，麦克法兰·德:肝素诱导的血小板减少症患者从阿加曲班到华法林治疗的转变。临床苹果血栓止血[j] .中国科学:地球科学。
Savi P, Chong BH, Greinacher A，等fondaparinux对肝素依赖性抗体存在时血小板活化的影响:一项未分离肝素的盲法比较多中心研究。血[j] .中国科学:地球科学。10.1182 / - 2004 - 05 - 2010血
李建军，李建军，李建军，等。肝素所致血小板减少症的临床观察。Haematologica[j] .中国科学:地球科学。
郭洪明，Kovacs MJ:氟达肝素治疗肝素性血小板减少症(HIT)的成功。Thromb Haemost[j] .中国科学:地球科学。
作者信息
作者及单位
相应的作者
作者提交的原始图片文件
下面是作者提交的原始图片文件的链接。
权利和权限
开放获取本文由BioMed Central Ltd.授权发表。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原创作品。
关于本文
引用本文
肝素诱导的血小板减少症:最新进展。血栓形成J3.， 14(2005)。https://doi.org/10.1186/1477-9560-3-14
收到了：
接受：
发表：
DOI：https://doi.org/10.1186/1477-9560-3-14
关键字
- 血小板
- 肝素钠
- 血栓形成