COVID-19住院患者头痛存在的相关因素及其对预后的影响:一项回顾性队列研究

简介

头痛是新冠肺炎最常见的神经系统表现之一。我们旨在分析哪些症状和实验室异常与头痛的存在相关，并评估头痛患者是否具有更高的调整后住院死亡风险。

方法

回顾性队列研究。我们纳入了2020年3月8日至4月11日期间所有确诊感染SARS-CoV-2的连续住院患者。我们收集了人口学数据、临床变量和实验室异常。我们采用多元回归分析。

结果

在研究期间，共纳入576例患者，年龄67.2岁(SD: 14.7)，其中250/576为女性(43.3%)。137例(23.7%)患者有头痛症状。全因住院死亡率为127/576(20.0%)。在多因素分析中，头痛患者的死亡风险较低(OR: 0.39, 95% CI: 0.17-0.88，p= 0.007)。在对多变量分析中的多重比较进行调整后，与COVID-19患者头痛较高几率独立相关的变量为嗅觉丧失、肌痛、女性和发烧;与较低头痛几率相关的变量是年龄较小、改良Rankin量表得分较低，以及关于入院的实验室变量，c反应蛋白升高、血小板值异常、淋巴细胞减少和d -二聚体升高。

结论

头痛是COVID-19患者的常见症状，其存在是COVID-19住院患者死亡风险较低的独立预测因素。

2019冠状病毒病(COVID-19)由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起[1］．症状病例的严重程度从轻到重不等。以西班牙为例，分析了超过25万名感染患者的数据，38.4%的患者需要住院，3.9%的患者住进重症监护室(ICU)， 8.2%的患者过期[2］．多种因素可能影响预后，包括男性、高龄、高血压、糖尿病、吸烟、心血管疾病、慢性神经系统疾病和肺部疾病等[3.，4］．在临床表现方面，发热和呼吸困难也与COVID-19的严重程度和死亡率有关[3.］．

头痛是新冠肺炎最常见的神经系统表现之一。在最近的荟萃分析中，报告的头痛频率为12%的患者[5]，范围由6.5% [6]至70.3% [7]根据研究的不同，大多数研究报告的频率在10-30%的患者[8，9］．头痛可能与细胞因子释放、内皮细胞损伤和巨噬细胞激活有关;或者它可能与淋巴结构的炎症有关，因为淋巴器官位于鼻咽和口咽周围的瓦尔代尔环[10，11］．COVID-19患者头痛的真正原因仍不确定。头痛的存在是否反映了COVID-19更严重的病程，或者它是否与更好的预后有关，因为宿主对病毒的反应更有效。

在本研究中，我们旨在评估以住院全因死亡率评估的COVID-19住院患者中，头痛患者与无头痛患者的预后是否存在差异。作为第二个目标，我们评估了哪些变量与COVID-19患者头痛的存在相关。我们假设头痛的存在可能与不同的COVID-19症状在严重程度和炎症反应方面有关。

我们采用回顾性队列设计进行了观察分析研究。该研究在一家三级学术公立医院(西班牙巴利亚多利德的巴利亚多利德临床大学医院)进行，参考人群为28万名患者。该研究是根据加强流行病学观察性研究报告(STROBE)声明进行的[12］．该研究由作者设计并分析数据。所有共同作者都参与了数据的收集、分析和解释，以及对手稿最终版本的审查和批准。

我们纳入了2020年3月8日至4月11日期间确诊为SARS-CoV-2感染而入院的所有连续患者。诊断是根据世界卫生组织(世卫组织)的规程确定的[13]，通过实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测口咽拭子、痰液样本或下呼吸道样本(LightMix Modular SARS-CoV (COVID19) e基因和LightMix Modular SARS-CoV-2 RdRP，罗氏诊断公司);或在有临床症状的患者中存在抗sars - cov -2 IgM + IgA抗体(COVID-19 ELISA IgM + IgA, Vircell, S.L. Granada，西班牙)。如果住院不是在急诊科(ED)完成的，或者如果患者的记录无法访问，则将患者排除在外。

数据源

数据来自电子医疗记录。这些信息是从初级保健记录、急诊室记录和出院报告中收集的。数据提取时间为4月21日- 5月1日，入院后最短随访时间为20天(20 - 61天)，最后联系患者时间为5月25日。这项研究的细节已在其他地方描述[4］．在那些没有描述头痛存在的患者中，训练有素的神经学家通过电话联系患者或他们的亲属，并具体询问。所有患者在所有COVID-19症状消失后或COVID-19症状出现20天后进行评估。关于头痛筛查过程的详细描述可在补充材料中找到。我们分析了任何与病毒感染发作有时间关系的新发头痛的存在，或任何被描述为不同于已存在头痛的头痛。住院期间，患者按国家护理标准治疗[14，15］．

研究目标

主要目的是评估有头痛的住院COVID-19患者与无头痛的患者相比，是否有更高的全因住院死亡风险。次要目标是分析哪些变量与COVID-19患者头痛的存在独立相关。

变量

基线变量包括人口统计学数据、合并症的存在以及任何慢性疾病的治疗细节。人口统计资料包括年龄、性别及根据改良兰金量表(mRS)计算的基线表现状况[16］．评估的共病包括高血压、糖尿病、吸烟习惯、心血管疾病、肺部疾病、癌症、免疫功能低下状态和慢性神经系统疾病[4]，我们还评估了患者是否既往有头痛史。我们分析了患者之前是否接受过血管紧张素转换酶治疗抑制剂(acei),血管紧张素受体阻断剂(ARBs)非甾体抗炎药(NSAIDs)，皮质类固醇，或其他神经药理学疗法。

我们评估了COVID-19一般症状的存在，包括嗅觉丧失、关节痛、乏力、胸痛、咳嗽、皮肤皮疹、腹泻、呼吸困难、咳痰、发烧、头晕、肌痛、咽痛、鼻漏、晕厥、呕吐和虚弱。关于实验室参数，我们描述了住院期间的首次测定值和最差值，并分析了异常值的频率。研究参数为白细胞(细胞数× 10)⁹/L，参考值(RV): 4-10)，淋巴细胞(计数× 10⁹/L, RV: 0.9-5.2)，血小板(计数× 10⁹/L, RV: 150-400)，血红蛋白(g/dL, RV: 12-16)，国际标准化比值(INR;RV: 0.8-1.3)， d -二聚体(ng/dL, RV: < 500)，乳酸脱氢酶(LDH;U/L, RV: 135-250)，肌酸激酶(U/L, RV: 20-170)，经体面积校正的肾小球滤过率(GFR) (ml/min/1.73m)²， RV > 90)， c反应蛋白(CRP;mg/L, RV: 1-5)，降钙素原(PCT;ng/mL, RV < 5)，白细胞介素-6 (IL-6;pg/mL, RV < 5.9)和铁蛋白(ng/mL, RV: 15-150)。我们通过x线或计算机断层扫描来描述胸部成像是否异常。我们分析了全因住院死亡率。

道德

研究方案由东巴利亚多利德卫生区机构审查委员会批准(PI-20-1751)。考虑到传染风险、研究的回顾性性质和获取数据的迫切需要，放弃了书面知情同意。然而，所有患者都被告知了研究的性质，并在电话联系时被邀请参加。在亲自访谈的患者中，获得书面知情同意。在进入数据库之前，患者的个人信息被编码，患者的身份是匿名的。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的[17］．

统计分析

我们将定性变量和顺序变量分别描述为频率和百分比，如果分布是正态分布或中位数，则将定量连续变量描述为均值和标准差(SD)，否则为四分位范围(IQR)。我们使用Kolmogorov-Smirnov检验来评估正态性。对于定性变量，我们分别采用双尾卡方检验或Fisher精确检验进行假设检验;对于定量连续变量，如果分布为正态分布或非正态分布，则分别采用独立样本Student 's t检验或中位数检验进行假设检验。显著性水平设置为0.05，使用Bonferroni方法进行多次比较调整。我们使用完整的案例分析来管理缺失数据。对于主要目标，我们采用单变量逻辑回归分析来确定哪些变量与较高的死亡率相关，包括头痛的存在。这些变量p-小于或等于0.2的值纳入后续的多元逻辑回归分析。我们提出了优势比(OR)和95%置信区间(CI)。为了分析哪些变量与头痛的存在相关，我们采用了单变量回归分析。由于所研究变量的数量较多，我们更加严格，因此我们只进一步研究了那些具有p-value在单变量回归模型中小于或等于0.1。采用Wald程序和逆向策略进行多元逻辑回归分析。我们使用Benjamini-Hochberg程序的错误发现率(FDR)对多个比较进行了调整[18］．达到统计学意义，如果p-value经多重比较校正后< 0.05。我们利用方差膨胀因子(VIF)分析多重共线性。当VIF为> 5时，我们认为多重共线性是关键。我们没有预先估计样本量，分析是根据现有数据进行的。这项研究的分析是预先计划好的。采用SPSS v.26进行统计学分析(IBM公司，纽约阿蒙克)。

在研究期间，连续580名患者符合纳入标准。3名患者被排除在外，因为他们没有从急诊科入院，1名患者因为没有可用的信息。546/576例(94.8%)通过RT-PCR确诊，175/576例(30.4%)通过血清学确诊。平均年龄67.2岁(SD: 14.7)，女性250/576(43.3%)。

137例(23.7%)患者有头痛症状。124/137(90.5%)患者在急诊科会诊时已经出现头痛。27/104(26.0%)患者首发症状为头痛，40/104(38.5%)患者在24小时内首发症状，65/104(62.5%)患者在48小时内首发症状，77/104(74.0%)患者在72小时内首发症状。经多重比较调整后，头痛患者中女性、既往头痛史发生率较高，而无头痛患者中平均Rankin量表、高血压、吸烟习惯、心脏疾病和慢性神经系统疾病发生率较高(p= 0.0029)。人口统计学数据、合并症、全样本和有头痛和无头痛患者组的慢性治疗数据见表1．50/106(47.2%)的头痛患者描述了与全身病毒感染相关的先前头痛发作，23/50(46.0%)的头痛发作与前者相似。在住院期间，55例(40.1%)头痛患者接受了全身类固醇治疗，而245例(55.9%)无头痛患者(p= 0.002)。全因住院死亡率为127/576(20.0%)，头痛患者为8/137(5.8%)。

主要目标:死亡率

在单变量回归分析中，基线残疾、年龄、高血压、糖尿病、吸烟习惯、心脏疾病、癌症和慢性神经系统疾病与较高的死亡几率相关，而头痛的存在和症状发作与急诊科就诊之间的时间与较低的死亡几率相关。在多因素回归分析中，基线残疾(OR: 4.10, 95% CI: 2.09-8.05;p-value: < 0.001, fdr校正p价值:< 0.001)、年龄(OR: 1.06, 95% CI 1.03 - -1.08;p-value: < 0.001, fdr校正p-value: < 0.001)和头痛(OR: 0.39, 95% CI: 0.17-0.88;p-value: 0.028, fdr校正p-value: 0.007)仍然具有统计学意义。回归分析的全部结果见表2．

相关症状和实验室异常

经多重比较调整后，统计上嗅觉丧失、关节痛、咳嗽、头晕和肌痛在头痛患者中更为常见(p= 0.0029)。全样本中相关症状的频率以及有头痛和无头痛患者之间的比较见表3.．在比较头痛患者和无头痛患者时，我们观察到入院时c反应蛋白、PCT和d -二聚体的实验室参数中值有显著差异(p经多次比较调整后，所有均< 0.0025)。在住院期间最糟糕的实验室值中，有头痛和没有头痛的患者白细胞、淋巴细胞、LDH、CRP、PCT、铁蛋白、IL-6、d -二聚体和INR的中位数有显著差异。表格4显示实验室参数的中值。

与头痛相关的变量

在单因素回归分析中，模型中包含56个不同变量，其中39个变量的方差为ap-value < 0.1(补充表1)．我们将这39个变量纳入多元回归分析，其中11个变量具有统计学意义。在FDR调整后，10个变量仍然具有统计学意义。在住院的COVID-19患者中，与头痛较高几率独立相关的变量是嗅觉丧失、肌痛、女性和发烧;而与较低头痛几率独立相关的变量是年龄、改进的Rankin量表、入院时CRP升高、入院时血小板值异常、入院时淋巴细胞减少和入院时d -二聚体升高。所有病例的VIF均小于或等于1.131。多元回归分析的完整结果见表5和无花果。1．

在这项研究中，我们分析了哪些变量与COVID-19患者头痛的存在相关，以及头痛患者是否预后较差，并通过全因住院死亡风险进行评估。为此，我们研究了一大批确诊为COVID-19的住院患者，并系统地询问他们是否存在头痛。

大多数SARS-CoV-2患者会引起呼吸道症状。然而，神经系统症状是最常见的肺外症状之一[8，9］．在2-14天的潜伏期后[1]，大多数患者会出现一般症状1-3周[19］．有合并症的病人特别容易感染病毒[4，20.]，并且有几个危险因素与较差的预后相关[3.，21，22］．及时诊断、隔离和治疗患者至关重要[23］．每个临床医生都应该为面对病毒做好准备，因为大流行已在全球范围内蔓延，造成数十万人死亡和数百万例病例[2］．

头痛是COVID-19的常见症状。几乎四分之一的样本中都有。这一频率高于先前报道的其他系列，后者描述了6-15%的患病率[5，6，8，9］．一方面，这一发现必须谨慎解释，因为我们只包括住院患者。另一方面，这也可以解释为我们采访了每一位患者或他们的亲属关于头痛的存在，必要时通过电话联系他们。我们还广泛回顾了初级保健记录，筛查头痛的存在。需要进一步的研究来澄清COVID-19患者头痛的真实患病率，包括门诊系列。

我们研究的主要发现是头痛与较低的死亡概率相关。在我们的样本中，头痛患者有不同的临床表现，如嗅觉丧失、咳嗽、肌痛和关节痛等症状的频率较高。症状出现频率越高，可能表明这些患者就诊时间越早;然而，在我们的样本中，头痛患者比无头痛患者更晚出现在急诊科。这可能反映出，没有头痛的患者患有更严重的COVID-19病例，因此他们更早地寻求医疗护理[24］．

与其他样本相比，头痛患者的许多实验室结果也不同，尽管这些结果应谨慎解释[25］．头痛患者较年轻，女性居多，残疾较少，高血压、吸烟习惯、心脏疾病和慢性神经系统疾病发生率较低。所有这些都可能影响粗略的结果[3.，4]，因此我们进行了多元回归分析，以评估哪些变量与头痛的存在独立相关。

独立增加头痛几率的基线因素是女性、年龄较小和基线时较低的残疾水平。这些变量与COVID-19死亡风险较低有关[4，26］．然而，在我们的研究中，在多变量模型中，头痛与较低的死亡风险独立相关。

有些症状与头痛的几率较高有关，如发烧、嗅觉丧失和肌痛[27］．发烧、肌痛和头痛是其他全身病毒感染的常见症状[28，29，30.］．这些症状可能与淋巴细胞和巨噬细胞激活、干扰素分泌和细胞因子释放有关[31，32］．有效的先天免疫反应与COVID-19更好的预后相关。然而，在一些患者中，免疫反应持续存在，并导致内皮功能障碍、血栓形成、持续巨噬细胞激活、纤维蛋白组织肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭和死亡[33］．

据报道，与COVID-19病理生理学相关的实验室生物标志物包括淋巴细胞、c反应蛋白、d -二聚体[34]、PCT、肌钙蛋白、铁蛋白、IL-6等[22，35］．在我们的样本中，有头痛和没有头痛的患者的大部分症状不同。在多因素分析中，头痛患者在急诊时CRP升高、血小板值异常、淋巴细胞减少和d -二聚体升高的几率较低，而这些因素通常与COVID-19患者中描述的细胞因子风暴有关[32，36］．在我们看来，这可以部分解释COVID-19头痛患者的死亡风险较低[36］．然而，这也是一个意想不到的发现，因为我们假设这些因素可以部分解释头痛的存在。我们无法解释使用非甾体抗炎药或类固醇导致CRP或IL-6水平较低的原因，因为头痛患者接受这些药物的频率低于样本中的其他患者。头痛的具体原因可以通过影像学和系统的脑脊液评估进一步研究。

我们的发现应谨慎解释。在之前一项纳入179名COVID-19肺炎住院患者的前瞻性研究中，头痛患者(5/21(23.8%))的死亡率高于无头痛患者(12/158 (7.6%));然而，在多元回归分析中并没有保持统计学意义[37］．在一项荟萃分析中，包括2020年1月1日至2020年2月21日发表的19项研究(2874例患者)，头痛的存在与较差的预后无关[38］．我们建议更详细地研究头痛对COVID-19预后的影响。与其他症状相比，头痛可能有不同的表型，每种表现可能有不同的意义[39，40］．我们假设头痛对预后的影响可能与头痛的原因有关[41］．如果头痛的存在代表着更有效的免疫反应，那么它可能与较低的死亡率有关。在那些头痛与全身并发症相关的病例中，预后可能更差。然而，在我们的研究中，大多数患者在病程早期报告头痛，因此还需要分析后期或不同头痛表现的确切意义。

这项研究有明显的弱点。这是一项单中心研究，因此结果可能不适用于其他中心或国家。此外，样本仅包括住院患者，这可能限制了结果的泛化性。为了评估我们的假设，并澄清入院患者和非住院患者之间的头痛患病率是否不同，特别是在有头痛病史的患者中，有必要进行更大样本量和纳入非住院患者的多中心研究。最后，我们的研究是回顾性的，收集的数据可能不完整;尽管进行了广泛的搜索，但由于缺乏前瞻性和迭代的评估，一些患者无法获得，以及在某些情况下我们联系了亲属而不是患者，头痛的频率可能被低估了。有些变量可能与头痛患者中出现的女性性行为的低年龄和高频率有关，因此应谨慎解释直接比较。我们没有评估不同可能的头痛表型对预后的影响。我们鼓励其他研究人员汇集数据，创建一个更大的系列，以更好地阐明先前头痛疾病史在COVID-19头痛预后和表型中的作用。

头痛是COVID-19患者的常见症状。头痛的存在是COVID-19住院患者死亡风险较低的独立预测因素。在住院的COVID-19患者中，嗅觉丧失、肌痛、发热和女性性别是头痛的独立预测因素，而较低的年龄和较低的基线残疾、CRP、血小板值、淋巴细胞计数和入院时的d -二聚体值与头痛的存在独立相关。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得．

acei:

血管紧张素转换酶抑制剂

ARBs药物：

血管紧张素受体阻滞剂

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

CI：

置信区间

COVID-19:

2019冠状病毒病

c反应蛋白:

c反应蛋白

艾德:

急诊科

嗯……:

肾小球滤过率

加护病房:

重症监护室

il - 6:

白细胞介素- 6

印度卢比:

国际标准化比率

LDH:

乳酸脱氢酶

夫人:

改良Rankin量表

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

房车:

的参考价值

rt - pcr:

实时逆转录聚合酶链反应

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

时间symptoms-ED:

从出现症状到到达急诊室的时间

斯:

加强流行病学观察性研究的报告

SD:

标准偏差

差:

内部四分位范围

或者:

优势比

罗斯福:

错误发现率

VIF:

方差膨胀因子

人:

世界卫生组织

我们感谢患者的合作，感谢所有面临COVID-19的人。我们感谢卡洛斯三世卫生研究所和巴利亚多利德大学。

不适用。

作者及隶属关系

1. 医院神经内科Clínico巴利亚多利德大学，阿韦尼达Ramón y Cajal 3,47003，巴利亚多利德，西班牙

   哈维尔小麦大卫·Garcia-Azorin恩里克Martinez-Pias,布兰卡拉维尔,伊莎贝尔Hernandez-Perez冈萨洛Valle-Penacoba,保拉·Simon-Campo奔驰de Lera Alba Chavarria-Miranda,克里斯蒂娜Lopez-Sanz,玛丽亚Gutierrez-Sanchez, Elena Martinez-Velasco玛丽亚佩德拉泽,阿尔瓦罗·塞拉Beatriz Gomez-Vicente,胡安·弗朗西斯科Arenillas &天使l·格雷罗州

2. 影像处理实验室，巴利亚多利德大学，西班牙巴利亚多利德

   Alvaro Planchuelo-Gomez

3. 西班牙巴利亚多利德巴利亚多利德大学医学系

   Juan Francisco Arenillas & Ángel L. Guerrero

4. 神经血管研究实验室。研究所de Biología y Genética分子，巴利亚多利德大学-高等研究委员会Científicas，马德里，西班牙

   胡安·弗朗西斯科·阿雷纳利亚斯

贡献

JT和DGA是撰写手稿的主要贡献者。APG、EMP、BT、IHP、GVP、PSC、MDL、ACM、CLS、MGS、EMV、MP、AS、BGV采集数据并进行分析。JFA和ALG设计并概念化了这项研究，分析了数据并修改了智力内容的手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到大卫Garcia-Azorin．

伦理批准并同意参与

东巴利亚多利德地区临床研究伦理委员会批准了这项研究．

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

出版商的注意

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